第8章--药品生产质量管理.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,华中科技大学远程教学,1,药品生产质量管理规范,（,GMP,）的指导思想、适用范围与管理特点；,2,我国,GMP,的主要内容；,3,药品生产监督管理的相关规定；,4,GMP,的认证管理规定；,5,GMP,飞行检查对前期认证成果的巩固的重要意义,;,6,全面质量管理的基本思想。,学习要点,1,8.1,药品生产监督管理概述,一、药品生产与药品生产企业,1,药品生产的定义：,是指将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程。,分为：,原料药生产阶段,原料药制成制剂生产阶段,2,2,药品生产的特点,1,）原料、辅料品种多，消耗大,2,）机械化、自动化程度要求高,3,）卫生洁净度要求严格,4,）药品生产的复杂性、综合性,5,）产品质量要求严格、品种规格多、更新换代快,6,）生产管理法制化,3,（,3,）,1998,年,-2007,年间的中国医药工业总产值,中成药、中药饮片、化学原料药、化学药品制剂、生物,制品、医疗器械、卫生材料七大类统计。,医药贸易出口额,1998,年为,34,亿美元，,2007,年为,246,亿美,元；进口额,1998,年为,15,亿美元，,2007,年为,140,亿美元。,6,（,4,）我国制药业存在的主要问题,1,）低水平重复生产严重，生产严重分散化；,2,）产业的集中度较低，规模经济效益低下；,3,）产业核心竞争力尚未形成，企业缺乏竞争活力。,7,二、药品生产企业开办与管理,（一）药品生产企业（车间）的申请与审批,（二）,药品生产许可证,的变更管理,1,许可事项变更,项目许可事项变更是指企业负责人、生产范围、生产地址的变更。,2,登记事项变更,登记事项变更是指企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项目的变更。,（三）,药品生产许可证,的换发与缴销,8,9,10,11,三、药品生产监督管理,（一）监督检查部门及其职责,SFDA,可以直接对药品生产企业进行监督检查，并对省级,药品监督管理部门的监督检查工作及其认证通过的生产企业,GMP,的实施及认证情况进行监督和抽查,;,省级药品监督管理部门负责本行政区域内药品生产企业,的监督检查工作,;,12,县级以上药品监督管理部门建立本行政区域内药品生产,企业的监督管理档案,;,个人和组织发现药品生产企业进行违法生产的活动，有,权向药品监督管理部门举报，药品监督管理部门应当及时核,实、处理。,13,（二）监督检查的具体规定,药品生产许可证,换发的现场检查、,GMP,跟踪检查、,日常监督检查等,;,药品生产企业发生重大药品质量事故的，必须立即报告,所在地省级药品监督管理部门和有关部门，省级药品监督管,理部门应当在,24,小时内报告国务院药品监督管理部门。,14,8.2,药品生产质量管理规范,（,GMP,）概述,一、,GMP,制度,（一）概念：,GMP,是在药品生产全过程实施质量管理，保证生产出优质药品的一整套系统的、科学的管理规范，是药品生产和质量管理的基本准则。,GMP,主要针对消灭生产中的任何隐患而制定，但这些隐患仅靠对药品成品检验是无法完全预防的。隐患主旨交叉污染和在容器上错贴标签而造成的混淆药物。,15,（二）实施,GMP,的原因,1,避免人为的错误生产不良药品,避免人为的发生与不同品种混合、贴错标签、放错说明,书等情况。,2,防止药品的污染的质量的下降,要注意生产设备结构制定卫生清洁标准和方法；控制人流、物流，不准随便进入车间；生产操作人员要进行健康检查。,3,建立高度的质量保证体系,建立一个质量管理部门，其权限要从生产部门独立出来,，建立与生产管理、质量管理的设备维修、仪器校正、标准,操作规程和方法等相适应的验证及管理体制。,16,（三）,GMP,的类型,（,1,）从适用范围角度分：,国际性质的,GMP,国家权力机构颁布的,GMP,工业组织制定的,GMP,17,（,2,）按性质分类,具有法律效应的,GMP,：如美国、日本、中国等国,家制定的,GMP,；,不具有法律效应的,GMP,：如,WHO,、制药工业,制,定的建议性,GMP,。,18,（四）,GMP,的历史与发展,1,世界,GMP,的历史与发展,六十年代为,GMP,的酝酿期,1963,年美国颁布世界上第一部,GMP-,现行药品生产和质量管理规范,（,Current,Good,Manufacturing,Practice,）,1969,年,WHO22,届大会提出建议各成员国药品生产实行,GMP,制度。,19,七十年代为,GMP,的成型期,1971,年英国颁布,GMP,及指南,1974,年日本厚生省颁布,GMP,标准,1975,年世界卫生组织发表（,WHOGMP,）,八十年代为,GMP,的发展期,1980,年日本厚生省令颁布,GMP,1983,年英国修改,GMP,，并颁布指南（第,3,版）,1987,年美国,颁布第三版,CGMP,1988,年阿拉伯国家制订,GMP,原则,1989,年欧洲经济共同体（,EEC,）颁布,GMP,；,1992,年,WHO,修订颁布,GMP,，颁布对药品生产企业检,查的暂行指导原则,20,2,我国,GMP,制度的发展历程,1982,年由国家医药管理局起草制定,GMP,试行稿,1984,年由国家医药管理局修定并制定实施指南,1988,年,3,月卫生部首次颁布,药品生产质量管理规范,1993,年,2,月卫生部颁布,药品生产质量管理规范,（,92,年修订）,1999,年,6,月国家药品监督管理局颁布,药品生产质,量管理规范,（,1998,年修订）及其附录,21,二、药品质量管理的基本概念,（一）质量：一组固有特性满足要求的程度。,（二）有关质量管理的术语,1,质量管理,在质量方面指挥和控制组织的协调活动。,包括制定质量方针和质量目标，以及质量策划、质量控制、质量保证和质量改进。质量控制,致力于满足质量要求。,质量保证,致力于提供满足要求的信任。,质量改进,致力于增强满足质量要求的能力。,2,质量体系,是为实施管理所需的组织结构、程序、过程和资源。质量体系的对内功能是质量管理；对外功能是质量保证。,22,（三）质量管理的发展历程,1,质量检验阶段,特点：按照技术标准的规定，对成品进行全数检查，把合格品同不合格品区分开。,2,统计质量管理阶段,特点：除进行成品检验把关外，还注意采用数理统计方法控制生产过程，事先发现和预防不合格品的生产。,23,3,全面质量管理阶段,特点：是一个组织以质量为中心，让顾客满意；以全员,参与为基础，进行全过程的控制。全员参与为基础及全过程,的管理。,管理的对象是全面的（产品质量、工作质量）；,管理的范围是全面的（产品的设计、生产、供应、销售,及使用的全过程）；,参加管理的人员是全面的（发动全员及各部门参加）；,管理质量的方法是全面的（要从管结果转变为管因素）。,24,通用电气,约翰,韦尔奇,-,质量是我们维护顾客忠诚的,最好保证，是我们对付外国竞争最有力的武器，是我们保持,增长和盈利的唯一途径。,丹尼尔,贝克汉姆,-,那些不懂得质量改进、制造和经营,语言的营销者将象马车鞭子一样被人弃之路边。功能营销的,年代过去了。我们不能再将自己看成是市场研究者、广告者、,直接营销者、战略者等,我们必须把自己视为顾客的满足,者,整个过程都要将顾客作为中心。,25,1,一切药品的质量形成都是生产出来的，而不是单纯检验出来的。,2,强调生产过程的全面质量管理，建立全面的质量管理档案。药品生产要控制生产全过程中所有影响药品质量的因素，用科学的方法保证质量，在保证所生产的药品符合质量要求、不混批、不混杂、无污染、均匀一致的条件下进行生产，并经检验合格后方可上市。,3,强调药品生产和质量管理法律责任，每一环节都责任到人。,4,重视为用户提供全方位，及时的服务。,（四）,GMP,的质量管理特点,26,WHO,药品,GMP,总论：,GMP,是,国际贸易中药品质量签证体制的要素之一；,是用于评价生产许可申请并作为检查生产设施的依据；,是作为政府药品监督员和生产质量管理人员的培训教材。,27,三、我国,GMP,的主要内容,（一）,GMP,的适用范围,（,1,）对象：药品生产企业（生产药品的专营企业或者兼营企业）。,（,2,）生产过程：包括药品生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序（精制、干燥、包装）。,28,29,（二）,GMP,的内容体系,1,专业角度分,:,GMP,内容包括,:,质量监督系统（通过检验实现）,质量保证系统（对人为差错和污物引入等问题进行有系统的严格管理）,30,2,硬件和软件系统,硬件系统主要包括人员、厂房、设施、设备等的目标要求，这部分涉及必需的人财物的投入，以及标准化管理。,软件系统主要包括组织机构、组织工作、生产工艺、记录、制度、方法、文件化程序、培训等，可概括为以智力为主的投入产出。,31,32,（三）我国,GMP,的内容结构,1.,机构人员企业领导人、部门负责人、生产操作和质检人员,2.,厂房设施厂房布局要求,洁净区要求（结合附录）,洁净区内防止交叉污染的要求,厂房的辅助设施设备及监督管理部门设置应,符合药品生产质量的要求,3.,设备纯化水注射用水的制备储存和分配应能防止微生物,的滋生和污染。,用于生产和检验的设备、仪器应定期校验、维修、,保养，并由专人管理。,33,4.,物料物料的购入储存发放使用等管理制度,待验合格不合格物料要严格管理,药品的标签、使用说明书,5.,卫生按生产和空气洁净度等级要求，,制定厂房设备、容器等清洁规程,洁净区要求药品生产人员应有健康档案,6.,验证厂房、设施及设备安装确认运行确认和,产品验证,34,7.,文件 生产管理质量管理的各项制度和记录,产品生产管理文件,产品质量管理文件,药品生产企业制定文件要求,8.,生产管理每批产品应按产量和数量的物料平衡,进行检查,防药品被污染和混淆措施,根据产品工艺规程选用工艺用水,产品应有批包装记录、清场记录,35,9.,质量管理质量管理部门的主要职责,质量审核,质量评估,10.,产品销售与收回销售记录,药品退货收回的书面程序记录,11.,投诉与不良反应报告,12.,自检,36,（四）我国,GMP,的主要内容,37,企业领导人、部门负责人、生产操作和质检人员,重视人员的专业技术培训：对从事药品生产的各级人员应按,GMP,要求进行培训和考核。,1.,对机构与人员要求,38,人员要求备注,学历经历能力,企业主管药品生产和质量管理,企业负责人,部门负责人,医药或相关对药品生产对本规范的实施和,专业大专以和质量管理产品质量负责,上学历经验,医药或相关有药品生产有能力对药品生产,专业大专以和质量管理和质量管理中的实,上学历的实践经验际问题作出正确的,判断和处理。,药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。,药品生产操作及质量检验人员,经专业技术培训有基础理论知识,和实际操作技能,对从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的，应经相应专业的技术培训。,GMP,人员素质的基本要求表,39,2.GMP,要求的硬件条件,（,1,）,厂房设施,1,）厂房布局要求,厂房应按生产工艺流程及所要求的空气清洁级别进行合理布局。,2,）洁净区的要求：,照明：,300LX,，温度：,18-26,0,C,，湿度：,45%-65%.,不同洁净级别相邻之间的静压差应大于,5,帕；,洁净室（区）与室外大气的静压差应大于,10,帕。,40,3,）洁净区内防止交叉污染的要求,中药材的前期处理、提取、浓缩以及动物内脏组织的洗涤,或者处理等生产操作，必须与其制剂生产严格分开。,取样室、称量室、备料室空气洁净级别应与生产要求一致。,各类实验室：如检验、中药标本、留样观察室应与药品,生产区分开。,厂房的辅助设施设备及监督管理部门设置应符合药品生产,质量的要求；,仓储区要保持清洁和干燥，照明、通风等设施及温度、湿,度的控制应符合储存要求并定期监测。,41,GMP,洁净室（区）空气洁净度级别表,42,空气洁净度委托检验报告书,43,无菌药品对生产环境空气洁净度的要求,级别,最终灭菌药品,非最终灭菌药品,其他无菌药品,100,级或,10,，,000,级,监督下的,局部,100,级,大容量注射剂（,50ml,）的灌封。,灌装前不需要除菌滤,过的药液配制；,注射剂的灌封、分装,和压塞；,直接接触药品的包装,材料最终处理后的暴,露环境；,10,，,000,级,注射剂的稀配、滤过；,小容量注射剂的灌封；,直接接触药品的包装材,料的最终处理。,灌装前需除菌滤过的,药液配制；,供角膜创伤或,手术用滴眼剂,的配制和灌装。,100,，,000,级,注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。,轧盖，直接接触药品,的包装材料最后一次,精洗的最低要求。,44,（,2,）对几类特别药品生产厂房的规定,应有独立厂房和独立专用的空气净化系统的药品：,青霉素类等高致敏性药品,避孕药品,生产用菌毒种,非生产用菌毒种、细胞、人血液制品,放射性药品的生产所排出的空气中应避免含有放射性微粒，符合国家关于辐射防护的要求与规定。,45,（,3,）对生产设备的要求,设备的设计、造型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭,菌，并能防止差错和减少污染；,储罐和管道要规定清洗、灭菌周期；,生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证；,用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精,密度应符合生产和检验要求，有明显的合格标志，并定期校验。,用于生产和检验的设备、仪器应定期校验、维修、保养，并由专,人管理。,纯化水注射用水的制备储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。,46,仪器、设备等是进行药品生产的物质基础。上述要,求是防止药品生产过程中出现差错、污染，保证药品质,量的基本措施。,47,3.,物料管理,物料：指原料、辅料、包装材料等。,药品生产所使用的物料应符合各项相关标准，不得对药品的,质量产生不良影响，并对其购入、储存、发放、使用进行严格的,管理；,药品生产所用的中药材，应按质量标准购入，其产地应保持,相对稳定。,待验合格、不合格物料要严格管理；,药品的标签、使用说明书应由专人保管，标签要计数发放。,48,4.,卫生管理,药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净级别,的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程。,不同空气清洁度级别使用的工作服应分别清洗、整理，,必要时消毒或灭菌。,49,对洁净区的卫生要求：,药品生产人员应有健康档案；,药品生产企业应有防止污染的卫生措施；,生产区不得存放非生产物品和个人杂物；,工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁,净度级别要求相适应，并不得混用；,无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留,人体脱落物；,洁净区仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入；,传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药,品的生产。,50,5.,验证管理,（,1,）定义：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。,（,2,）验证方法：前验证、回顾性验证、同步验证和再验证。,（,3,）验证内容：药品生产验证应包括厂房、设施及设备（安装确认、运行确认、性能确认）和产品验证。,（,4,）验证作用：是质量保证的重要手段，其目的是考察工艺的重现性及可靠性。只有适时进行验证工作，才能使生产过程处于稳定状态，确保药品质量。,51,（,5,）再验证：当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。,（,6,）药品生产过程的验证内容：,1,）空气净化系统,2,）工艺用水系统,3,）生产工艺及其变更,4,）设备清洗,5,）主要原辅材料变更,无菌药品生产过程的验证内容还应增加：,1,）灭菌设备,2,）药液滤过及灌封（分装）系统,52,6.,文件管理,（,1,）基本概念：,文件,药品生产企业应有生产管理、质量管理的各,项制度和记录以及产品生产管理文件、产品质量管理文件。,（,2,）,GMP,对制定文件总的要求：,1,）文件的标题应能清楚地说明文件的性质；,2,）各类文件应有便于识别其文本、类别的系统编码和日期；,3,）文件使用的语言应确切、易懂；,4,）填写数据时应有足够的空格；,5,）文件制定、审查和批准的责任应明确，并有责任人签名。,53,只有各项作业与活动都遵循统一的标准和要求，才可能,实现药品质量的稳定、均一，确保药品质量；,只有各项作业与活动都有记录，才能对药品生产过程中,的问题进行追踪，找出问题所在，更好地改进工作，确保药,品质量。,因此，对药品生产过程中的各项作业和活动应及时、如,实地予以记录。,文件和记录是药品生产过程中所发生的作业与活动的指,南与质量追踪依据。,54,（,3,）,GMP,文件管理系统,技术标准,管理标准,文件系统,工作标准,工艺规程产品工艺规程,质量标准原材料、包装材料、半成品、成品、工艺用水、其他,验证方案设备、公用系统、检验方法、仪器验证、生产工艺、其他,机构与人员岗位责任制度,人员、培训管理制度,厂房与设施管理,设备管理设备使用、维护、保养、检修管理制度,物料管理物料供应、管理、仓储管理、成品管理、不合格品,卫生管理环境、车间、卫生个人卫生管理,验证管理,文件管理文件的设计、制订、审核、批准、分发、执行、归,档等,生产管理工艺规程、岗位操作法、,SOP,、批生产记录、生产,组织管理,质量管理质量管理制度、质量检验管理制度、质量保证管理,制度、计量管理制度,销售管理销售管理、售后管理制度,55,(4),药品生产和,质量管理,文件,类型,名称,内容,产品,生产,管理,文件,1,生产工艺规程,品名、剂型、处方、生产工艺操作要求，物料、中间产品、成品质量标准和技术参数，成品容器、包装材料等,2,岗位操作法,生产操作方法和要点，操作的复核、复审，中间体，产品质量标准及控制，设备维修，异常情况处理报告，工艺和环境卫生等。,3,标准操作规程,题目、编号、制作人及制定日期，审核人及审核日期，批准人及批准日期，颁发部门，生效日期、分发部门、标题及正文。,4,批生产记录,产品名称、生产批号、生产日期，操作者、复核者的签名，有关操作与设备，相关生产阶段的产品数量。（保存效期后一年，未规定效期保存三年）,5,批包装记录,待包装产品的名称、批号、规格，印有批号的标签和使用说明书以及产品合格证，待包装产品材料的领取数量及发货人、领用人核对签名。,6,清场记录,工序、品名、生产批号、清场日期、检查项目及结果，清场负者人及复查人签名，清场记录应纳入批生产记录。,产品,质量,管理,文件,1,药品的申请和审批文件。,2,物料、中间产品和成品质量标准及其操作规程。,3,产品质量、稳定性考察。,4,批检验记录。,56,7.,生产管理,生产管理文件,清晰、准确、有效,生产过程管理,对工艺过程、批号、包装、生产记录、不合格,品、物料平衡检查、清场检查、防药品被污染,和混淆措施等；,灭菌管理灭菌物的性能、灭菌物包装材料的热穿透性、,灭菌器的安装确认、运行确认、性能确认等。,湿热灭菌通常采用,121,，,15,20,分钟。,工艺用水管理制剂生产中容器清洗、配料等工序以及原料药,生产中的精制、洗涤等，各工序应根据工艺要,求制定各自的用水标准，按规定使用，定期对,水质情况进行检查和监护。,57,每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查，确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理；,批生产记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，并按规定的期限保存；,为防止药品污染和混淆，生产前应确认无上次生产遗留物，应防止尘埃的产生和扩散，不同产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行；,每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场。,上述规定的目的在于防止药品质量事故的发生，便于药品质量追踪，防止药品混杂或污染以确保药品质量。,具体的生产管理措施：,58,相关术语：,批号：用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用以追,溯和审查该批药品的生产历史。,批生产记录：一个批次的待包装品或成品的所有生产记,录。批生产记录能提供该批产品的生产历史、以及与质量有,关的情况。,物料平衡：产品或物料的理论产量或理论用量与实际产,量或用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。,59,制剂批的划分原则,分类,批次的划分,无菌药品,大小容量注射剂,以同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批。,粉针剂,以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。,冻干粉针剂,以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批,60,分类,批次的划分,非无菌药品,固体、半固体,制剂,在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。,液体制剂,已灌装（封）前经最后混合的药液所生产均质产品为一批。,液体制剂、膏药、浸膏、流浸膏,已灌装（封）前经同一台混合设备最后一次混合的药液所生产的均质产品为一批。,61,8.,质量管理与自检,质量管理部门的主要职责,质量审核,质量评估,质量管理部门应配备一定数量的质量管理和检验人员，并有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。,对药品进行质量管理和检验，是确保药品质量不可缺少的重要环节。,62,自检,药品生产企业应定期组织自检，对人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品销售、用户投诉和产品收回的处理等项目定期进行检查，以证实与,GMP,的一致性。,自检是企业内部的质量审计，是防止出现药品质量问题的重要环节，应是企业确保药品质量的自觉行为。,63,9.,产品售后管理,(1),药品销售与收回管理,销售记录、药品退货收回的书面程序记录。,产品销售与收回,每批成品均应有销售记录，销售记录应保存至药品有效期后一年；因质量原因退货和收回的药品制剂，应在质量管理部门监督下销毁。,做销售记录的目的在于便于药品质量追踪，一旦发现某批药品有质量问题，可根据销售记录追查该批药品的售出情况，并在必要时予以全部追回，使危害减至最小。,64,(2),投诉与不良反应报告,企业应建立药品不良反应监察报告制度，对用户的药品质量投诉和药品不良反应详细记录和调查处理；对药品不良反应及药品生产出现的重大质量问题，应及时向当地药品监督管理部门报告。,用户的药品质量投诉是获取药品质量反馈信息的主要途径之一。对药品不良反应及药品生产中出现的重大问题及时予以报告，可以使更多的消费者和企业免受类似的危害或损失。,65,8.3,GMP,认证管理,一、,GMP,认证概述,质量认证是对产品质量、企业质量保证能力实施第三方,评价的一种活动。,产品质量认证,质量体系认证,GMP,属于质量体系认证的范畴，即由国家认可的第三方认证机构依据规定的程序对药品生产企业的质量体系的符合性和有效性进行评定的活动，如符合规定要求，颁发,药品,GMP,证书,，向社会给予书面保证。,66,二、认证申请、现场检查与审批发证,药品,GMP,认证的基本程序：,提出申请、进行初审、形式审查、技术审查、现场,检查、审批与发证。,67,（一）认证申请,1,申请阶段,（,1,）认证的执行主体,（,2,）主要职能,国务院药品监督管理部门主管全国药品,GMP,认证工作。,（,3,）认证申请,2,初审和审查阶段,（,1,）注射剂、放射性药品、国务院药品监督管理部门规定,的生物制品由,SFDA,组织认证。,（,2,）其他药品由省级药品监督管理部门组织认证。,68,（二）现场检查,1,认证检查员,（,1,）检查员的管理,（,2,）检查组人员的选派,药品,GMP,认证检查员受国务院药品监督管理部门和省级药品监督管理部门的委派，承担对药品生产企业的药品,GMP,认证现场检查、跟踪检查等项工作。,2,现场检查过程,（,1,）首次会议（,2,）现场取证,（,3,）综合评议（,4,）末次会议,69,（三）审批发证,药品,GMP,证书,有效期为,5,年,由,SFDA,统一印制。,药品,GMP,证书,认证范围应按照,药品生产许可证,核定的生产范围填写。,省级药品监督管理部门颁发的证书编号为：省、自治区、直辖市简称,+,字母,+,顺序号。,国务院药品监督管理部门颁发的证书编号为：字母,+,顺序号，由负责认证的国务院药品监督管理部门按以下编号方法分别填写。,“字母”项为英文大写字母，按顺序分别代表不同年份，,“,A”,代表,1999,年，“,B”,代表,2000,年，“,C”,代表,2001,年，“,D”,代表,2002,年，依次类推；,“,顺序号”项为四位阿拉伯数字自然顺序，中间不得有空号，跨年度继续上年度的顺序编号。,70,各类药品的,GMP,证书图样,71,72,三、认证后监督检查,为保证认证工作质量，进一步巩固认证成果，我国对通,过,GMP,认证的药品生产企业实行跟踪监督检查制度。,跟踪监督检查分为两种形式：,国务院药品监督管理部门组织的飞行检查,省级药品监督管理部门组织的常规跟踪检查,73,（一）飞行检查,药品,GMP,飞行检查是指药品监督管理部门根据监督管,理需要随时对药品生产企业所实施的现场检查。,2006,年,4,月,24,日，,SFDA,在总结前期飞行检查工作经验,的基础上，正式颁布了,药品,GMP,飞行检查暂行规定,。,74,1,检查性质和范围,重点检查对象：,涉嫌违反药品,GMP,或有不良行为记录的药品生产企业，如：被举报的企业、药品质量公告不合格的药品生产企业等。,2,检查特点,行动的保密性、检查的突然性、接待的绝缘性、现场的,灵活性、记录的即时性。,75,3,观察员选派,观察员应是被检查企业所在地省级（或地市级）药品监督管理部门药品安全监督管理工作人员。检查组在检查过程中发现有违反,药品管理法,的问题，应通过观察员及时移交当地药品监督管理部门查处。,4,处理结果,SFDA,根据飞行检查报告做出最终处理决定，对不符合药品,GMP,检查评定标准的，收回其相应剂型的,药品,GMP,证书,，并由省级药品监督管理部门按照,药品管理法,第,79,条的规定依法进行处罚。同时在,SFDA,网站上予以通报。企业整改完成并提出复查申请后，由原发证机关组织复查，合格的发还原,药品,GMP,证书,。,76,（二）常规跟踪检查,1,跟踪检查的执行部门,省级药品监督管理部门负责对本辖区内取得,药品,GMP,证书,的药品生产企业进行跟踪检查，要求制订年度跟踪检查计划、检查方案，并记录现场检查情况，跟踪检查情况应及时报国务院药品监督管理部门。,被检查企业不符合药品,GMP,认证检查评定标准的，按,药品生产监督管理办法,的规定，收回相应剂型的,药品,GMP,证书,，并予以公告，同时，由企业所在地省级药品监督管理部门按照,药品管理法,及有关规定处理。,2,跟踪检查的注意事项,10,项,77,案例分析,从“欣弗”质量事件看,GMP,认证后的管理,卫生部于,2006,年,8,月,3,日发出紧急通知，停用上海华源股,份有限公司安徽华源生物药业有限公司（以下简称安徽华源,公司）生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（又称“欣弗”）。,青海、广西、浙江、黑龙江和山东等省、自治区陆续出,现部分患者使用安徽华源公司生产的“欣弗”后，出现胸闷、,心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、,过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。截至,8,月,16,日在全,国共导致,11,人死亡。,78,作为一家大型正规的医药化工企业，安徽华源公司虽然早在,1999,年就通过了国家,GMP,认证。但该公司内部缺乏严格的科学管理和一整套自我监督机制，没有认真、严格贯彻执行,GMP,，按照国家食品药品监督管理局批准的工艺，“欣弗”应当经过,105,、,30,分钟的灭菌过程，但安徽华源公司却擅自将灭菌温度降低到,100,至,104,不等，将灭菌时间缩短到,1,到,4,分钟不等。样品经培养后，长出了细菌。,79,违反生产规定，未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，进而影响灭菌效果成为导致该药品在使用过程中产生以上严重后果的直接原因。,这说明安徽华源公司由于贯彻实施,GMP,形同虚设，则是所生产的“欣弗”出现严重不良事件的一大症结。从“欣弗”事件看，也让,GMP,认证企业遭遇到了前所未有的信任危机。,SFDA,决定从,2006,年,8,月起用一年左右的时间，在全国范围内深入开展整顿和规范药品市场秩序专项行动，并特别对注射液产品进行密切关注。在药品生产环节，主要是对,GMP,的执行情况进行全面检查。,80,通过,GMP,认证的制药企业在实施,GMP,过程中还存在哪些问题，国家应如何应对,?,81,本章小结,82,