药理学β—内酰胺类抗生素培训课件.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药理学内酰胺类抗生素,*,药理学内酰胺类抗生素,青霉素发明者、英国科学家弗莱明,澳大利亚病理学家霍华德.弗罗里,2,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,内酰胺类抗生素：,均具有,内酰胺环,（具抗菌,活性的化学结构）,包括：青霉素类、头孢菌素类、非典型内酰胺类、,-内酰胺酶抑制剂等。,特点：,抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低，临床使用时,疗效高、适应症广，品种多,。,3,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,分类、抗菌作用机制和耐药机制,一、分类,（一）青霉素类按菌谱和耐药性分为5类：,1.窄谱青霉素类：,以注射用青霉素G和口服用青霉,素V为代表。,2.耐酶青霉素类：,以注射用甲氧西林和口服、注射,用氯唑西林、氟氯西林为代表。,3.广谱青霉素类：,以注射、口服用氨苄西林和口服,用阿莫西林为代表。,4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：,以注射用羧苄西,林、哌拉西林为代表。,5.革兰阴性菌青霉素类：,以注射用美西林和口服用匹,美西林为代表。,4,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,（二）头孢菌素类,1.第一代头孢菌素：以注射、口服用,头孢拉定,和口服,用,头孢氨苄,为代表。,2.第二代头孢菌素：以注射用,头孢呋辛,和口服用,头孢,克洛,为代表。,3.第三代头孢菌素：以注射用,头孢哌酮、头孢噻肟,和,口服用,头孢克肟,为代表。,4.第四代头孢菌素：以注射用,头孢匹罗,为代表。,（三）其他内酰胺类：碳青霉烯类、头霉素类、氧,头孢烯类、单环内酰胺类,（四）内酰胺酶抑制药：棒酸和舒巴坦类。,（五）内酰胺类抗生素的复方制剂,5,药理学内酰胺类抗生素,1/29/2025,6,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,二、抗菌作用机制,1、,作用于,青霉素结合蛋白,（PBPs）,，,抑制,细菌细胞壁,的合成，菌体失去,渗透屏障而膨胀、裂解,；,2、同时借助,细菌的自溶酶,溶解而产生抗菌作用。,哺乳动物的细胞没有细胞壁,，所以-内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小。,因-内酰胺类抗生素,对已合成的细胞壁无影响,，故对繁殖期的细菌的作用比静止期强。(繁殖期杀菌药),7,药理学内酰胺类抗生素,抑制细菌细胞壁的合成,转肽酶,N-乙酰葡萄糖胺 双糖十肽 粘肽(构成,N-乙酰胞壁酸五肽 聚合物 细胞壁),+-内酰胺类,胞浆内,胞浆膜,细胞膜外,PBPs,(-),8,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,三、耐药机制,1.产生水解酶：,-内酰胺酶,（青霉素酶、头孢菌素酶等）,使易感药物结构中-内酰胺环,水解,而失活,2.与药物结合:,-内酰胺酶可与某些耐酶的-内酰胺类抗生素结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用。又称为,“牵制机制”,。,9,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,3.改变PBPs：,PBPs增多或结构改变或产生新的PBPs，,使与-内酰胺类抗生素的结合减少,4.改变菌膜通透性：,细胞壁或外膜的通透性（细菌）改,变，使抗生素不能或很少进入细菌,体内到达作用靶位。,5.增加药物外排,6.缺少自溶酶：,抗生素具有正常的抑菌作用，但杀菌作,用差。,10,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,第二节 青霉素类,一、窄谱青霉素类,青霉素G(penicillin G),来源及化学,天然青霉素：,青霉菌的培养液提取，含G、K、X、F和双氢F等，其中G产量高,有应用价值。,半合成青霉素：,在中间体6,氨基青霉烷酸（6-APA）侧链上加入不同基团。,11,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,理化性质,钾、钠盐粉针剂性质稳定，易溶于水，水溶液不稳定，,不耐热，可产生致敏物质故临用时配制。,体内过程,P.O,易被,胃酸及消化酶破坏,。,i.m,吸收快而完全，,15-30min,血药浓度达峰值。,2.,分布较广，主要在细胞外液，肝、肾、肠、皮肤,浆膜腔、胎儿血循环,脑脊液和房水（含量较低）,脑膜炎时，药物易进入脑脊液，大剂量可达有效浓度。,3.,以原形从肾脏排泄为主，,t,1/2,0.5-1h,，,有效时间可维持,4-6h,。,12,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,长效制剂：,普鲁卡因青霉素,：水混悬液，溶解度低，一次80万u，i.m可维持24h,1次/日。,苄星西林：,油混悬液，1-2次/月，i.m 120万u/次。,特点：长效制剂吸收慢，持续时间长，血药浓,度低，用于轻症或预防感染。,13,药理学内酰胺类抗生素,【适应症】,长效西林主要用于治疗对青霉素,G,高度敏 感的,A,组,-,溶血性链球菌引起的咽炎和有反复多次发病史的急性风湿热患者。,长效西林可用于预防小儿风湿热及其它链球菌感染。,长效西林也可用于预防链球菌脓疱病。,4.,国外有报道使用长效西林治疗急性中耳炎、猩红热、梅毒等也有效。,14,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,抗菌作用,青霉素G的抗菌作用很强，在细菌繁殖期,低浓度抑菌，较高浓度杀菌,。对下列细菌有高度抗菌活性：,1、大多数,G,+,球菌,如,溶血性链球菌,、,肺炎球菌,、,草绿色,链球菌,、,不耐药的金葡菌,和,表皮葡萄球菌,等；,2、,G,+,杆菌,如,白喉棒状杆菌,、,炭疽杆菌,、,产气荚膜杆菌,、,破伤风杆菌,、,乳酸杆菌,等；,3、,G,-,球菌,如,脑膜炎奈瑟菌,、,不耐药的淋病奈瑟菌,等；,15,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,4、,少数G,-,杆菌,如,流感杆菌,、,百日咳鲍特菌,等；,5、,螺旋体、放线杆菌,，如,梅毒螺旋体,、,钩端螺旋体,、,回归热螺旋体,、,牛放线杆菌,等。,对大多数G,-,杆菌作用较弱，对肠球菌不敏感，真菌、原虫、立克次体、病毒等无作用。金葡菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌等对本药极易产生耐药性。,16,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,抗菌机制,内酰胺类抗生素抑制细菌细胞壁粘肽合成酶（青霉素结合蛋白,PBPs,）,粘肽合成受阻,细菌细胞壁缺损,水分渗入胞浆,菌体膨胀破裂而死亡。,G,+,菌等敏感菌的细胞壁主要由粘肽组成,G,-,杆菌的细胞壁外多一层由糖蛋白磷脂组成的外膜，青,霉素不能透过故不敏感。,2.,触发细菌的自溶酶活性,17,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,临床应用,本药肌肉注射或静脉滴注为治疗敏感的,G,+,球菌,和,杆菌,、,G,-,球菌及螺旋体,所致感染的,首选,药。,如,1、溶血性链球菌引起的,蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽,炎、扁桃体炎、心内膜炎,等；,2、肺炎球菌引起,大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎,等；,3、草绿色链球菌引起的,心内膜炎,，需大剂量静滴才有效；,4、淋球菌引起的,淋病,；,18,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,5、敏感的金葡菌引起的,疖、败血症,等；,6、脑膜炎奈瑟菌引起的,流行性脑脊髓膜炎,；,7、也可用于,放线杆菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归,热,的治疗。,8、还可用于,白喉、破伤风、气性坏疽,和,流产后产气荚,膜梭菌所致的败血症,的治疗（加抗毒素血清）。,19,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,不良反应,1、变态反应,皮肤过敏、血清病样反应多见，,过敏性休克,：5-10/10万，死亡率1/10万。,表现,：循环衰竭，呼吸衰竭，中枢抑制（昏迷、惊厥意识丧失）,抢救,：首选,肾上腺素,，皮下或肌注0.5-1mg；严重：稀释后推注+氢化可的松,对症治疗,：人工呼吸、吸氧、抗休克等,20,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,过敏原:,青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA高分子,聚合物,主要的防治措施：,（1）仔细询问病史，对青霉素过敏者禁用；,（2）避免滥用和局部用药；,（3）避免在饥饿时注射青霉素；,（4）在有急救药物（,肾上腺素、激素、抗H,1,药,）和抢救,设备的条件下使用；,21,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,（5）,初次使用、间隔3天以上或换批号者,必须做皮,肤过敏实验，反应阳性者禁用；,（6）注射液需临用现配；,（7）病人每次用药后需观察30分钟，无反应者方可离去；,（8）一旦发生过敏性休克，应首先,立即皮下或肌内注射,肾上腺素0.5-1.0mg，,严重者应稀释后缓慢静注或滴,注，必要时加入,糖皮质激素,和,抗组胺药,。同时采用,其他急救措施。,22,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,2、赫氏反应,3、其它不良反应：,青霉素钾盐iv过快，可心脏骤停。,药物相互作用,1、,丙磺舒、乙酰水杨酸、吲哚美辛、保泰松,可增强,-内酰胺类抗生素的作用，并延长作用时间。,2、,与氨基糖苷类抗生素合用有协同作用,，抗菌谱扩大，抗菌机制不同而致抗菌活性加强。但不能混合静注，以防相互作用导致药效降低。,23,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,3、,磺胺类、红霉素类、四环素类等抑菌药,与-内酰,胺类抗生素合用时可产生拮抗作用。,4、-内酰胺类抗生素不能与,重金属，尤其是铜、,锌、汞配伍,，以免影响其活性。,5、-内酰胺类抗生素,不可与,头孢噻吩、林可霉素、四,环素、万古霉素、红霉素、两性霉素B、去甲肾上腺,素、间羟胺、苯妥英钠、异丙嗪、维生素B族、维生,素C,等混合后静脉给药，否则易引起溶液浑浊。,6、,氨基酸营养液,可增强-内酰胺类抗生素的,抗原性,，,属配伍禁忌。,24,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,青霉素V（penicillin V）,最大的特点为,耐酸,，,不耐酶,抗菌不及青霉素G,，口服吸收好。,主要用于,轻度敏感菌感染,，,恢复期的巩固治疗,和,防止感染复发,的预防用药。,其他口服的青霉素有,：非奈西林（苯乙氧青霉素）,海巴明青霉素,丙匹西林（苯氧丙青霉素）,25,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,二、耐酶青霉素类,抗菌谱同青霉素，但抗菌活性不及青霉素,甲氧西林（新青霉素）,是第一个,耐酶,青霉素，对大多数-内酰胺酶具有高度亲和力。,不耐酸,，肌注或静脉给药。,金黄色葡萄球菌对其特殊耐药,（产生新的PBPs），一旦耐药，该菌株将对所有的,内酰胺类抗生素,产生耐药，称,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。,26,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,苯唑西林（新青霉素）：属异恶唑类,耐酸,，口服吸收好，食物影响吸收，严重时可,注射给药。,耐酶,，对耐药金葡菌有效，抗菌相似青霉素G,但弱，,用于耐药金葡菌和一般感染。,萘呋西林（新青霉素）,、,氯唑西林,、,氟氯西林,、,双氯西林,：血药浓度、抗菌作用依次增强（均强于苯唑西林）,主要以原形从肾脏排泄，排泄速度较青霉素,G,慢，有效血药浓度的维持时间较长。与青霉素,G,有交叉过敏反应。,27,药理学内酰胺类抗生素,可与青霉素,G,有,交叉过敏,反应。可引起,胃肠道反应、二重感染,等。,阿莫西林,对肺炎双球菌与变形杆菌的杀菌作用比氨苄西林强，用于敏感菌所致的呼吸道、尿路、胆道感染等。,匹氨西林,氨苄西林的双酯，在体内能迅速水解为氨苄西林而发挥抗菌作用。,四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉类,羧苄西林(carbenicillin),不耐酸，只能注射给药。脑脊液浓度不足以治疗铜绿假单胞菌引起的脑膜炎。,29,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,1、,抗菌谱与氨苄西林相似，特点是对,G,-,杆菌,作用强，,尤其是对,铜绿假单胞菌有特效,，且不受病灶脓液,的影响。主要用于绿脓杆菌和大肠杆菌感染。常用于,治疗烧继发绿脓杆菌感染。,2、,不耐酶,，对产青霉素酶的金葡菌无效。,3、,与青霉素G 有交叉过敏反应,，大剂量注射时应注意,防止电解质紊乱、神经系统毒性及出血。,4、单用易耐药，常与庆大霉素配伍，不混同静注。,30,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,哌拉西林（氧哌嗪青霉素）.,用于治疗,铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌、伤寒沙门菌,等所致的,呼吸道、泌尿道、胆道感染,和,败血症,。,本类药物供注射用的还有：,磺苄西林、呋苄西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林、阿帕西林,等。,31,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,五、抗革兰阴性杆菌青霉素类,注射剂有,美西林,和,替莫西林,，口服的有,匹美西林,。,1、对,G,-,杆菌作用强，,对G,+,菌几无作用，,窄谱。,2、美西林和匹美西林仅对部分,肠道G,-,杆菌,有效，,替莫西林对,大部分G,-,杆菌,有效。,3、抗菌靶位是,PBP,2,，被药物结合后细菌变为圆形，,代谢受到抑制，但细菌并不死亡。为,抑菌药,，若,与作用于PBPs的其他抗菌药合用可提高疗效。,32,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,第三节 头孢菌素类抗生素（先锋霉素类）,特点：,广谱、杀菌力强、耐酸、耐酶、过敏反应少,等,（为半合成抗生素）。主要机制与青霉素相似，,与青霉素类有部分交叉过敏现象。,第一代头孢菌素,注射用：,头孢噻吩（先锋霉素,）、头孢唑林（先锋霉素V）、头孢乙氰（先锋霉素）、头孢匹林（先锋霉素）、头孢硫咪（先锋霉素18）、头孢西酮,等。,33,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,口服用有,头孢氨苄（先锋霉素,）、头孢羟氨苄,等。,供注射和口服的有,头孢拉啶,（先锋霉素）。,第二代头孢菌素,供注射的有,头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安、头孢尼西、头孢雷特,等。,供口服用的有,头孢呋辛酯,和,头孢克洛,等。,第三代头孢菌素,供注射用的有,头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢地秦、头孢他定、头孢哌酮、头孢匹胺、头孢甲肟、头孢磺啶,等。,34,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,供口服的有,头孢克肟、头孢特尼酯、头孢他美酯、头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟酯,等。,第四代头孢菌素,供注射用的,头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定,等。,抗菌作用,1.第一代产品：,（1）,对,G,+,菌作用较强 G,-,菌,（较差），但不如青霉素，,耐青霉素酶（对耐药金葡菌，次选）,35,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,（2）可被-内酰胺酶破坏（抗菌较差），对绿脓,杆菌无效。,（3）肾毒性较大,主要用于轻中度呼吸道和尿路感染。,2.,第二代产品：,（1）对G,+,菌作用与第一代相仿或较差，抗G,-,菌作用增强。,（2）部分对厌氧菌高效，对绿脓杆菌无效。,（3）对-内酰胺酶较稳定,（4）肾毒性较轻。,主要用于敏感菌引起呼吸、泌尿、胆道感染。,36,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,3.第三代产品：,（1）抗菌谱更广，抗绿脓杆菌、厌氧菌强。,对G,+,菌不如一、二代，耐酶。,（2）对-内酰胺酶稳定性高。,（3）基本无肾损害,用于严重的尿路感染、败血症、脑膜炎、肺炎、绿脓杆菌感染等。,4.第四代：,对G,+,菌、G,-,菌均有高效，对-内酰胺酶高度稳定，可用于治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染。,37,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,不良反应,1、,过敏反应。,与青霉素类有交叉过敏现象。,2、胃肠道反应。,3、静脉给药可发生静脉炎。,药物相互作用,与其他有肾毒性的药物合用可,加重肾损害,，如氨基糖苷类、强效利尿药。,与乙醇同时应用可产生,“醉酒样”反应,，故本类药物在治疗期间或停药后3天内应忌酒。,38,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,头孢菌素类药物总结：,1、杀菌机制类似青霉素，抗菌谱类似广谱抗生素；,2、,对G,+,菌,（包括耐药金葡菌）：第一代第二代第,三代第四代;,3、,对各种-内酰胺酶稳定性,:第四代第三代第二代,第一代;,4、,对G,-,菌,:第四代第三代第二代第一代;,5、,肾毒性,:第一代第二代第三代第四代;,39,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,6、分布广泛，脑中还可达MIC以上;,7、与青霉素有交叉过敏反应;,8、价钱较青霉素昂贵。,40,药理学内酰胺类抗生素,Pharmacology,第四节 其他-内酰胺类抗生素,本类包括,碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环-内酰胺类,。,41,药理学内酰胺类抗生素,复习思考题,1.,PG的药理作用、临床应用及不良反应有哪些？,2.,半合成青霉素分类、代表药及特点有哪些？,3.,比较各代,cephalosporins,有何不同？,4.,-lactam antibiotics和-lactamase inhibitors,联合应用的药理学基础是什么？请举例说明。,42,药理学内酰胺类抗生素,药 理 学,43,药理学内酰胺类抗生素,