社区获得性呼吸道感染耐药病原学对临床治疗带来的挑战.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,社区获得性肺炎病原学及耐药性对临床治疗带来的挑战,目 录,社区获得性感染病原体的构成特点,肺炎链球菌耐药对临床带来的挑战,非典型病原体耐药对临床带来的挑战,肺炎链球菌是CAP主要致病菌之一,据,1966-1995,年,122,篇英文文献荟萃分析，,CAP,病原体中肺炎链球菌占,65%,10,个国家,26,篇研究,5961,例住院,CAP,中肺炎链球菌占,28%,近,30,年间北美,l5,篇研究显示,住院,CAP,中肺炎链球菌占,20%60%,门诊,CAP,痰培养肺炎链球菌占,9%22%,ICU,的重症,CAP,肺炎链球菌仍占,1/3,左右,“病原体未明”的,CAP,，仍以肺炎链球菌最为常见,对亚洲,8,个国家,14,家医院的,955,例成人,CAP,患者进行的前瞻性研究显示：肺炎链球菌是最重要的致病菌,(29.2%),中国,2005,年,CAP,病原流调，肺炎链球菌为,10.3%,，是我国成人,CAP,的主要病原菌,何礼贤,陈雪华,.,中国实用内科杂志,.2007;27(20):110-113,Song H,et,al.International,Journal of Antimicrobial agents 2008.31:107-114.,肺炎链球菌,是未检测病原体中的主要致病原,检出率,%,一项研究，,109,例,CAP,患者，常规检测肺炎链球菌为第二位病原；应用经胸壁穿刺抽吸物继续检测未检出患者病原，结果病原体比例改变，肺炎链球菌为第一位致病原,3,、,Agustn,Ruiz-Gonzalez et al.Am J Med,1999;106:385-390.,4,、,Am J Respir Crit Care Med,2007,175:1086-1093,非典型病原体在,CAP,中已具有重要地位,国家,肺炎支原体,肺炎衣原体,嗜肺军团菌,全球,12%,7,5,美国、加拿大,11%,8,4,欧洲,15%,7,9,拉丁美洲,13%,6%,3%,亚洲、非洲,12%,5,6%,中国,20.7%,6.6%,5.1%,混合感染不可忽视,混合感染率,细菌学诊断方法检测：,混合感染占,4%,细菌学诊断方法和血清学方法：,15%,38%,，,其中细菌合并非典型病原体、病毒感染多见，前种混合感染尤多,CAP,混合感染率地区差异,英国为,28%,，,约有,47%,肺炎链球菌感染患者也存在多重感染,我国为,11.5%,，,以细菌合并非典型病原体的混合感染居多,PNSP,导致肺炎病死率明显升高,病死率,(%),PSSP,PNSP,PSSP,PISP,PSSP,PRSP,222/1140,361/2290,142/707,361/2290,80/433,356/2275,5,、,Tleyjeh et al.CID 2006:42(15 March)788-797,PNSP,肺炎组病死率为,19.4%,，,PSSP,肺炎组病死率为,15.7%,一项旨在评估青霉素耐药肺炎链球菌所致肺炎菌血症死亡率的回顾性，对照分析研究，研究数据来自,Medline,截至,2005,年前公开发表于各种语言杂志的文献，指南等。总计,10,项大型研究涉及,3430,例患者,(,大多数均为住院患者,),。,PNSP延长患者住院天数,住院天数,(,天,),研究表明：不同的抗菌药物治疗,6,个月，,PNSP,明显延长患者住院时间，增加患者负担,6.Ruhe J.et al.CID 2003;36:11328.,P,=0.001,P,=0.290,一项自,1996,年,1,月,-2001,年,10,月开展的回顾性对照研究，目的在于评价不同抗菌药物治疗肺炎链球菌所致感染的临床差异，入选患者为,303,例因肺炎链球菌所致菌血症住院的儿童及成年患者。此结果为分析各抗菌药物组治疗,PNSP,或,PSSP,所致感染患者的住院天数,美国,33.3%,墨西哥,16.3%,德国,2.5%,西班牙,35%,加拿大,8.6%,中国,1,24.5%,法国,38.7%,芬兰,11%,瑞士,3%,7.,王辉 中华检验医学杂志。,2007;30(11),8.Pihlajamki M.J Antimicrob Chemother.2002 May;49(5):785-92.,9.Nilsson P et al.,Scand J Infect Dis.2006;38(10):838-44,10.Srifeungfung S et al.Southeast Asian J Trop Med Public Health.2005 May;36(3):658-62,11.PROTEKT study HMR 3647A/v001-2000/2001.song AAC 2004,日本,30.9%,全球肺炎链球菌的耐药情况,我国肺炎链球菌对青霉素耐药较高,耐药率,(%),12,、王辉等。中华抗感染化疗杂志。,2001;1(3)13,、王辉等，中华结核和呼吸杂志。,2004;27(3):155-160.,14,、王辉等。中华检验医学杂志。,2006;29(10):873-877.15,、王辉等。中华检验医学杂志。,2007;30(11):1242-1247.,2007,年中国,10,所教学医院肺链的敏感率,肺炎链球菌敏感率,%,1,6,、,孙宏莉等。中国感染与化疗杂志，2009年,2,期,152,株肺链，,14,株来自血液，,10,株其他，余自呼吸道标本,内酰胺交叉耐药问题,大环内酯敏感率极低,-内酰胺类的交叉耐药,头孢克洛,(MIC),0.004,0.016,0.064,0.25,1,4,16,64,256,1024,0.004,0.016,0.064,0.25,1,4,16,64,256,1024,头孢丙烯,(%),1,1,3,1 2 5 7,5 12 2 1,2 4 5 3,1,2 1 1,2 3 1 1,1 2 3,1 7 10 1 1,2 3 1,*数字代表株数,头孢丙烯与头孢克洛对,98,株,PISP,的,MICs,散点图,13,、王辉等，中华结核和呼吸杂志。,2004;27(3):155-160.,.,此张图加解释,产生,-,内酰胺酶使抗生素水解灭活,抗生素的作用靶位改变,细胞壁的通透性改变，使药物不能到达菌体内的靶位,1,2,3,-内酰胺类抗生素耐药机制,17,、汪复等。实用抗感染治疗学。,2004,版。,-,内酰胺类和青霉素对肺炎链球菌交叉耐药机制,青霉素和其他,-,内酰胺类抗生素的选择压力造成,PBP2x,和,PBP2b,发生改变,头孢菌素类的选择作用使,PBP2x,和,PBP1a,发生改变,PBPla,PBP2b,PBP2x,PBP2a,PBP1b,肺炎链球菌中有五个,PBPs,高分子质量蛋白和一个低分子质量蛋白,PBP2x:,单一位点变异介导低水平青霉素和头孢菌素耐药,多位点变异则介导高水平青霉素和头孢菌素耐药,PBP2b,变异与细菌的低水平青霉素耐药有关,17,、,汪复等。实用抗感染治疗学。2004版。,18,、徐敏等。中国感染与化疗杂志。,2008;8(2):152-156.,-,内酰胺类的使用增加,PRSP,的耐药率,耐药率,(%),(,年,),一项自,1996,年,-2001,年关于肺炎链球菌抗生素敏感性的回顾性队列研究，目的在于分析应用抗菌药物与肺炎链球菌耐药的相关性,19,、,Waterer G et al.CHEST.2003;124:519525,1996 1997 1998 1999 2000 2001,加解释,美国,37.9%,墨西哥,27.5%,德国,16.2%,西班牙,35.3%,加拿大,14.0%,法国,53.9%,日本,77.2%,中国,73.9%,全球肺炎链球菌对大环内酯的耐药形势严峻,Erythromycin resistant(MIC,1 mg/L).,20,、,PROTEKT study HMR 3647A/v001-2000/2001.song AAC 2004,我国肺炎链球菌对大环内酯类的耐药现象严重,敏感率*,(%),五个地区五家医院,全国九家医院,六个地区六家医院,13,、王辉等，中华结核和呼吸杂志。,2004;27(3):155-160.15,、王辉等。中华检验医学杂志。,2007;30(11):1242-1247.,21,、张秀珍等,.,中国感染与化疗杂志,.2007;7(3):164-168,*：阿奇霉素对于,PSSP,、,PISP,、,PRSP,的敏感率,ermB,基因编码细菌,23SrRNA,甲基化酶作用下，使其对抗生索的亲和力减低，称为,MLSB,耐药表型,肺炎链球菌对大环内酯,(,阿奇霉素,),耐药严重：,高水平耐药,ermB,基因占,79.1%,ermB,和,mefA,基因占,10.1%,mefA,基因编码细菌主动外排泵功能加强，使得,l4,和,15,元大环内酯类抗生素从细胞内泵出增加，称为,M,耐药表型,22,、袁丽萍等。中国药师。,2006;9(4):367-369.,肺炎链球菌对大环内酯的耐药机制,-,内酰胺类和大环内酯的交叉耐药,抗菌药物,全部,S.p,（,N,=152,）,S%MIC,90,PSSP,（,N,=110,）,S%MIC,90,PISP,（,N,=38,）,S%MIC,90,PRSP,（,N,=4,）,*,MIC,范围,青霉素,72.4 4,100 2,0,4,8,阿莫西林,/,克拉维酸,72.4 8,93.6 2,18.4,8,4-8,头孢克洛,42.8,256,59.1,128,0,256,32-128,头孢丙烯,46.7,64,64.5,16,0,64,32-64,头孢曲松,80.9 4,98.2 1,39.5,4,2-4,红霉素,13.2 256,17.3,256,2.6,256,256,四环素,11.4 64,15.0 64,2.6 32,16-32,左氧氟沙星,98.7 1,98.2 1,100 1,0.5-1,莫西沙星,100 0.25,100 0.125,100 0.25,0.064-0.125,16,、孙宏莉等,.,中国感染与化疗杂志，,2009,年,2,期,.,*采用,2008,年版,CLSI,新折点标准判断,犹太地区儿童,(n=187),贝都因儿童,(n=251),肺炎链球菌对,-,内酰胺类和大环内酯多药耐药现象严重,贝都因儿童中耳炎患者中分离的多药耐药的肺炎链球菌血清,19A(Sp19A),，从,1999,年,20%,非典型病原体在AECOPD中占重要地位,非典型病原体占,5%10%,主要为肺炎支原体和肺炎衣原体，其次为军团菌,COPD,急性加重患者中多达,14%,与支原体感染有关,5.0%8.9%,与肺炎衣原体感染有关,国内有报道称，,COPD,急性加重期的肺炎衣原体急性感染率为,37.8%,，明显高于稳定期及国外报道的急性感染率,各种病原体,(,包括细菌、非典型病原体、病毒,),所致的呼吸道感染是,AECOPD,的重要原因,26,、,Housset B et al.Inter J Antimicrobial Agents.2007;29(suppl 1):s11-s16.,非典型病原体加重哮喘症状,直接损伤气道上皮细胞，破坏黏膜屏障,利于外源性抗原与刺激性配体结合,机体总,IgE,（包括特异性,IgE,）水平升高及,T,淋巴细胞亚群比例失衡,肺炎支原体和衣原体,过速发或迟发型变态反应,诱导抗体及细胞因子等参与哮喘致病机制,诱发气道高反应性,感染性炎症,气道变态反应性炎症,加重哮喘症状,27,、,Blasi F.Atypical pathogens and respiratory tract infections.Eur Respir J 2004;24:171-181.,肺炎衣原体是动脉硬化的感染危险因素,28,、,LA,Kuo CC.Nat Rev Microbiol.2004,2(1):23-32.,肺炎衣原体可在肺泡巨噬细胞内存活,随细胞循环进入动脉血管内,导致慢性炎症反应，促使动脉粥样硬化的发生,非典型病原体可导致其他肺外病变,迟发性超敏反应,神经症状（脑膜炎、脑炎）,心血管症状（心肌炎、心包炎）,消化道症状（恶心、呕吐）,皮疹,肺炎支原体与人体角蛋白、肌凝蛋白和其他组织蛋白存在同源性,军团菌肺部感染,后合成毒素、酶,逆行经支气管、淋巴管及血液播散到其他部位,毒血症,非典型病原体研究现状,研究最多,临床多用血清学测定,部分单位应用液体法培养、对无菌体液进行PCR检测,少数单位分离菌落，进行药敏测定,分离困难，国际上分离株50株左右,临床多用血清学测定,肺炎支原体,肺炎衣原体,临床分离菌少，环境如水源分离菌较多,临床应用尿抗原测定,军团菌,Pereyre,等学者研究证实,：,耐大环内酯肺炎支原体,23S rRNA V,区,存在基因突变,体外研究表明,23S rRNA,其他区或核糖体蛋白的,L4,和,L22,有潜在突变位点，并且最终能够在临床分离株中检测到这些预测突变的潜在位点,法国耐大环内酯肺炎支原体临床株分离情况,29,、,FEMS Microbiol Rev 32(2008)956973,日本肺炎支原体耐药率逐年增加,30,、,Morozumi M,et al.Antimicrob Agents Chemother,2008,52(1):348-350.,2002-2006,年间，日本,3678,名儿科,CAP,患者中分离的,380,株肺炎支原体的耐药情况,我国肺炎支原体耐药研究情况,92%,的肺炎支原体对大环内酯类耐药,北京友谊医院自,2003.6,至,2006.6,月期间，,370,例呼吸道感染儿童患者分离的,50,株肺炎支原体菌株检测结果,83%,的肺炎支原体对大环内酯类耐药,上海华山医院抗生素研究所自,2005,年,10,月至,2008,年,2,月经支气管吸引术分离的,53,株儿童肺炎支原体标本检测结果,31,、,Yang Liu,Minggui Wang,et al.AAC.2009,53(5):2160-2162,32,、,Xin Deli*,et al.Antimicrob.Agents Chemother,10,种抗菌药物对肺炎支原体的体外抗菌活性,抗菌药物,MIC(g/ml),临床分离菌株,MIC,值,对照菌株,MIC,值,范围,MIC,50,MIC,90,红霉素,0.007-128,128,128,0.007,克拉霉素,0.007-128,128,128,0.007,阿奇霉素,0.007-128,16,64,0.007,交沙霉素,0.007-8,2,4,0.007,四环素,0.015-0.25,0.06,0.125,0.06,多西霉素,0.007-0.125,0.06,0.125,0.03,米诺环素,0.007-0.125,0.06,0.125,0.06,环丙沙星,0.015-1,0.5,1,0.25,左氧氟沙星,0.015-1,0.25,0.5,0.25,莫西沙星,0.007-0.06,0.03,0.06,0.06,肺炎支原体在儿童患者中出现了耐药现象,肺炎支原体在成人患者中是否同样出现了耐药现象？,挑战,日本全球,第一例成人,肺炎支原体耐药菌株,现病史：,患者女，,28,岁，既往体健。发热,(T:40,),，严重咳嗽，右上肺可闻及湿罗音。胸片示右上肺浸润样阴影,入院诊断：,CAP,用药记录：,初始经验性给予,氨卞西林,/,舒巴坦,(iv,bid),，克拉霉素,400mg(po,bid),；,3,天后换用喹诺酮类药物,微生物检查,(,鼻咽拭子,),：肺炎支原体、流感嗜血杆菌,病情变化,:,初始经验治疗无效，换用喹诺酮类抗菌药物，第二天体温下降，咳嗽症状改善，第,12,天出院,33,、,Isozumi R etal.Respirology.2009;14(8):1206-8.,住院患者,德国,首次,在,门诊的成年,患者中发现了耐药现象,研究材料：,2003-2008,年，在患有肺炎支原体肺炎的门诊成年患者中收集了,167,个呼吸道标本,1991-2009,年，在不同年龄的住院患者收集了,99,个肺炎支原体标本,研究方法：,应用实时,-PCR,和,23S rRNA,基因的序列测定，来测定耐药的肺炎支原体,研究结果：,分离的肺炎支原体标本中，大环内酯耐药的肺炎支原体比例为,3.0%,(99,个肺炎支原体标本,),呼吸道肺炎支原体标本中，大环内酯耐药的肺炎支原体的比例为,1.2%,(167,个呼吸道标本,),34,、,Dumke,R,et al.,Clin Microbiol Infect.2009 Sep 17.Epub ahead of print,门诊患者,大环内酯治疗耐药肺炎支原体感染发热时间显著延长,MR,：大环内酯类耐药,MS,：大环内酯类敏感,P=0.019,36,、,Satowa Suzuki,et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2006,50(2):709-712.,莫西沙星治疗非典型病原体所致,CAP,更快、更好,治疗第,3,天时，莫西沙星组有,83%,的患者恢复正常体温；而对照药物组仅有,44%,37,、,Hoeffken G,et al.,Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2004,23:772-775,临床有效率,(%),CAP,患者,病房非,ICU,最近有使用抗菌素,最近未使用抗菌素,单用呼吸喹诺酮或新大环内酯,-,内酰胺类,新大环内酯,-,内酰胺类或单用呼吸喹诺酮,门诊,既往体健且最近未使用抗生素,有基础疾病或最近使用过抗生素,大环内酯耐药肺链感染率较高地区,大环内酯类,多西环素,单用呼吸喹诺酮或新大环内酯,-,内酰胺类,*,药物选择基于抗生素的特性,(,莫西沙星,左氧氟沙星,750mg),2007,年,IDSA/ATS,成人,CAP,指南对抗菌药物的推荐,莫西沙星对肺炎链球菌和非典型病原体保持着强大的抗菌活性,35.,、张秀珍等。中国感染与化疗杂志。,2007;7(3):164-168,36,、,Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2003;22:203221.,37,、,Stout JE,et al.Internal J Antimicrob Agents.2005;25:302-307,敏感率,(%),莫西,沙星,左氧氟,沙星,阿奇,霉素,嗜肺军团菌,0.06,0.03,2,肺炎支原体,0.06,0.75,0.12,肺炎衣原体,0.12,0.75,0.125,莫西沙星对肺炎链球菌保持着强大的抗菌活性,莫西沙星对非典型病原体保持着强大的抗菌活性,近十年莫西沙星对于肺炎链球菌的敏感性基本保持不变,1999-2008,年，比利时的一项研究：,1999,年肺炎链球菌菌株数,n=156,；,2008,年肺炎链球菌菌株数,n=448,38,、,Vanhoof et al.19th ECCMID,，,May 2009,，,Helsinki,Finland,比利时莫西沙星对于肺炎链球菌的敏感性,0.015625,0.03125,0.0625,0.015625,0.03125,0.0625,0,25,50,75,100,累计百分比,2001,，,2003,，,2004,至,2007,相似,曲线,MXF 1999,MXF 2008,0.125,0.25,0.5,1,2,4,0,25,50,75,100,累计百分比,2001,，,2003,，,2004,至,2007,相似,曲线,MXF 1999,MXF 2008,0,25,50,75,100,累计百分比,EUCAST,折点,2001,，,2003,，,2004,至,2007,相似,曲线,MXF 1999,MXF 2008,0.125,0.25,0.5,1,2,4,对于治疗,CAP,，临床医生更偏向于处方莫西沙星,-,内酰胺类抗生素使用剂量达到了极限,39,、,Lismond et al.ECCMID2008.Vanhoot et al.ECCMID 2009.,对于阿莫西林和头孢呋辛，分离菌株中大约,15%,为中敏,为了达到良好的临床疗效，需要增大剂量,对于每日一次,400mg,的莫西沙星，分离菌株中大约,99%,低于折点,7.8,10,-,3,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,累计百分比,EUCAST,折点,(S,-,R),0.015625,0.03125,0.0625,0.125,0.25,0.5,1,2,4,8,16,32,64,-,内酰胺类,阿莫西林,头孢呋辛,MIC(mg,/L),7.8,10,-,3,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,累计百分比,(S,-,R),0.015625,0.03125,0.0625,0.125,0.25,0.5,1,2,4,8,16,32,64,-,内酰胺类,阿莫西林,头孢呋辛,MIC(mg,/L),EUCAST,折点,7.8,10,-,3,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,累计百分比,0.015625,0.03125,0.0625,0.125,0.25,0.5,1,2,4,8,16,32,64,阿莫西林,头孢呋辛,MIC(mg,/L),7.8,10,-,3,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,累计百分比,0.015625,0.03125,0.0625,0.125,0.25,0.5,1,2,4,8,16,32,64,MXF,MIC(mg,/L),莫西沙星,7.8,10,-,3,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,累计百分比,0.015625,0.03125,0.0625,0.125,0.25,0.5,1,2,4,8,16,32,64,阿莫西林,头孢呋辛,MIC(mg,/L),7.8,10,-,3,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,累计百分比,0.015625,0.03125,0.0625,0.125,0.25,0.5,1,2,4,8,16,32,64,MXF,MIC(mg,/L),莫西沙星,7.8,10,-,3,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,累计百分比,0.015625,0.03125,0.0625,0.125,0.25,0.5,1,2,4,8,16,32,64,阿莫西林,头孢呋辛,MIC(mg,/L),7.8,10,-,3,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,累计百分比,0.015625,0.03125,0.0625,0.125,0.25,0.5,1,2,4,8,16,32,64,MXF,MIC(mg,/L),莫西沙星,小 结,肺炎链球菌是社区获得性感染病原体中最主要的病原体，非典型病原体在,CAP,中占有重要地位，混合感染不容忽视,肺炎链球菌对,-,内酰胺类和大环内酯耐药严重，且存在交叉耐药,已有耐大环内酯的肺炎支原体出现,近十年来莫西沙星一直对社区获得性肺炎常见致病菌保持着优秀的抗菌活性，是,CAP,初始经验治疗的较好选择,