细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展.ppt

细菌耐菌耐药性性发展与抗耐展与抗耐药菌新菌新药研研发陈代杰代杰1.（一）（一）细菌耐菌耐药性的性的发展展2.19401940年年发现青霉素青霉素酶19451945年年2020以上的医院以上的医院临床金葡菌床金葡菌产生青霉素生青霉素酶（青霉素（青霉素19421942年用于年用于临床）床）19471947年年发现链霉素耐霉素耐药菌菌（19471947年年FDAFDA批准）批准）19561956年年发现四四环素耐素耐药菌菌（19521952年年FDAFDA批准）批准）19611961年年发现甲氧西林耐甲氧西林耐药金葡菌金葡菌（MRSAMRSA）（）（19591959年年FDAFDA批准）批准）19661966年年发现头孢噻吩耐吩耐药菌菌（19641964年年FDAFDA批准，第一个批准，第一个头孢类抗生素）抗生素）19701970年年发现庆大霉素耐大霉素耐药菌菌（19671967年年FDAFDA批准）批准）细菌耐菌耐药性性发展迅速展迅速3.19761976年首次在淋球菌中年首次在淋球菌中发现可可转移的青霉素移的青霉素酶19831983年年发现头孢噻肟耐耐药菌菌（19811981年年FDAFDA批准）批准）19831983年首次年首次发现青霉素耐青霉素耐药肠球菌球菌19871987年年发现万古霉素耐万古霉素耐药肠球菌球菌（VREVRE）（）（19581958年年FDAFDA批准）批准）19871987年首次爆年首次爆发对第三代第三代头孢菌素耐菌素耐药的肺炎克雷伯耐的肺炎克雷伯耐药菌菌19961996年年发现中介万古霉素耐中介万古霉素耐药金葡菌金葡菌（VISAVISA）19991999年年发现社区社区获得性得性MRSAMRSA20012001年年发现利奈利奈唑酮耐耐药金葡菌和金葡菌和VREVRE（20002000年上市）年上市）20022002年年发现对万古霉素完全耐万古霉素完全耐药的金葡菌的金葡菌（VRSAVRSA）细菌耐菌耐药性性发展迅速展迅速4.Emergence of multidrug resistance in Staphylococcus aureus.The Brazilian clone of methicillin-resistant S.aureus(MRSA),isolated in 1994(2),was resistant(R)to nearly all the antibiotics listed.Most of the resistance mechanisms were not adaptive(A),but acquired(+)from an extraspecies source.In contrast,an invasive strain of S.aureus(MSSA),recovered in 1930,was susceptible(S)to all the agents.5.Resistant strains spread rapidly 1980 1985 1990 1995 2000*Fluoroquinoline-resistant Pseudomonas aeruginosa6050403020100MRSAVREFQRP*分分离离率率%6.Tough bug.Tough bug.Mycobacterium tuberculosisMycobacterium tuberculosis7.目前目前临床上棘手的床上棘手的“超超级细菌菌”超超级细菌不是一个学菌不是一个学术名名词，通常是指，通常是指临床上床上对多种抗菌多种抗菌药物物产生生耐耐药性的性的细菌菌目前目前临床上遭遇的超床上遭遇的超级细菌主要是菌主要是“ESKAPEESKAPE”E E：万古霉素耐：万古霉素耐药肠球菌球菌（革（革兰阳性，阳性，20042004年年 VREVRE分离率达分离率达31.3%31.3%）(Vancomycin Resistant Enterococcus)S S：甲氧西林耐：甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（金黄色葡萄球菌（革革兰阳性，阳性，20022002年年发现第一例第一例 VRSA VRSA）(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)K K：肺炎克雷伯菌（革：肺炎克雷伯菌（革兰阴性）阴性）(Klebsiella pneumoniae)A A：鲍曼不曼不动杆菌（革杆菌（革兰阴性）阴性）(Acinetobacter baumannii)P P：铜绿假假单胞菌（革胞菌（革兰阴性）阴性）(Pseudomonas aeruginosa)E E：肠杆菌（革杆菌（革兰阴性）阴性）(Enterobacter)8.最近几起引起公众恐慌的最近几起引起公众恐慌的细菌感染事件菌感染事件NDM-1NDM-1超超级细菌菌20102010年年发现，已，已经在法国、比利在法国、比利时、美国、加拿大、美国、加拿大、澳大利澳大利亚、日本等国家、日本等国家发现 猪猪链球菌球菌 19981998年江年江苏省南通市省南通市发生猪生猪链球菌疫情，并球菌疫情，并导致人死致人死亡。亡。20062006年四川省年四川省资阳市部分地区相阳市部分地区相继发生由猪生由猪链球球菌病感染所致猪死亡，并感染至人，菌病感染所致猪死亡，并感染至人，发病病200200余例，其余例，其中死亡中死亡3737例例大大肠杆菌杆菌变种种O-157O-157 19961996年年5-95-9月，日本月，日本发生生“O-157O-157”大大肠杆菌出血性杆菌出血性肠炎大炎大规模流行，模流行，发病病1 1万多人，并造成万多人，并造成1212人死亡，引起人死亡，引起了全世界的关注了全世界的关注 9.（二）超（二）超级细菌从何而来菌从何而来 抗生素抗生素滥用是用是导致致细菌耐菌耐药性性泛泛滥和广泛和广泛传播的罪魁播的罪魁祸首首美国美国买抗生素比抗生素比买枪难（独家（独家报道）道）而中国而中国滥用抗生素每年致用抗生素每年致8 8万人万人丧生，生，损失失800800亿 生命生命时报 （20092009年年1 1月月2020日日 第第 02 02 版）版）10.1选择压力造成的力造成的细菌耐菌耐药性性11.（1）临床抗菌床抗菌药物的物的滥用用 抗抗菌菌药物物的的滥用用，导致致对细菌菌产生生巨巨大大的的选择压力力（selective selective pressurepressure），使使那那些些原原来来只只占占极极小小比比例例的的耐耐药菌（菌（1010-6-61010-9-9，自，自发突突变频率），迅速繁殖率），迅速繁殖12.（2）非）非临床抗菌床抗菌药物的物的滥用用作作为AGPAGP（动物生物生长促促进剂），在），在动物中被大量物中被大量地使用，造成人畜地使用，造成人畜细菌菌的交叉耐的交叉耐药性性 动物很可能是一个蓄物很可能是一个蓄积耐耐药细菌，并向人体菌，并向人体传递耐耐药细菌的菌的储蓄蓄库2006年11月17日：上海检查多宝鱼，发现存在药物残留超标。沪西水产市场发出通知，要求即日停止销售多宝鱼，原因是“市场上所销售的多宝鱼，全部不同程度地被检验出含有硝基呋喃类代谢物、环丙沙星、孔雀石绿及土霉素等药物”13.2抗生素抗生素诱导产生生细菌耐菌耐药性性14.（1）“沉默沉默”耐耐药基因的基因的诱导红霉素霉素诱导的的红霉素甲基化霉素甲基化酶红霉素霉素最广泛的最广泛的红霉素抗性霉素抗性产生及生及传播的机制是通播的机制是通过在核糖体在核糖体A2058的的N6上上单甲基和甲基和双甲基化来降低双甲基化来降低红霉素与霉素与RNA的的亲和力而和力而产生抗性生抗性Erm机制是金黄色葡萄球菌机制是金黄色葡萄球菌产生生红霉素抗性的主要原因，金黄色葡萄球菌主要靠霉素抗性的主要原因，金黄色葡萄球菌主要靠ermA、ermB、ermC及及ermF这四个基因的四个基因的产物来甲基化修物来甲基化修饰碱基而得到碱基而得到红霉素抗性霉素抗性 腺腺嘌呤呤CH315.（2）抗生素抗生素诱导细胞感受胞感受态造成的造成的细菌菌耐耐药性性实验证明：明：将携将携带链霉素耐受基因的霉素耐受基因的DNADNA片段加入到肺炎片段加入到肺炎链球菌培养物中，同球菌培养物中，同时加入一定加入一定剂量（量（625ng/ml 625ng/ml，链霉素必霉素必须适量避免适量避免导致菌体大致菌体大规模死亡，）的模死亡，）的链霉素，并用无霉素，并用无链霉素添加的培养物作霉素添加的培养物作为对照照结果果显示，在示，在链霉素霉素处理理过的培养物中出的培养物中出现了耐受，而了耐受，而对照照实验中中则没有出没有出现耐受，因此可以确定耐受，因此可以确定链霉素霉素诱发的感受的感受态细胞能胞能够有效有效吸收外源吸收外源DNADNA用于同源重用于同源重组 肺炎肺炎链球菌感受球菌感受态调控系控系统 丝裂菌素裂菌素C C能能够诱导肺炎肺炎链球菌中球菌中ComCom基因的表达，使正常基因的表达，使正常细胞胞转变为感受感受态细胞从而促胞从而促进细胞内部的胞内部的转化作用化作用 16.（3）抗生素）抗生素诱导产生生SOS反反应造成的造成的细菌耐菌耐药性性某些抗生素如某些抗生素如丝裂菌素裂菌素C C和和喹喏喏酮能在大能在大肠杆菌中杆菌中诱发SOSSOS反反应SOSSOS反反应是是细胞的一种易胞的一种易错修复机制，通修复机制，通过提高突提高突变率从率从而降低菌体的死亡率而降低菌体的死亡率17.3耐耐药菌菌产生的生的吲哚协助敏感菌助敏感菌抵御抗生素的作用抵御抗生素的作用18.Bacterial charity work leads to population-wide resistanceA population-based antibiotic-resistance mechanisma,In the absence of antibiotic stress,wild-type cells naturally produce indole b,Under antibiotic stress,wild-type cells stop producing indole and eventually diec,When a drug-resistant mutant emerges,it is able to produce indole even under antibiotic stress.This indole allows the more vulnerable cells in the population to survive the antibiotic stress,by inducing various antibiotic-tolerance mechanisms,thereby boosting the survival capacity of the population19.4耐耐药基因的基因的扩散与散与传播播20.转座子与座子与质粒粒“跳跳跃的基因的基因”与与Barbara McClintock Barbara McClintock 19511951年年发现，19831983年在她年在她8181岁高高龄时获得了得了诺贝尔医学医学奖 敏感菌通敏感菌通过携携带有耐有耐药基因的基因的质粒粒转移移获得耐得耐药性的性的过程程 肠球菌的耐球菌的耐药菌株增多可基于由多种菌株增多可基于由多种转座子介座子介导的耐的耐药基因基因转移移21.（三）（三）细菌菌对抗菌抗菌药物物产生耐生耐药性的作用机制及性的作用机制及抗耐抗耐药菌新菌新药的研的研发22.1、特异性耐、特异性耐药机制机制破坏抗菌破坏抗菌药物物结构的构的酶定定义：细菌菌产生某种或某些生某种或某些酶，破坏某种或某，破坏某种或某类结构的抗菌构的抗菌药物物如：如：b内内酰胺胺酶、氨基糖苷、氨基糖苷类钝化化酶、氯霉素霉素酰化化酶等等青霉素青霉素头孢菌素菌素23.24.针对抗菌抗菌药物物酶的新的新药开开发-内内酰胺胺类酶抑制抑制剂的的应用用25.棒酸棒酸羟氨氨苄青霉素青霉素组成奥格成奥格门汀汀 的两种化合物的的两种化合物的结构构棒酸棒酸 羧噻吩青霉素吩青霉素组成替成替门汀的两种化合物的汀的两种化合物的结构构26.组成成优力新的两种化合物的力新的两种化合物的结构构舒巴坦舒巴坦 氨氨苄青霉素青霉素舒巴坦舒巴坦头孢哌酮组成舒普深的两种化合物的成舒普深的两种化合物的结构构27.组成他佐西林的两种化合物的成他佐西林的两种化合物的结构构他佐巴坦他佐巴坦氧氧哌嗪青霉素青霉素青霉青霉烷砜和氨和氨苄青霉素青霉素缩合成双合成双酯化合物舒他西林化合物舒他西林28.针对抗菌抗菌药物物酶的新的新药开开发 降低降低药物物对酶的的结构适构适应性性29.向青霉素分子中受向青霉素分子中受-内内酰胺胺酶攻攻击部位附近部位附近导入障碍性基入障碍性基团，使，使酶难与之与之结合，从而保合，从而保护青霉素免遭分解青霉素免遭分解30.向向侧链导入入Z-Z-氧氧亚胺基胺基(肟基基)或或O-O-烷基取代基取代的的肟基可增基可增强对广广谱内内酰胺胺酶的的稳定性定性头孢呋辛辛头孢噻肟头孢地尼地尼等氨等氨噻肟型第三代以及第四代型第三代以及第四代头孢菌素等，但可被超广菌素等，但可被超广谱内内酰胺胺酶(氧氧亚胺胺内内酰胺胺酶)分解分解31.向向-内内酰胺胺环上引入甲氧基或甲上引入甲氧基或甲酰氨基，增氨基，增强酶稳定性定性头孢西丁西丁头孢美美唑头孢替坦替坦头孢拉拉腙对超广超广谱-内内酰胺胺酶稳定定头孢米米诺32.氨基糖苷氨基糖苷类保保护被被钝化化酶修修饰的基的基团异帕米星异帕米星阿米卡星阿米卡星33.氨基糖苷氨基糖苷类去除被去除被钝化化酶修修饰的基的基团地地贝卡星卡星(双去氧卡那霉素双去氧卡那霉素B)B)卡那霉素卡那霉素B B阿阿贝卡星是地卡星是地贝卡星的卡星的1 1位氨基被位氨基被(S)-4-(S)-4-氨基氨基-2-2-羟基丁基丁酰化的新衍生物化的新衍生物34.1、特异性耐、特异性耐药机制机制降低抗菌降低抗菌药物物结合靶位的合靶位的亲和力和力定定义：某种或某某种或某类结构的抗菌构的抗菌药物的作用靶位物的作用靶位发生突生突变或修或修饰，从而降低，从而降低这类抗菌抗菌药物与靶位的物与靶位的亲和力和力万古霉素作用靶位万古霉素作用靶位D-D-丙氨丙氨酰-D-D-丙氨酸丙氨酸变为D-D-D-D-丙氨丙氨酰-D-D-乳酸乳酸35.1、特异性耐、特异性耐药机制机制降低抗菌降低抗菌药物物结合靶位的合靶位的亲和力和力不同青霉素耐不同青霉素耐药脑膜炎球菌膜炎球菌PBP2PBP2的基因的基因结构构 氨基糖苷氨基糖苷类作用靶位作用靶位16S16S核糖体核糖体发生突生突变36.增增强青霉素青霉素结合蛋白合蛋白(PBPs)(PBPs)亲和力的和力的b b内内酰胺胺类的的结构修构修饰37.增增强青霉素青霉素结合蛋白合蛋白(PBPs)(PBPs)亲和力的修和力的修饰向向-内内酰胺胺类抗生素分子中抗生素分子中导入适当的入适当的亲脂性取代基，脂性取代基，探索既增探索既增强PBP2aPBP2a亲和力，又不和力，又不过分增大血清蛋白分增大血清蛋白结合率合率的物的物质。新新头孢菌素菌素MC-02479MC-02479对革革兰阳性菌有很阳性菌有很强抗菌活性抗菌活性BMS-247243BMS-247243对MRSAMRSA的的MIC90MIC90为4g/ml4g/mlNB-2001NB-2001抗抗MRSAMRSA活性比万古霉素活性比万古霉素强S-3578S-3578对MRSAMRSA疗效与万古霉素相似效与万古霉素相似TAK-599TAK-599对MRSAMRSA的的MICMIC为0.884.72g/ml0.884.72g/ml38.新新结构构-内内酰胺胺类抗生素的抗生素的发现碳青霉碳青霉烯类抗生素的抗菌特性抗生素的抗菌特性碳青霉碳青霉烯类抗生素抗菌抗生素抗菌谱广，抗菌活性广，抗菌活性强，对-内内酰胺胺酶与超广与超广谱-内内酰胺胺酶稳定定但可被金属但可被金属-内内酰胺胺酶分解分解自自19851985年开始使用年开始使用亚胺培南以来胺培南以来,陆续已有多种上市已有多种上市39.碳青霉碳青霉烯类抗生素的抗生素的结构与特性已构与特性已经上市的品种上市的品种亚胺培南胺培南 西司他丁西司他丁 美美罗培南培南比阿培南比阿培南培尼培南培尼培南厄他培南厄他培南利多培南利多培南40.单环类-内内酰胺胺类抗生素安曲南和抗生素安曲南和卡芦莫南卡芦莫南安曲南安曲南卡芦莫南卡芦莫南41.2、非特异性耐、非特异性耐药机制机制定定义：对不同不同结构构类别的抗菌的抗菌药物具有同物具有同样的耐的耐药机制机制如如（1）细胞膜渗透性改胞膜渗透性改变（2）外排外排泵（3）菌膜菌膜42.针对非特异性耐非特异性耐药机制的新机制的新药开开发-改善改善细胞通透性胞通透性亚胺培南对铜绿假单胞菌具有很好的活性,主要是因为它的扩散是通过一个特殊的孔蛋白OprD,其生理意义似乎是转运一些基本的氨基酸43.针对非特异性耐非特异性耐药机制的新机制的新药开开发-细菌外排菌外排泵抑制抑制剂与左氧氟沙星合用与左氧氟沙星合用对铜绿MICMIC下降下降464464倍倍与与红霉素合用霉素合用对耐耐药大大肠杆菌下降杆菌下降6412864128倍倍MC-207,110替加替加环素素对含有核糖体修含有核糖体修饰因子因子tetMtetM和和tetO,tetO,以及外以及外排蛋白排蛋白tetA-E,tetLtetA-E,tetL和和tetKtetK耐耐药菌有效菌有效44.针对非特异性耐非特异性耐药机制的新机制的新药开开发-真菌外排真菌外排泵抑制抑制剂与米康与米康唑等等联合用合用药,能能够提高那些具有外排机制的耐提高那些具有外排机制的耐药真菌的活性真菌的活性Milbemycin a-945.针对非特异性耐非特异性耐药机制的新机制的新药开开发-抗抗细菌菌膜治菌菌膜治疗方法方法1 1 发现现有的抗菌有的抗菌药物物,如大如大环内内酯类2 2 发展抗展抗细菌黏附或聚集的生物材料菌黏附或聚集的生物材料3 3 寻找新的治找新的治疗方法方法-形成菌膜形成菌膜过程程药物作用物作用靶位的靶位的寻找找4 4 其他通入其他通入电流等物理方法流等物理方法46.细菌致病性毒素抑制菌致病性毒素抑制剂，能否作，能否作为抗菌抗菌药物，并降低物，并降低细菌耐菌耐药性的性的产生？生？针对铜绿假假单孢菌群体感菌群体感应（quorum sensingquorum sensing，QS)QS)介介导的生物被膜耐的生物被膜耐药，通，通过抑制抑制QSQS系系统破坏生物被膜的完整性和破坏生物被膜的完整性和稳定性，也能在一定程度上解决耐定性，也能在一定程度上解决耐药性的性的问题。这一一类药物物被称被称为抗菌性抗菌性QSQS抑制抑制剂药物（物（antibiotic QSI drugsantibiotic QSI drugs）最近研究最近研究发现:金黄色葡萄球菌致病性的原因是由于其金黄色葡萄球菌致病性的原因是由于其产生生的小的小肽aureusiminesaureusimines调节细菌合成毒力因子所制菌合成毒力因子所制,能否通能否通过抑制抑制aureusiminesaureusimines的的产生来控制感染生来控制感染?并降低并降低细菌耐菌耐药性的性的产生生47.谢谢人人类与与细菌的斗争是一菌的斗争是一场永恒的永恒的战争争48.后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用资料仅供参考，实际情况实际分析49.主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计、图文设计制作、发布广告等秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求50.感感谢您的您的观看和下看和下载The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field51.