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药品生产环境的污染控制
深圳维远泰克科技有限公司—王英仑
药品生产环境是影响药品质量的重要因素，生产环境污染控制的好坏直接决定药品的质量，特别是无菌药品。这也是《药品生产质量管理规范（2010年）（以下简称“新版GMP”）附录—无菌药品》对于无菌药品生产过程进行动态监测要求的原因。
药品生产环境污染源主要包括：厂区周围环境、厂内总体环境以及洁净室（区）及相关环境，其中洁净室（区）及相关环境是GMP规范要求的主要控制范围。从控制对象上来讲，环境控制的对象为微尘颗粒、微生物、有害气体等。污染来源主要包括：新风、原材料及包材带入的微尘和微生物；作业人员的发尘和微生物；洁净室建筑的微尘；设备及产品生产过程的微尘。从国际污染控制最新理念来看，污染控制的趋势向着‘控制对象由粒子物质向非粒子物质延伸，其控制范围也由洁净室向相关环境延伸’方向发展。
新版GMP规范对洁净室（区）污染控制主要通过以下几方面体现：
1.根据药品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。无菌药品的物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。
2.高污染风险区（如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域）的操作宜在隔离操作器中完成。
3.对洁净室（区）人员在人数、操作规程及由生产人员可能导致的污染情况提供处理方案。
4. 洁净厂房的设计要求提出要求；
5. 设备设计、安装、维修均提供明确指导；
6. 生产工艺及灭菌的要求；
对于药品生产受控环境最为关注的是尘埃粒子和浮游菌，均是用粒子数量来证明环境受控情况。
一、尘埃粒子监测
新版GMP定义洁净度级别的范围及其粒子数量，并要求对A级洁净区进行粒子监测，且在第十一条中明确提出要求进行动态监。B级洁净区可采用（此处为建议）与A级洁净区相似的监测系统（详见中国GMP附录1无菌药品生产第十条）。
A级区即高风险操作区，通常用单向流操作台（罩）来维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级区即是无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。
C级和D级区则是指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。
洁净度级别
悬浮粒子最大允许数/立方米
静态
动态
≥0.5μm
≥5.0μm(2)
≥0.5μm
≥5.0μm
A级(1)
3520
20
3520
20
B级
3520
29
352000
2900
C级
352000
2900
3520000
29000
D级
3520000
29000
不作规定
不作规定
在确定了药品生产环境要求的前提下，就环境动态监测就采样点的选择、采样点的数量、采样量、采样头的设置以及软件进行简单的介绍。
1.洁净室（区）采样点的选择原则
采样点应该选择设置在高风险区域及产品生产工艺过程的关键点，与药品生产有直接接触的环节。根据GMP定义要求，灌装间的背景点围绕A级的B级区域也应该进行动态监测。
通常在药品产线选点设计时，根据药品类型不同，选择设计布点的位置也有所不同，通过冻干粉和注射剂两种产线来分别做详细介绍：
A）冻干粉针线重点考虑的监测区域有：敞口瓶集中点（转瓶口）、灌装点、传递（根据生产实际距离的长度和所处环境而定）、半压塞点、冻干机冻干前监测、轧盖（可选点，）、胶塞暂存、洁具暂存，以及灌装间背景点。
B）小容量注射剂生产线重点考虑的监测区域有：进瓶口、灌装点、传递（根据生产实际距离的长度和所处环境而定）、拉丝封瓶口，洁具暂存，以及灌装点背景。
2. 选取采样点的数量
在ISO 14644-1草案中采样点的数量为采样区面积开平方根，新版GMP规范中仅要求对高风险点进行监测，企业实施中可根据生产工艺实际情况结合GMP规范和ISO 14644-1草案确定。
3. 每个点的采样量
在A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。
监测点及采样点例图：

4.计数器等动力采样头的设置
a) 采样头尽量放置在靠近关键位，应在30cm内安装（采样头能监测半径30cm空间范围内的空气粒子数量）；
b) 等动力采样头垂直放置，应与单向层流保持一致；与若无单向层流，则无需使用等动力采样头；
c) 采样管的弯角最好控制在15cm的转弯半径（如下图所示），这样大大减少了粒子在采样管弯管处沉降的数量，保证了数据的准确性。

d) 2um到10um的粒子传输应在3m以内，0.1um到1.0um的粒子在1CFM的流量下，可以传输30米距离。
等动力采样头安装样例

5.粒子监测系统的要求
a) 在整个连续粒子测试过程中不能有数据缺口,对采样点整个高风险操作过程数据的连续记录。
b) 系统应具有风险预警和事故报警的安全机制，报警系统应具有采样流量报警、通讯失败报警、数值超标报警、硬件故障报警等报警功能，以声、光等方式进行报警提醒，以保证系统长期安全、稳定地运行。并对所有的数据与报警有相关性的注释
c) 整个系统要具备实时数据显示，图形、表格、数据状态、平面图显示以及历史数据查询等功能。
e) 符合电子签名（CFR 211 PART 11）的相关要求，防止人为修改系统的参数配置。
f) 系统必须保证能够输出任何时间段的报告。
最后就如何选择粒子计数器作简单的说明：
1. 根据生产环境选择粒子计数器 粒子计数器必须能耐受必要的消毒剂擦拭，耐受一定浓度的臭氧、甲醛等，具备抗氧化，抗VHP以及防爆的设计功能。
2. 计数器的流量是十分重要 粒子计数器是要经过一定流量的空气监测来确定粒子的数量。
3. 粒子计数器应具备要防止发生气流倒流的功能。
4. 粒子计数器的计量精度对数据真实性有直接的关系，精度误差要控制在万分之五之内。
5. 粒子计数器最好具备数字化的通讯接口，这样能有效的保证传输数据的安全性和时效性。
二、浮游菌监测
新版GMP规范中对评估无菌生产过程中的微生物状况，应对微生物进行动态监测，监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如：棉签擦拭法和接触碟法）等。
1. 洁净区微生物监测的动态标准
级别
浮游菌
cfu/m3
沉降菌（φ90mm）
cfu /4小时
表面微生物
接触碟（φ55mm）
cfu /碟
5指手套
cfu /手套
A级
<1
<1
<1
<1
B级
10
5
5
5
C级
100
50
25
－
D级
200
100
50
－
对表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。
洁净度级别
最终灭菌产品生产操作示例
C级背景下的局部A级
高污染风险的产品灌装（或灌封）
C级
产品灌装（或灌封）
高污染风险产品的配制和过滤
眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）
直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理
D级
轧盖
灌装前物料的准备
产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）
直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗

洁净度级别
非最终灭菌产品的无菌生产示例
B级背景下的A级
处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等
灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制
直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放
无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装
B级
处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运
直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放
C级
灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制
产品的过滤
D级
直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌
浮游菌采样器安装样例

以上资料是在本月21、23日分别在海口和济南举行的洁净区环境动态监测研讨会提供了一个国外实施基本思路。会议向国内药企介绍国际上洁净区环境动态监测的通行做法和先进经验，为无菌制剂生产企业通过新版GMP认证提供有效的帮助。洁净区环境动态监测研讨会是由深圳维远泰克科技有限公司主办， Lighthouse Worldwide Solutions技术支持。
部分会议照片：

如需详细资料，可致电：0531-86515201，联系人：王经理