MYDLP突变和B细胞肿瘤培训课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,简介,髓样分化因子88(myeloid differentiation factor，MyD88),是一种介导多数Toll 样受体(Toll-like receptors，TL)、白介素,-,1 受体(interleukin-1 receptor，IL-1)、白介素-18 受体(interleukin-1 8receptor，IL-18)细胞信号传导的重要衔接蛋白，在固有免疫中起着重要的作用,简介,MyD88 本质是一种胞质内可溶性的衔接蛋白，相对分子量35 kDa，包含2 个特殊的结构域,：,C 端带有与TL,R,分子胞内段相同的TI,R,结构域，通过同型相互作用与TL,R,/IL-1,R,相接，启动信号转导。,N 端是死亡结构域(death domain，DD)，带有死亡结构域的信号分子，参与凋亡相关的信号通路，通过DD 招募、结合并活化其他带有DD的分子,MyD88 L265P突变,这种突变体可以引发白介素-1 受体相关激酶(interleukin-1,receptor-associated kinase,，,I,R,AK)介导的NF-B 信号的激活，促进细胞增殖,，被认为参与到某些恶性肿瘤的发病过程,MyD88与淋巴浆细胞淋巴瘤,淋巴浆细胞淋巴瘤,(lymphoplasmacytoid lymphoma，LPL)是具有浆细胞样分化特征的小B 细胞淋巴瘤，病理特点为小淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞、浆细胞的肿瘤性增生，多侵犯骨髓，亦可浸润淋巴结、脾脏，常伴有单克隆丙种球蛋白血症，多数为IgM 型，少数为IgG、IgA，其中95%的淋巴浆细胞淋巴瘤累及骨髓，同时伴有IgM 型单克隆丙种球蛋白血症，被称为,华氏巨球蛋白血症,（WM）,MyD88与淋巴浆细胞淋巴瘤,LPL,临床上有时不易与,伴有单克隆IgM血症的,IgM 型多发性,骨髓瘤、边缘带淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋,巴细胞淋巴瘤进行鉴别，而IgM 型意义未明的MGUS易转化发展成,WM,MyD88 L265P突变的发现,Treon 等对30 例经过CD19 磁珠分选后的,WM,患者骨髓细胞进行了全基因组测序，在27 例(90%)患者的染色体3p22,.,2位点38182641检测出体细胞突变(TC)，即MyD88 L265P,Treon 等扩大标本数，通过PC,R,扩增、Sanger 测序技术，结果发现:,54 例,WM,中49 例、3 例非IgM 分泌型淋巴浆细胞淋巴瘤(2 例IgG 型、1 例IgA 型)中3 例检出该突变，即,91%,(52/57)淋巴浆细胞淋巴瘤具有该突变。,21 例IgM 型,MGUS,检出2 例(10%)。,46 例边缘带淋巴瘤(21 例脾脏型、20 例淋巴结外型、5 例淋巴结型)检出3 例(7%)，其中2 例分别为脾脏型和淋巴结型，都同时具有骨髓浸润和IgM 型单克隆丙种球蛋白血症，在临床病理特征上与,WM,重叠。,10 例多发性骨髓瘤(其中2 例为IgM 型)和15例健康对照均未检测出该突变,功能研究,Treon 等还对MyD88 L265P 进行了功能实验，结果发现其可引发I,R,AK 介导的NF-B 信号通路的激活，促进细胞增殖,研究进展,Xu 等的研究结果提示:,MyD88 L265P 也是IgM MGUS 较为常见,（55%）,的基因突变，高MyD88 L265P 表达量容易向,WM,转化;,MyD88 L265P 尚不能独立诱发,WM,，只是疾病发病早期的恶性打击事件;,MyD88 L265P 与临床特征、预后具有相关性，可作为疾病的目标监测分子，评估疾病残留程度、疗效反应。,MyD88与弥漫大B细胞淋巴瘤,Ngo 等通过,R,NA 干扰、高通量m,R,NA 测序发现29%ABC 型弥漫大B 细胞淋巴瘤存在MyD88 L265P，而在GCB 型,弥漫大B细胞淋巴瘤,和伯基特淋巴瘤中极少或者没有,MyD88与弥漫大B细胞淋巴瘤,该研究证实，携带MyD88 L265P 的ABC 型弥漫大B 细胞淋巴瘤细胞株在敲除I,R,AK4 后，生长受限，而这种生长抑制可以通过引入野生型I,R,AK4 纠正，对失活型I,R,AK4 无效,，,I,R,AK4 抑制剂可致携带MyD88 L265P的ABC 型弥漫大B 细胞淋巴瘤细胞株死亡，对携带野生型MyD88 的GCB 型弥漫大B 细胞淋巴瘤及多发性骨髓瘤细胞株无致死作用，从而提示,MyD88 L265P 介导的正性细胞生长作用有赖I,R,AK4,。,MyD88,L265P 与其他B细胞肿瘤,近年来，研究人员在中枢神经系统淋巴瘤(33%),(所有检测标本病理均为弥漫大B细胞淋巴瘤)、粘,膜相关淋巴瘤(9%)、慢性淋巴细胞白血病(2,.,9%)也检测出MyD88 L265P,。,总结,MyD88 L265P 是IgM MGUS、,WM,常见的，可重复出现的，较为特异的基因突变，在疾病的诊断、鉴别诊断、病理机制、残留病灶监测、疗效评估均具有重要意义,需要明确的一些问题,少数MyD88 L265P 阴性的华氏巨球蛋白血症患者是通过哪些分子异常诱发疾病发生,？,华氏巨球蛋白血症,的发生,，除了MyD88 L265P 还需要哪些打击,？,MyD88 L265P是否是预后的独立因素，如果是，MyD88-NF-B 通路抑制剂是否可消除此种差异,？,MyD88 L265P 不是华氏巨球蛋白血症蛋白所特有，在其他B 细胞肿瘤也散在可见，那么该突变在这些疾病中有何临床指导价值,？,