口服降糖药物—.ppt

,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,口服降血糖药分类,双胍类,磺脲类,-,葡萄糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类,非磺脲类促胰岛素分泌剂,二肽基肽酶,-4,抑制剂（,DPP-4,）,不同降糖药的主要作用部位,Buse JB et al.In:,Williams Textbook of Endocrinology,.10th ed.Philadelphia:WB Saunders;2003:14271483;DeFronzo RA.,Ann Intern Med,.1999;131:281303;Inzucchi SE.,JAMA,2002;287:360-372;Porte D et al.,Clin Invest Med,.1995;18:247254.,DPP-4=,二肽基肽酶,4;TZDs=,噻唑烷二酮类,.,葡萄糖吸收,肝脏葡萄糖,过度合成,胰岛素分泌受损,胰岛素,抵抗,胰腺,血糖水平,肌肉和,脂肪,肝脏,双胍类,TZDs,双胍类,磺脲类,格列奈类,TZDs,-,糖苷酶 抑制剂,胃肠道,DPP-4,抑制剂,DPP-4,抑制剂,双胍类,双胍类,(Biguanides),苯乙双胍,(,降糖灵,),我国以往采用，目前已较少应用,应用不慎，可引起乳酸性酸中毒,二甲双胍,为目前国际、国内主要应用的双胍类，,引起乳酸性酸中毒的机会较少，但仍应警惕,二甲双胍降血糖作用机理,(Metformin,美迪康 迪化糖锭 格华止,),抑制肝内糖异生，减少肝葡萄糖输出,加强外周组织,(,肌,),对葡萄糖的摄取,减少肠道葡萄糖吸收；改善血脂代谢,不刺激胰岛素分泌；单独应用不引起低血糖,增强机体对胰岛素的敏感性；抑制细胞表面浆细胞抗原,-1,的表达，降低,PAI,-,1,二甲双胍适应症,2,型糖尿病肥胖、血胰岛素偏高者尤为相宜,磺脲类继发性效差的,2,型糖尿病改用或加用此药,1,型糖尿病，用胰岛素治疗血糖甚不稳定，辅用二甲双胍，可能有助于稳定血糖，减少胰岛素用量,12,岁以上青少年糖尿病,二甲双胍副作用,最常见的为消化道反应，剂量依赖,腹泻、恶心、呕吐、腹胀、厌食,最重要的为乳酸性酸中毒,二甲双胍禁忌症,对此药呈过敏反应,肾功能减退,心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向,妊娠,磺脲类分类,第一代磺脲类,甲磺丁脲,Tolbutamide,D860,氯磺丙脲,(Chlorpropamide),第二代磺脲类,格列本脲,(Glibenclamide,优降糖,),格列齐特,(Gliclazide,达美康,),格列吡嗪,(Glipizide,美吡哒、迪沙,),格列喹酮,(Gliquidone,糖适平,),第三代磺脲类,格列美脲（亚莫利、万苏平）,磺脲类降血糖作用机理,主要刺激胰岛素,B,细胞分泌胰岛素,与,B,细胞膜上的,SU,受体特异性结合，使,K,ATP,通道关闭，膜电位改变，,Ca,2+,通道开启，胞内,Ca,2+,升高，促使胰岛素分泌,胰外效应,肝脏胰岛素抵抗减轻,外周,(,肌肉,),胰岛素抵抗减轻,降低,HbA1c12%,格列本脲,(Glibenclamide,优降糖,),最便宜，降糖作用最强，作用时间最长,从小剂量开始，每日一次，按需缓慢调整,2.5mg/,片，最大,15mg/,日，分早晚二次服,对年老、体弱者应减量，以免发生严重低血糖,格列齐特,(Gliclazide,达美康,),为中效磺脲类，起效快,一般早晚餐前各服一次,含有氮杂环，,降低血小板聚集作用较明显，抑制氧化应激,可延缓视网膜病变的发展,普通片,80mg,，缓释片,30mg,极限量,4,片,格列吡嗪（,Glipizide,美吡哒、迪沙,),为,SU,中短效、速释制剂；高峰在餐后,1.5,小时，吸收迅速、完全,极限量每日,30mg,，分早晚餐前二次或早中晚餐前三次服用,格列吡嗪控释片,(Glipizide XL,瑞易宁,),为按特殊的胃肠道系统,(GITS),设计的控释制剂,可使全天血药浓度维持在一个较稳 定的水平，治疗窗较小,每餐后可有血胰岛素峰值出现,对空腹血糖的控制较速释格列吡嗪为优,不能掰开服用,瑞易宁,(,格列吡嗪控释片,)5mg/,片 每日,1-4,片顿服,格列吡嗪,胃液可使此处膨胀，逐渐向上推动，药物完全推光为,24,小时，不可咬碎，壳子随粪便排出体外。,属短效磺脲类；迅速吸收,吸收完全,口服后,2,3,小时出现血药峰值,主要在肝脏代谢,约,95%,由胆汁排出,少量,(,约,5,),由肾脏排泄,对肾功能较差者可应用,常用量每日,30,180mg,，分,2,3,次服用,格列喹酮,(Gliquidone,糖适平,),第三代磺脲类 （,Glimepiride,格列美脲）,与,细胞的,65Kda,蛋白结合，具有结合快,解离快的优点，降糖作用快速、高效、持久,有较强的胰岛外作用，可增加外周组织对,INS,的敏感性，改善,IR,和高胰岛素血症,血浆半衰期,9,小时，每日用药一次即可,每日,1mg-8mg,磺脲类副反应及处理,磺脲类主要副反应为低血糖，诱发因素如下：,进餐延迟,体力活动加剧，尤其二者兼有,药物剂量过大，尤其长效制剂，如优降糖,皮疹，白细胞降低，甚至再障,年老体弱，长效制剂用量偏大,(,对成年人的一般剂量对老年人即可过量,),，可发生严重低血糖，甚至死亡,肝功异常,糖苷酶抑制剂,阿卡波糖（拜唐苹）,伏格列波糖（倍欣）：抑制双糖水解酶,(a,一葡萄糖苷酶,),作用強，是拜唐苹的,190,270,倍，而对,a,淀粉酶抑制作用为拜唐苹的,1,3000,，,0.2mg/,片,抑制小肠,-,糖苷酶活性,延缓葡萄糖吸收,降低餐后血糖,不兴奋胰岛素分泌,阿卡波糖作用机理,消化,/,吸收,用阿卡波糖,不用阿卡波糖,阿卡波糖,延缓碳水化合物的吸收,十 二 指 肠,空 肠,回 肠,阿卡波糖适应症,用于,2,型糖尿病治疗,可单独应用,也可与磺脲类或二甲双胍联合应用，提高疗效，改善上二类药物的效果,(UKPDS,证明,),对用胰岛素治疗的,1,型糖尿病血糖不稳定者，可合用阿卡波糖，可改善血糖控制，但二者应减量，并注意低血糖的发生,阿卡波糖用药方法,原则：开始量小，缓慢增加,在就餐时，先服药随即进餐，嚼服，过早或过迟服药降低效果,开始时每日,2,3,次，每次,25mg,以后逐步、缓慢加量，最多至每日,100mgTid,老年人用量酌减,阿卡波糖治疗效果,可显著降低餐后高血糖,空腹血糖亦可有轻度降低,HbA1c,降低约,0.51,不增高血清胰岛素，反而使其稍降低,不增加体重，少数病人体重可下降,单独应用一般不引起低血糖；与其他降糖药或胰岛素合用有可能引起低血糖，如发生应采用葡萄糖治疗，其他糖类无效,阿卡波糖副作用,主要副作用为消化道反应，由于治疗初期碳水化合物在小肠内未完全吸收，到达结肠时，在细菌作用下发酵所致腹胀，排气增加、腹痛、腹泻,经数周后，小肠中、下段,糖苷酶被诱导出来，碳水化合物在整个小肠内逐渐吸收，不到达结肠，消化道反应即减轻、消失,阿卡波糖禁忌症,对此药呈过敏反应,肠道疾病：炎症、溃疡、消化不良、疝等；,肾功能减退，血清肌酐,2.0mg/dl,肝硬化,疝气患者,糖尿病伴急性并发症、感染、创伤、手术、酮症酸中毒,妊娠、哺乳,合用助消化药、制酸药、胆盐等可削弱,糖苷酶抑制剂的效果,胰岛素增敏剂,(,噻唑烷二酮）,激活,PPARr(,过氧化物酶体增殖体激活受体,),，,PPARr,为核转录因子，可调控多种影响糖、脂代谢基因的转录，增加胰岛素敏感性,减轻外周组织对胰岛素的抵抗,减少肝中糖异生作用,促进外周组织对胰岛素引起的,CLUT4,介导的葡 萄糖摄取,吡格列酮,:15-30mg/d,罗格列酮：,4-8mg/d,格列酮副作用及禁忌症,常见副作用为水肿，肝损，增重,骨折,？心梗（,meta-,罗格列酮）,？膀胱癌（吡格列酮）,与胰岛,细胞膜处依赖,ATP,的钾离子通道上的,36 Kd,蛋白特异性结合，使钾通道关闭，,细胞去极化,钙通道开放，钙离子内流，促使胰岛素分泌,非磺酰脲类促胰岛素分泌剂,非磺酰脲类促胰岛素分泌剂,瑞格列奈：,苯甲酸衍生物，,0.5mg,1mg,2mg,此药特点为,能快速使胰岛素释放，主要是第一时相，,有利于控制餐后高血糖，便于病人就餐时服用,92,经粪便排出，无肾毒性,那格列奈：,苯丙氨酸衍生物，,120mg/,片,1960,年代,研究发现口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素的分泌,研究结果表明一定存在某些肠道因子可以促进,B,细胞对口服葡萄糖的反应，产生更多的胰岛素,1969,年,Unger,及,Eisentraut,将这种“肠道分泌的胰岛素”定义为肠促胰素的效应,而能产生这种效应的肠道因子则称为,肠促胰素,1970-1980,年代,相继发现了胰高糖素样肽,1(,GLP-1,),及葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽,(,GIP,),Creutzfeldt W,et al.,Diabetologia,.1985;28:565-573;,Perley MJ,et al.J,Clin Invest.,1967;46:1954-1962;,Creutzfeldt W.,Exp Clin Endocrinol Diabetes,.2001;109(Suppl 2):S288-S303.,Unger RH,Eisentraut AM.,Arch Intern Med.,1969;123:261266.,肠促胰素的发现与历史,GLP-1,在人体中的效用,:,调节血糖的作用机制,Adapted from Flint A,et al.,J Clin Invest,.1998;101:515-520;Adapted from Larsson H,et al.,Acta Physiol Scand,.1997;160:413-422;,Adapted from Nauck MA,et al.,Diabetologia,.1996;39:1546-1553;Adapted from Drucker DJ.,Diabetes.,1998;47:159-169.,进食促进,GLP-1,分泌,增加,细胞反应,细胞,:,增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,促进饱胀感,降低食欲,降低,细胞负荷,细胞,:,减少餐后胰高血糖素分泌,肝脏,:,胰高血糖素水平下降,减少肝糖输出,胃,:,延缓胃排空,DPP-4,抑制剂,阻断,GLP-1,和,GLP,快速降解为断裂的肽类,GLP-1,和,GLP,完整的分子结构保持的时间得以延长,升高了内源性肠促胰岛素水平,充分发挥其在血糖调节中的有益作用,目前以,GLP-1,为通道改善血糖控制的方法,模拟,GLP-1,作用的药物,不被,DPP-4,降解的,GLP-1,衍生物,GLP-1,类似物,利那鲁肽,(,Liraglutide,),能模拟,GLP-1,的糖代谢调节作用的新的肽类,GLP-1,受体激动剂,艾塞那肽,(,exendin-4),延长内源性,GLP-1,活性的药物,DPP-4,抑制剂,西格列汀,(,捷诺维,)100mg/,片,sitagliptin(Januvia),维格列汀（佳维乐）,沙格列汀（安立泽）,Drucker DJ,et al.,Diabetes Care.,2003;26:2929-2940,副反应,过敏（荨麻疹,/,血管神经性水肿）,？胰腺炎,其他,胆酸螯合剂,多巴胺,-2,受体激动剂,胰淀素类似物,钠,-,葡萄糖协同转运蛋白,2,（,SGLT2,）抑制剂,口服降血糖药分类,磺脲类,双胍类,葡萄糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类,非磺脲类促胰岛素分泌剂,二肽基肽酶,-4,抑制剂（,DPP-4,）,胰岛素治疗,胰岛素应用是近代医学史上的成功范例,1920,1925,1930,在,1920s,前,糖尿病没有治疗的办法,1922,Banting&Best,分离和提纯胰岛素，制造了世界上第一支胰岛素。,悲伤无助的母亲抱着哭闹不止的,15,个月大的小,JL,注射了,2,个月的胰岛素后，小,JL,看上去健康多了，还有点坏脾气。,Ted Ryder,在,1922,年开始使用胰岛素治疗，那年他,6,岁，死于,1992,他是用于胰岛素治疗后生存最久的人。,胰岛素应用是近代医学史上的成功范例,1980,，人工合成基因胰岛素,1990,，快速胰岛素类似物,胰岛素的结构,S,S,A,链,B,链,GLy,LIe,Val,Glu,GLn,Cys,Thr,Ser,Lle,Cys,Ser,Leu,Tyr,Gln,Leu,Glu,Asn,Tyr,Cys,Asn,1,5,10,15,21,Phe,Val,Asn,Gln,His,Leu,Cys,Gly,Ser,His,Leu,Val,Glu,Ala,Lau,Tyr,Cys,Leu,Val,Cys,Gly,Glu,Arg,Gly,Phe,Phe,Tyr,Thr,Pro,Lys,Thr,1,5,10,15,20,25,30,S,S,S,S,胰岛素分类,动物胰岛素,:RI/NPH/PZI,人胰岛素,:,R/N/,预混,30R/,预混,50R,胰岛素类似物,速效：门冬,/,赖脯,/,赖谷,预混（双时相）：门冬胰岛素,30,、赖脯胰岛素,25/75,、赖脯胰岛素,50/50,长效：甘精,/,地特,1,5,10,20,25,30,1,5,10,15,21,Human Insulin,A,S,S,S,S,S,S,Pro,Lys,Insulin aspart(Novolog),B28,门冬氨酸替代脯氨酸,Insulin lispro(Humalog),B28,脯氨酸,and B29,赖氨酸调换,15,Cys,Cys,Cys,Cys,Cys,Cys,Insulin glulisine(Apidra),B 3,位赖氨酸替代门冬氨酸,B29,位谷氨酸替代赖氨酸,3,B,超短效胰岛素类似物的分子结构,甘精胰岛素的结构,1.Lantus,(insulin glargine)EMEA Summary of Product Characteristics.2002.,2.McKeage K et al.,Drugs,.2001;61:1599-1624.,取代,延伸,A,链,B,链,1,15,10,5,10,15,20,Asn,30,Gly,Arg,Arg,5,10,15,19,25,1,A21,位的天冬氨酸被甘氨酸所取代,B,链的,C,端加了两个精氨酸,因此称为“甘精胰岛素”,1,胰岛素给药途径,静脉,经皮,皮下注射,皮下泵入,高压胰岛素流瞬时注射,离子电渗法,低频超声,肺吸入,口腔,/,鼻腔粘膜吸收,口服,胰岛素在糖尿病治疗中的角色,“,我们既没有尽早的开始胰岛素的治疗，同时也没有做到足量、足疗程。”,-Robert Turner,MA,MD,FRCP,英国牛津大学,UK,UKPDS,试验主策划人,Leahy,JL.Curr Opin Endo Diab 2003;10:99-103.,(1938-1999),使用最大剂量联合口服药物治疗,(oral-oral,oral-exenatide),而,HbA1c,仍在,6.5%-8.5%,，则加用胰岛素治疗,HbA1c 8.5%,，考虑开始胰岛素强化治疗,HbA1c 8.0%,并有高血糖症状,应开始胰岛素治疗,;,如果有空腹血糖升高及餐后血糖过渡波动,则无论,HbA1c,多少均应开始胰岛素治疗,(grade A),HbA1c 10%,则应开始胰岛素治疗以控制血糖并逆转葡萄糖毒性,;,胰岛素治疗方案可在葡萄糖毒性逆转后调整或停止,(grade A),ACE/AACE Diabetes Road Maps,ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force.,Endocrine Practice,.13(3)260.2007,.,目前糖尿病病人中究竟有多少要使用胰岛素,?(1,）,1,型糖尿病,:,全部使用胰岛素,妊娠期糖尿病,:,全部使用胰岛素,继发性糖尿病需要用胰岛素,难以分型的消瘦糖尿病病人（胰岛素应为一线药物,-,亚太地区,2,型糖尿病政策组）,2,型糖尿病发展到需用胰岛素控制代谢阶段或维持生存阶段、或下列情况,2,型糖尿病使用胰岛素的适应症,急性代谢紊乱,急性应激,:,围手术期,围产期,严重感染,严重精神应激,经,OHA,治疗,代谢不能控制正常者,(Taskinen:FBS,7.8mmol,L,或,HbA1C,8%,时,),长期,BG,过高者,:FBS 250mg/dl,以上,有严重眼、肾、神经、心血管和皮肤并发症,消瘦,2,型病人伴有并发症（可先用胰岛素）,伴慢性消耗性疾病,:,结核病,癌症和肝硬化等,有严重的肝肾功能不全者,OHA,继发性失效,T2DM,胰岛素,治疗方案,常规治疗（每日,1-2,次预混）,单独应用,强化治疗（每日,3-5,次）,联合应用（联合口服药物）,胰岛素泵治疗,短期应用（初始、应激）,长期应用（口服药失效）,胰岛素治疗方案的选择,笔式注射,每日一次,：长效,/,中效,/,预混,口服药,每日两次,：中效,/,预混,口服药,每日三次,：预混,/,两次短效（超短效）,+,一次预混,每日,四次,：,三次短效（超短效）,+,一次中效,三次短效（超短效）,+,长效胰岛素,静脉给药胰岛素治疗,一,.,酮症时：,*持续静脉滴注,RI,每小时每公斤体重,0.1,单位,血糖下降到,250mg/dl,时,应输注葡萄糖,+RI,：糖与,RI,的比例约为,3,6,克,:1,单位,RI,*,尿酮未转阴,RI,剂量同上,*尿酮已转阴性,可每小时静脉滴注,2,3,单位,RI,夜间每小时静脉滴注,1,2,单位,二,.,糖尿病病人需输糖,(,昏迷、呕吐、腹泻、术后禁食等）,胰岛素强化治疗适应症,IIT,主要适应,1,型病人,妊娠期糖尿病,在理解力和自觉性高的,2,型,DM,（当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗）,短期胰岛素强化治疗,短期胰岛素强化治疗可消除高血糖的毒性、明显改善胰岛,细胞功能和恢复对口服药物的反应，可重新口服药物治疗,感染、手术、妊娠、外伤、心理创伤已消除,一日胰岛素用量减到,24,单位以下,肥胖病人体重有明显下降,空腹,C,肽,0.4nmol/L.,餐后,0.8nmol/L,能够模仿正常胰岛素分泌曲线的治疗方法,CSII,胰岛素泵治疗,与自我监测血糖配合，胰岛素剂量满足生理需要，生活自由度增加。,CSII,优点,模拟生理分泌,提高生活质量,血糖调节更快、更好,低血糖发生率低,释放量准确而精细，调整方便,黎明现象,吸收稳定性好，不存在胰岛素皮下蓄积,CSII,适应症,1,型和重症,2,型,脆性、难治性糖尿病,反复低血糖,糖尿病并发急性代谢紊乱,黎明现象,孕前及孕妇,手术和应激,新诊断,2,型糖尿病,泵的缺点,昂贵,技术含量较高，实际操作较困难,故障排除,需要,24,小时随身携带，外置式,选择降糖治疗考虑的因素,有效性,对并发症的作用,安全性,耐受性,花费,对体重的影响,Nathan DM,et al,.,Diabetes Care,2006;29(8):1963-72.,寻找平衡,低血糖,血糖控制,谢 谢,