乙型肝炎的抗病毒治疗ppt课件.ppt

慢性乙型肝炎的治慢性乙型肝炎的治疗 1.乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布感染呈全球性分布WHO and CDC fact sheets,available at www.who.int and www.cdc.gov全球全球60亿人口人口20亿人曾感染人曾感染HBV，占全球人口占全球人口1/3慢性慢性HBV感染者感染者3.5-4.0亿，其中其中亚洲占洲占2/3，中国占中国占1/4 25%40%最最终将将死于肝功能失代死于肝功能失代偿、肝硬化或肝癌肝硬化或肝癌Kew MC.Viral hepatitis&liver disease,2004每年因每年因HBV感感染相关死亡者染相关死亡者100万例万例,占占传染病死亡率第染病死亡率第7位位2.全国全国HBV感染的流行情况感染的流行情况 根据根据1992年和年和2006年全国年全国HBV感染的血清流行感染的血清流行病病 学学调查：一般人群一般人群HBsAg阳性率阳性率1992年年为9.75%；2006年年为 7.18；慢性乙型肝炎患者慢性乙型肝炎患者约2000万万3000万万 中华医学会肝病分会、感染病分会.慢性乙型肝炎防治指南 2005卫生部公布2006年全国人群乙肝血清流行病学调查结果 卫生部网站20083.Fattovich G et al.Hepatology 1995;Liaw YF et al.Liver 1989;Ikeda K et al.J Hepatol 1998.肝硬化失代偿期肝硬化肝细胞癌(HCC)2023%615%1220%慢性乙肝是慢性乙肝是进展性疾病展性疾病5年内慢性乙型肝炎的病情年内慢性乙型肝炎的病情进展情况展情况慢性乙肝慢性乙肝 死死亡亡4.HBV DNA高高负荷是肝硬化荷是肝硬化发生的重要相生的重要相关因素关因素5.HBV DNA水平与肝癌的相关性6.慢性乙型肝炎的慢性乙型肝炎的难治性疾病治性疾病 清除完全消除清除完全消除HBV；免疫耐受或免疫功能低下，免疫耐受或免疫功能低下，难以清除病毒；以清除病毒；病毒耐病毒耐药变异，异，对抗病毒抗病毒药产生耐生耐药；HBV DNA与宿主与宿主细胞胞DNA整合。整合。7.慢性乙肝的慢性乙肝的长期性疾病期性疾病慢性乙肝的慢性乙肝的长期性，表期性，表现为病程病程长和和疗程程长。8.慢性乙肝的治慢性乙肝的治疗目目标 持久抑制及消除持久抑制及消除HBV；改善和阻止肝改善和阻止肝脏炎症、坏死和炎症、坏死和纤维化病化病变的的进展；展；减少和防止肝减少和防止肝脏失代失代偿、肝硬化和肝、肝硬化和肝细胞癌的胞癌的发生；生；改善生活改善生活质量和提高生存率。量和提高生存率。9.如何达到慢乙肝治疗目标 持持持持续续病毒抑制可病毒抑制可病毒抑制可病毒抑制可导导致：致：致：致：减减减减轻轻炎症、坏死炎症、坏死炎症、坏死炎症、坏死.、纤维纤维化化化化 减少肝功能失代减少肝功能失代减少肝功能失代减少肝功能失代偿偿 减少肝硬化、减少肝硬化、减少肝硬化、减少肝硬化、HCCHCC发发生率生率生率生率 降低死亡率降低死亡率降低死亡率降低死亡率持久抑制持久抑制持久抑制持久抑制HBVHBV复制复制复制复制病毒抑制病毒抑制病毒抑制病毒抑制对对肝病肝病肝病肝病进进展的影响展的影响展的影响展的影响10.通通过长期抗乙肝病毒治期抗乙肝病毒治疗以期达到以期达到不同的不同的疗效及治效及治疗终点点HBV DNA下下降及降及转阴阴ALT,AST复常 HBeAg 转阴 AntiHBe 出现 HBsAg 转阴或血清转换HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者组织学改善11.国内、外批准用于慢性乙肝的抗国内、外批准用于慢性乙肝的抗HBV药物物 干干扰素素 普通普通 干干扰素（素（conventional interferon-）聚乙二醇化聚乙二醇化 干干扰素素(peg-interferon-)核苷（酸）核苷（酸）类似物（似物（nuc1eos(t)ide analogs）拉米夫定拉米夫定(lamivudine,LVD)阿德福阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,ADV)恩替卡恩替卡韦(entecavir,ETV)替比夫定替比夫定(telbivudine,LdT)替替诺福福韦(tenofovir,TDF),美国、欧盟已批淮美国、欧盟已批淮 12.干干干干扰扰素素素素 19911991l l抗病毒抗病毒抗病毒抗病毒药药物的出物的出物的出物的出现现慢性乙肝治疗药物和诊断技术的进展聚乙二醇干聚乙二醇干聚乙二醇干聚乙二醇干扰扰素素素素 20052005替比夫定替比夫定替比夫定替比夫定 20062006拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定 19981998阿德福阿德福阿德福阿德福韦韦 20022002恩替卡恩替卡恩替卡恩替卡韦韦 20052005ALTALT血清学血清学血清学血清学HBV DNA HBV DNA(PCR)(PCR)HBV DNA HBV DNA(杂杂交法交法交法交法)l实验实验室室室室检测检测方法的方法的方法的方法的发发展展展展HBV DNAHBV DNA(实时实时 PCR)PCR)替替替替诺诺福福福福韦韦 20082008口服抗病毒治口服抗病毒治口服抗病毒治口服抗病毒治疗疗的的的的“新新新新时时代代代代”治治疗方案必方案必须整合整合诊断、断、监测和治和治疗过程中的程中的变化化13.干扰素与核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝优缺点的比较核苷（酸）核苷（酸）类似物似物抑制病毒作用抑制病毒作用强而快；而快；不良反不良反应少而少而轻微，微，可口服可口服给药，适适应证较广，可用于肝功能失代广，可用于肝功能失代偿患者。患者。疗程相程相对不固定不固定,须长期期维持治持治疗;疗效不效不够持久，停持久，停药后易复后易复发，病，病情情恶化；化；HBeAg血清学血清学转换率低；率低；长期期应用可用可产生抗病毒耐生抗病毒耐药，使病，使病毒突破及病情毒突破及病情恶化；化；干干扰素素有免疫有免疫调节和抗病毒作用和抗病毒作用;HBeAg血清学血清学转换率率较高高;疗效持久效持久;无耐无耐药变异异;有固定有固定疗程。程。抑制病毒作用抑制病毒作用较弱、弱、较慢；慢；不良反不良反应较明明显；需要注射需要注射给药；适适应证较窄，不适用于肝功能失代窄，不适用于肝功能失代偿患者。患者。14.IFN-治疗患者(n=233)配对未处理的对照组(n=233)肝硬化肝硬化18%p=0.041*34%肝癌肝癌3%p=0.011*13%生存率生存率98%p=0.003*53%Lin et al.EASL 2005 and J Hepatol 2007*p vs 对照随访时间:平均 11年(中位数6.6 年;范围:1.1 到16.5年)IFN 治治疗亚洲洲HBeAg阳性慢乙肝患者的阳性慢乙肝患者的长期期预后后 11年随年随访结果果15.核苷核苷(酸酸)类似物治似物治疗路路线图概念概念核苷酸核苷酸类似物治似物治疗路路线图是根据早期病毒是根据早期病毒应答，答，决定下一步决定下一步优化治化治疗方案，提高方案，提高疗效，降低耐效，降低耐药率，率，实现优化的个体化治化的个体化治疗。16.理想理想理想理想应应答答答答 10103 3 拷拷拷拷贝贝贝贝/mlml HBeAg HBeAg阳性患者阳性患者阳性患者阳性患者ALTALT2ULN2ULN和和和和HBV 10HBV 10103 3 拷拷拷拷贝贝/mlml继续单药继续单药治治治治疗疗并并并并进进行行行行疗疗效及耐效及耐效及耐效及耐药监测药监测HBeAgHBeAg阴性患者阴性患者阴性患者阴性患者HBV DNA10HBV DNA107 7拷拷拷拷贝贝/毫升毫升毫升毫升1212周治周治周治周治疗评疗评估病毒学估病毒学估病毒学估病毒学应应答，答，答，答，排除原排除原排除原排除原发发性无性无性无性无应应答答答答*应应答不理想的患者答不理想的患者答不理想的患者答不理想的患者应应首先首先首先首先评评估依从性估依从性估依从性估依从性问题问题 中华传染病杂志 2009；27（4）:255-256庄辉，翁心华,等.中华传染病杂志，2008，26(5):257-259.17.核苷核苷(酸酸)类似物治似物治疗慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 的耐的耐药管理管理18.抗病毒耐抗病毒耐药的危害及后果的危害及后果使抗病毒治使抗病毒治疗失效；失效；导致肝致肝脏疾病疾病进展；展；病毒学病毒学突破突破(viral breakthrough)、生化学、生化学突破突破(biochemical breakthrough)、HBV血清学逆血清学逆转及及组织学学恶化化发生肝炎急性生肝炎急性恶化化,肝肝脏失代失代偿和肝衰竭和肝衰竭肝移植失肝移植失败降低后降低后续抗病毒治抗病毒治疗的的疗效及效及产生耐生耐药；疗效降低效降低耐耐药率升高率升高产生多生多药耐耐药抗病毒耐抗病毒耐药株的株的传播播?Locarini SA,Seminar in liver disease.2006,26:163Locarini SA,Seminar in liver disease.2006,26:16319.抗病毒耐抗病毒耐药的管理，的管理，预防重于治防重于治疗。20.预防抗病毒药物耐药的方法抗病毒抗病毒药的合理的合理应用；用；使用使用强效，低耐效，低耐药的抗病毒的抗病毒药物；物；定期定期监测病毒病毒应答；答；早期病毒早期病毒应答答,快速持快速持续抑制病毒抑制病毒载量至不可量至不可测水平；水平；如如疗效不佳效不佳应及及时换药；提高患者依从性提高患者依从性,避免不避免不规则用用药 Locarnini S,et al.Antivir Ther 2004;9:679693 Richman DD.Antivir Res 1996;29:3133 21.发生抗病毒生抗病毒药耐耐药应用挽救治用挽救治疗(Rescue therapy)早期早期应用挽救治用挽救治疗，在出，在出现早期病毒早期病毒突破突破时及及时应用用可提高可提高疗效；效；換用或加用无交叉耐換用或加用无交叉耐药的抗病毒的抗病毒药；加用加用优于于换用，可降低耐用，可降低耐药率。率。22.现有核苷有核苷(酸酸)类似物耐似物耐药后挽救治后挽救治疗方案方案药物耐物耐药挽救治挽救治疗方案方案拉米夫定耐药 加用阿德福韦或替诺福韦 换用恩替卡韦(有恩替卡韦耐药风险)阿德福韦耐药 加用拉米夫定或替比夫定 换用/加用恩替卡韦(如果事先没有拉米夫定耐药可换用)替比夫定耐药 加用阿德福韦或替诺福韦 换用恩替卡韦(有恩替卡韦耐药风险)恩替卡韦耐药 加用阿德福韦或替诺福韦Lok ASF&McMahon BJ.AASLD Practice Guideline 2007 Hepatology 2007;45:507539.23.总结 HBV感染呈全球性流行，尤其是感染呈全球性流行，尤其是亚洲。我国是洲。我国是HBV感染的高感染的高流行区。危害性极大。流行区。危害性极大。慢性乙型肝炎是一种慢性乙型肝炎是一种进展性、展性、难治性和治性和长期性的期性的传染病。染病。控制及控制及预防防HBV感染的主要措施是感染的主要措施是规范化接种乙肝疫苗。范化接种乙肝疫苗。抗病毒治抗病毒治疗是是对慢性乙肝的关慢性乙肝的关键治治疗,需要需要长期、持久和最大期、持久和最大限度抑制病毒复制。限度抑制病毒复制。抗病毒治抗病毒治疗要重要重视优化和个体化治化和个体化治疗，尚需不断，尚需不断发展和完善，展和完善，才能持久、有效抑制病毒，提高才能持久、有效抑制病毒，提高疗效，达到慢性乙肝的治效，达到慢性乙肝的治疗目目标。24.25.