杂质研究及案例分析PPT课件.ppt

杂质杂质研究及案例分析研究及案例分析主讲人：张玉琥讲习组成员：于红 成海平药品审评中心 2011.51.提提纲纲一、前言二、杂质研究的基本要求及研究思路三、案例分析四、小结2.一、前言一、前言一、杂质研究在药品研发中的地位二、存在的主要问题和差距3.杂质杂质研究的重要地位研究的重要地位杂质杂质任何影响任何影响药药物物纯纯度的物度的物质质包括有机包括有机杂质杂质、无机、无机杂质杂质、残留溶、残留溶剂剂本本讲讲主要主要讨论讨论有机有机杂质杂质杂质杂质来源来源工工艺杂质艺杂质、降解、降解产产物等物等工工艺杂质艺杂质：工：工艺过艺过程中引入的程中引入的杂质杂质，包括起始原料及可能，包括起始原料及可能带带入的入的杂质杂质、中、中间间体、副体、副产产物等物等降解降解产产物：物：药药物降解物降解产产生，如水解、氧化、开生，如水解、氧化、开环环、聚合等、聚合等反反应产应产物，与物，与药药物的物的结结构特征密切相关构特征密切相关4.杂质杂质研究的重要地位研究的重要地位保保证药证药品安全有效是研品安全有效是研发发及及评评价所要遵循的基价所要遵循的基 本原本原则则杂质杂质研究是研究是药药学研究（学研究（CMCCMC）的重要内容，同）的重要内容，同 时时也直接涉及到也直接涉及到药药品的安全有效性品的安全有效性 药药药药理活性或毒性理活性或毒性理活性或毒性理活性或毒性杂质杂质杂质杂质安全性安全性安全性安全性 普通普通普通普通杂质杂质杂质杂质，控制，控制，控制，控制纯纯纯纯度度度度有效性有效性有效性有效性5.存在的主要存在的主要问题问题和差距和差距杂质谱杂质谱未分析或分析不到位；未分析或分析不到位；杂质杂质分析分析检查检查方法缺乏方法缺乏针对针对性；性；杂质杂质限度的确定依据不足；限度的确定依据不足；忽忽视杂质视杂质研究与其它研究工作研究与其它研究工作联联系；系；6.质质量研究主要量研究主要问题问题分析分析源自源自过过渡期集中渡期集中审评审评品种（品种（20002000个）个）7.二、二、杂质杂质研究的基本要求及研研究的基本要求及研究思路究思路 相关技相关技相关技相关技术术术术指指指指导导导导原原原原则则则则 杂质谱杂质谱杂质谱杂质谱分析分析分析分析 研究建立研究建立研究建立研究建立检查检查检查检查方法方法方法方法 进进进进行充分的方法行充分的方法行充分的方法行充分的方法验证验证验证验证 确定合理的确定合理的确定合理的确定合理的杂质杂质杂质杂质限度限度限度限度 超超超超过过过过目目目目标标标标限度限度限度限度时时时时的考的考的考的考虑虑虑虑 仿制仿制仿制仿制药杂质药杂质药杂质药杂质研究的特点研究的特点研究的特点研究的特点 杂质杂质杂质杂质研究与其它研究工作的关系研究与其它研究工作的关系研究与其它研究工作的关系研究与其它研究工作的关系8.相关技相关技术术指指导导原原则则化学化学化学化学药药药药物物物物杂质杂质杂质杂质研究的技研究的技研究的技研究的技术术术术指指指指导导导导原原原原则则则则化学化学化学化学药药药药物物物物质质质质量控制分析方法量控制分析方法量控制分析方法量控制分析方法验证验证验证验证技技技技术术术术指指指指导导导导原原原原则则则则已有国家已有国家已有国家已有国家标标标标准化学准化学准化学准化学药药药药品研究技品研究技品研究技品研究技术术术术指指指指导导导导原原原原则则则则ANDAsANDAs：Impurities in Drug SubstancesImpurities in Drug Substances，FDAFDAANDAsANDAs：Impurities in Drug ProductsImpurities in Drug Products，FDAFDAQ2A Text on Validation of Analytical ProceduresQ2A Text on Validation of Analytical ProceduresQ2B Validation of Analytical ProceduresQ2B Validation of Analytical Procedures：MethodologyMethodologyQ3A (R)Impurities in New Drug SubstancesQ3A (R)Impurities in New Drug SubstancesQ3B (R)Impurities in New Drug ProductsQ3B (R)Impurities in New Drug Products9.杂质谱杂质谱分析分析可能的可能的可能的可能的杂质杂质杂质杂质原料原料原料原料药药药药生生生生产过产过产过产过程中可能引入的工程中可能引入的工程中可能引入的工程中可能引入的工艺杂质艺杂质艺杂质艺杂质原料原料原料原料药贮药贮药贮药贮存存存存过过过过程中可能程中可能程中可能程中可能产产产产生的降解生的降解生的降解生的降解产产产产物物物物制制制制剂剂剂剂生生生生产产产产、贮贮贮贮存存存存过过过过程中可能程中可能程中可能程中可能产产产产生的降解生的降解生的降解生的降解产产产产物物物物10.杂质谱杂质谱分析分析依据合成工依据合成工依据合成工依据合成工艺艺艺艺，分析可能，分析可能，分析可能，分析可能产产产产生的工生的工生的工生的工艺杂质艺杂质艺杂质艺杂质起始原料及可能引入的起始原料及可能引入的起始原料及可能引入的起始原料及可能引入的杂质杂质杂质杂质、中、中、中、中间间间间体、副体、副体、副体、副产产产产物物物物例：例：例：例：盐盐盐盐酸曲美他酸曲美他酸曲美他酸曲美他嗪嗪嗪嗪中中中中哌嗪哌嗪哌嗪哌嗪11.杂质谱杂质谱分析分析基于基于基于基于结结结结构特征，分析可能的降解构特征，分析可能的降解构特征，分析可能的降解构特征，分析可能的降解产产产产物物物物例：例：例：例：罗库罗库罗库罗库溴溴溴溴铵铵铵铵中中中中杂质杂质杂质杂质C C12.杂质谱杂质谱分析分析通通通通过过过过强强强强降解降解降解降解实验实验实验实验，分析研究降解，分析研究降解，分析研究降解，分析研究降解产产产产物物物物考察考察考察考察样样样样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产产产产物。物。物。物。必要必要必要必要时时时时，可根据情况，可根据情况，可根据情况，可根据情况进进进进行以上因素行以上因素行以上因素行以上因素综综综综合存在合存在合存在合存在时时时时的的的的强强强强制降解制降解制降解制降解实验实验实验实验。与理与理与理与理论论论论分析分析分析分析结结结结果果果果进进进进行行行行对对对对比比比比13.杂质谱杂质谱分析分析研研研研发过发过发过发过程中程中程中程中检测检测检测检测到的到的到的到的实际实际实际实际存在的存在的存在的存在的杂质杂质杂质杂质对对对对超超超超过鉴过鉴过鉴过鉴定限度的定限度的定限度的定限度的杂质鉴杂质鉴杂质鉴杂质鉴定定定定结结结结构，分析研究其来源构，分析研究其来源构，分析研究其来源构，分析研究其来源工工工工艺杂质艺杂质艺杂质艺杂质？降解降解降解降解产产产产物？物？物？物？其它来源？其它来源？其它来源？其它来源？14.杂质谱杂质谱分析分析参考信息：参考信息：参考信息：参考信息：通通通通过过过过被仿被仿被仿被仿药药药药品品品品质质质质量量量量标标标标准（仿制准（仿制准（仿制准（仿制药药药药）国家国家国家国家标标标标准中的已知准中的已知准中的已知准中的已知杂质杂质杂质杂质EPEP、BPBP、USPUSP、JPJP等等等等标标标标准中的已知准中的已知准中的已知准中的已知杂质杂质杂质杂质15.杂质谱杂质谱分析分析参考信息：参考信息：参考信息：参考信息：通通通通过过过过被仿被仿被仿被仿药药药药品品品品实际测实际测实际测实际测定定定定结结结结果果果果获获获获取取取取杂质杂质杂质杂质信息（仿制信息（仿制信息（仿制信息（仿制药药药药）采用适当的采用适当的采用适当的采用适当的检查检查检查检查方法（方法（方法（方法（LC/MSLC/MS等），等），等），等），对对对对被仿被仿被仿被仿药药药药品品品品进进进进行行行行实际测实际测实际测实际测定，定，定，定，对对对对其其其其杂质杂质杂质杂质情况（情况（情况（情况（杂质杂质杂质杂质种种种种类类类类、杂质杂质杂质杂质含量）含量）含量）含量）进进进进行研究分析行研究分析行研究分析行研究分析 应应应应关注被仿关注被仿关注被仿关注被仿药药药药品是否有良好的研究基品是否有良好的研究基品是否有良好的研究基品是否有良好的研究基础础础础16.研究建立研究建立检查检查方法方法基基基基础础础础和和和和经验经验经验经验 明确明确明确明确杂质检查杂质检查杂质检查杂质检查的目的目的目的目标标标标（基于（基于（基于（基于杂质杂质杂质杂质分析）分析）分析）分析）了解常用方法（例如了解常用方法（例如了解常用方法（例如了解常用方法（例如HPLCHPLC、TLCTLC、GCGC等）的特点等）的特点等）的特点等）的特点 了解了解了解了解杂质杂质杂质杂质和和和和药药药药物的特性物的特性物的特性物的特性 充分的文献充分的文献充分的文献充分的文献调调调调研研研研 既往既往既往既往杂质杂质杂质杂质分析的研究分析的研究分析的研究分析的研究经验经验经验经验 方法的方法的方法的方法的优优优优化和化和化和化和调调调调整整整整 多种方法的相互比多种方法的相互比多种方法的相互比多种方法的相互比较较较较、相互、相互、相互、相互补补补补充充充充17.研究建立研究建立检查检查方法方法例：氟例：氟例：氟例：氟哌哌哌哌利多注射液利多注射液利多注射液利多注射液BPBP及及及及USPUSP均采用均采用均采用均采用HPLCHPLC法法法法检查检查检查检查有关物有关物有关物有关物质质质质BPBP限度：限度：限度：限度：单单单单一一一一杂质杂质杂质杂质0.250.25，总杂质总杂质总杂质总杂质0.50.5原料原料原料原料药药药药原国家原国家原国家原国家标标标标准，准，准，准，TLCTLC法（除主斑点外不得有其它法（除主斑点外不得有其它法（除主斑点外不得有其它法（除主斑点外不得有其它杂质杂质杂质杂质斑点）斑点）斑点）斑点）18.n nTLCTLC法法实验结实验结果果 光照光照1010天含量（天含量（UVUV法）下降法）下降1010，未，未检检出出杂质杂质斑点斑点 影响因素、加速和影响因素、加速和长长期期实验实验，样样品均未品均未检检出出杂质杂质斑点斑点n nHPLCHPLC法法实验结实验结果果 杂质杂质达达7 7以上以上 方法的比方法的比较较研究研究显显示，示，TLCTLC法不适于本品的有关物法不适于本品的有关物质检查质检查n nCP2010CP2010版，改用版，改用HPLCHPLC法法19.n n例：例：盐盐酸舍曲林酸舍曲林n n有有7 7个已知个已知杂质杂质A-GA-G杂质杂质A:A:非非对对映异构体映异构体杂质杂质B B、C C、DD：工：工艺杂质艺杂质杂质杂质E E（扁桃酸）：拆分（扁桃酸）：拆分试剂试剂杂质杂质F F：降解：降解产产物物杂质杂质GG：对对映异构体映异构体20.n n例：例：盐盐酸舍曲林酸舍曲林n n采用一种方法不能有效控制所有采用一种方法不能有效控制所有杂质杂质n n针对针对不同不同杂质杂质，采用不同方法，采用不同方法进进行控制行控制n nHPLCHPLC法：法：杂质杂质E E（拆分（拆分试剂试剂）0.20.2n nGCGC法：法：杂质杂质C C和和DD总总量量0.80.8 杂质杂质A A、B B、F F均均0.20.2 其它其它单单一一杂质杂质0.10.1，总杂质总杂质1.5%1.5%n n手性手性HPLCHPLC，杂质杂质GG（对对映异构体）映异构体）1.51.521.充分的方法充分的方法验证验证n n灵敏度（灵敏度（检测检测限）、限）、专专属性、定量限、属性、定量限、线线性、耐用性等性、耐用性等n n定量定量实验实验：关注和：关注和验证验证准确度、精密度、准确度、精密度、专专属性、定量限、属性、定量限、线线性、范性、范围围、耐用性、耐用性n n限度限度实验实验：至少：至少应应关注和关注和验证专验证专属性、属性、检测检测限、耐用性限、耐用性22.充分的方法充分的方法验证验证n n专专属性研究属性研究n n原料原料药药合成中合成中间间体、粗品等的分离度考察体、粗品等的分离度考察n n原料原料药药及其制及其制剂剂的的强强制破坏制破坏实验实验n n制制剂剂的的辅辅料干料干扰实验扰实验n n杂质杂质加入加入实验实验n n和和药药典方法或典方法或经论证经论证的其它方法的其它方法进进行比行比较较n n峰峰纯纯度度检查检查（二极管（二极管阵阵列列检测检测、质谱检测质谱检测）23.充分的方法充分的方法验证验证n n线线性、定量限、性、定量限、检测检测限等限等 采用采用杂质进杂质进行相关行相关试验试验n n关注关注杂质杂质紫外吸收特征，确定适宜的紫外吸收特征，确定适宜的检测检测波波长长n n关注关注杂质杂质相相应应因子因子24.n n例：例：盐盐酸左布比卡因注射液酸左布比卡因注射液n n2,6-2,6-二甲基苯胺二甲基苯胺为为毒性降解毒性降解产产物物n nBPBP（布比卡因注射液）：（布比卡因注射液）：对对照品比色法，照品比色法，400ppm400ppmn n上市同品种：采用上市同品种：采用HPLCHPLC杂质对杂质对照品法照品法n n研制研制产产品：方法学研究未品：方法学研究未针对该针对该已知已知杂质杂质进进行行验证验证25.确定合理的确定合理的杂质杂质限度限度n n核心是核心是杂质杂质的安全性的安全性n n 相关技相关技术术指指导导原原则则的要求（决策的要求（决策树树）n n 论证杂质论证杂质安全性的相关文献安全性的相关文献资资料料n n 杂质杂质安全性研究安全性研究资资料料n n 上市上市产产品中品中杂质杂质量不能超量不能超过进过进行安全性研究行安全性研究样样品中品中杂质杂质量量n n 被仿被仿药药品的品的质质量量标标准，准，杂质杂质种种类类和水平（仿制和水平（仿制药药）26.确定合理的确定合理的杂质杂质限度限度n n原料原料药杂质药杂质限度限度n n.化学化学药药品指品指导导原原则则 化学化学药药物物杂质杂质研究技研究技术术指指导导原原则则.pdf.pdf27.n n例：例：盐盐酸帕酸帕罗罗西汀西汀n nEPEP、USPUSP收收载载，列出，列出7 7个已知个已知杂质杂质A-GA-G HPLC HPLC法：控制法：控制杂质杂质A A（去氟物）（去氟物）0.30.3，其它，其它单单一一杂杂质质0.1%0.1%，总杂质总杂质不得不得过过0.50.5 手性手性HPLCHPLC控制控制杂质杂质DD（对对映异构体）不得映异构体）不得过过0.20.228.n n例：例：盐盐酸帕酸帕罗罗西汀西汀n n杂质杂质GG：遗传遗传毒性毒性杂质杂质，为为工工艺杂质艺杂质n nEPEP、USPUSP均均均均规规规规定定定定该杂质该杂质该杂质该杂质不得不得不得不得过过过过1ppm1ppmn n具体品种：根据采用的工具体品种：根据采用的工艺进艺进行分析，是否存在行分析，是否存在该杂质该杂质n n如果存在，如果存在，应应研究建立适当的方法研究建立适当的方法进进行控制，行控制，n n限度：不得限度：不得过过1ppm1ppm29.超超过过目目标标限度限度时时的考的考虑虑n n采取措施降低采取措施降低采取措施降低采取措施降低杂质杂质杂质杂质至目至目至目至目标标标标限度以下（首限度以下（首限度以下（首限度以下（首选选选选）n n 完善精制方法完善精制方法n n 优优化合成工化合成工艺艺n n 控制原料及中控制原料及中间间体的体的纯纯度度n n 变变更合成路更合成路线线n n 完善包装及完善包装及贮贮藏条件（藏条件（针对针对降解降解产产物）物）n n 完善制完善制剂处剂处方工方工艺艺（针对针对降解降解产产物）物）n n进进进进行行行行杂质杂质杂质杂质安全性研究安全性研究安全性研究安全性研究n n 采用含有采用含有杂质杂质的原料的原料药药或制或制剂剂n n 采用分离的采用分离的杂质单杂质单体体30.超超过过目目标标限度限度时时的考的考虑虑n n杂质结杂质结杂质结杂质结构决策构决策构决策构决策树树树树n n.化学化学药药品指品指导导原原则则 化学化学药药物物杂质杂质研究技研究技术术指指导导原原则则.pdf.pdf31.仿制仿制药杂质药杂质研究的特点研究的特点n n参考信息：被仿参考信息：被仿产产品的相关信息（品的相关信息（质质量量标标准、准、实实测结测结果等）果等）n n目目标标：杂质杂质水平不超水平不超过过被仿被仿产产品品n n杂质对杂质对比研究：重要的研究手段比研究：重要的研究手段n n 前提：被仿品的前提：被仿品的杂质杂质已得到充分研究，安全性已得到已得到充分研究，安全性已得到论证论证32.仿制仿制药杂质药杂质研究的特点研究的特点n n杂质对杂质对杂质对杂质对比研究比研究比研究比研究结结结结果分析果分析果分析果分析n n杂质谱杂质谱与被仿品一致或与被仿品一致或杂质杂质种种类较类较被仿品少，无超被仿品少，无超过鉴过鉴定定限度的新限度的新杂质杂质；各；各杂质杂质含量不超含量不超过过被仿品被仿品n n试试制品的制品的杂质杂质控制达到了研究目控制达到了研究目标标n n杂质谱杂质谱与被仿品一致或与被仿品一致或杂质杂质种种类较类较被仿品少，无超被仿品少，无超过鉴过鉴定定限度的新限度的新杂质杂质；但已知；但已知杂质杂质含量超含量超过过了被仿品了被仿品n n改改进进工工艺艺，降低，降低杂质杂质含量含量33.仿制仿制药杂质药杂质研究的特点研究的特点n n杂质对杂质对杂质对杂质对比研究比研究比研究比研究结结结结果分析果分析果分析果分析n n杂质谱杂质谱与被仿品不一致，有超与被仿品不一致，有超过鉴过鉴定限度的新定限度的新杂质杂质；但已；但已知知杂质杂质含量不超含量不超过过被仿品被仿品n n鉴鉴定新定新杂质结杂质结构构n n分析其分析其产产生原因，改生原因，改进进工工艺艺，降低，降低杂质杂质含量至含量至鉴鉴定限定限度以下度以下n n若通若通过过改改进进工工艺艺，杂质杂质含量不能降低至含量不能降低至鉴鉴定限度以下，定限度以下，应应根据根据杂质杂质研究决策研究决策树树，进进行后行后续续研究。研究。34.仿制仿制药杂质药杂质研究的特点研究的特点n n杂质对杂质对杂质对杂质对比研究比研究比研究比研究结结结结果分析果分析果分析果分析n n杂质谱杂质谱与被仿品不一致，有超与被仿品不一致，有超过鉴过鉴定限度的新定限度的新杂质杂质；且已；且已知知杂质杂质含量亦超含量亦超过过被仿品被仿品n n改改进进工工艺艺，降低，降低杂质杂质水平水平n n工工艺艺路路线线：起始原料，中：起始原料，中间间体体质质量控制；反量控制；反应应条件的控制；条件的控制；精制方法等。精制方法等。35.仿制仿制药杂质药杂质研究的特点研究的特点n n杂质杂质杂质杂质限度的确定限度的确定限度的确定限度的确定n n 指指导导原原则则要求要求n n 被仿品被仿品质质量量标标准（准（该质该质量量标标准是否完善）准是否完善）n n 被仿品被仿品实测结实测结果（果（杂质杂质种种类类、杂质杂质含量）含量）n n 试试制制样样品研究品研究结结果（果（杂质杂质种种类类、杂质杂质含量）含量）n n 相关文献相关文献资资料料36.杂质杂质研究与其它研究之研究与其它研究之间间关系关系n n与原料与原料与原料与原料药药药药制制制制备备备备工工工工艺艺艺艺研究研究研究研究n n 制制备备工工艺艺决定决定杂质杂质水平（水平（杂质杂质种种类类、杂质杂质含量）含量）n n 杂质杂质研究研究结结果果验证验证制制备备工工艺艺的可行性的可行性n n 杂质结杂质结构构结结果果为优为优化制化制备备工工艺艺提供重要信息提供重要信息n n 杂质检查杂质检查方法的方法的验证验证需制需制备备工工艺艺相关信息的支持相关信息的支持37.杂质杂质研究与其它研究之研究与其它研究之间间关系关系n n与制与制与制与制剂处剂处剂处剂处方工方工方工方工艺艺艺艺研究研究研究研究n n 处处方工方工艺对杂质艺对杂质水平有重要影响水平有重要影响n n 在原料在原料药药符合要求的前提下，制符合要求的前提下，制剂剂的的处处方工方工艺实际艺实际 上上决定了决定了产产品的品的杂质杂质水平是否可接受水平是否可接受n n 杂质杂质研究是研究是评评价价处处方工方工艺艺合理可行性的重要依据合理可行性的重要依据n n 杂质结杂质结构构结结果果为优为优化制化制备备工工艺艺提供重要信息提供重要信息n n 若制若制剂剂中中杂质杂质水平超水平超过预过预期目期目标标，应应改改进进完善完善处处方工方工艺艺38.杂质杂质研究与其它研究之研究与其它研究之间间关系关系n n与与与与稳稳稳稳定性研究定性研究定性研究定性研究n n 杂质杂质研究（降解途径、降解研究（降解途径、降解产产物）是物）是稳稳定性研究的重要定性研究的重要内容内容n n是是贮贮藏条件藏条件选择选择的重要依据的重要依据n n稳稳定性研究中定性研究中杂质杂质考察考察结结果是果是评评价制价制剂处剂处方工方工艺艺合理可行合理可行性的重要依据性的重要依据n n杂质杂质限度需要限度需要结结合合稳稳定性考察定性考察结结果确定（在符合安全性要果确定（在符合安全性要求的前提下）求的前提下）39.三、案例分析三、案例分析n n阿托伐她汀钙杂质研究n n罗库溴铵杂质研究n n盐酸艾司洛尔注射液杂质分析40.阿托伐他汀阿托伐他汀钙杂质钙杂质研究研究n n基本情况基本情况n n阿托伐他汀阿托伐他汀钙钙（Atorvastatin CalciumAtorvastatin Calcium）是一种人工合成的）是一种人工合成的HMG-CoAHMG-CoA还还原原酶酶抑制抑制剂剂，是，是临临床常用降血脂床常用降血脂药药n n原研原研发发企企业为辉业为辉瑞公司（瑞公司（PfizerPfizer）n n目前国内有原研目前国内有原研发发企企业产业产品及仿制品及仿制药药上市上市n n原料原料药药及其制及其制剂质剂质量量标标准收准收载载于国家新于国家新药转药转正正标标准准 USP33 USP33、EP7.1EP7.1收收载载原料原料药药41.阿托伐他汀阿托伐他汀钙杂质钙杂质研究研究n n杂质杂质限度要求限度要求n n最大日最大日剂剂量：口服量：口服80mg/80mg/天天报报告限度告限度鉴鉴定限度定限度质质控限度控限度原料原料药药0.050.050.10.10.15%0.15%制制剂剂0.10.10.20.20.25%0.25%42.阿托伐他汀阿托伐他汀钙杂质钙杂质研究研究n n杂质杂质控制方法比控制方法比较较国家国家标标准准EP7.1EP7.1USP33USP33原料原料药药方法方法HPLCHPLC等度等度HPLCHPLC梯度梯度手性手性HPLCHPLC法法同同EP7.1EP7.1限度限度总杂质总杂质2.02.0杂质杂质ABCDABCD均均0.30.3，其，其它它0.10.1，总杂质总杂质1.51.5。对对映体映体杂质杂质E0.3E0.3同同EP7.1EP7.1制制剂剂方法同上，方法同上，总杂质总杂质3.03.0未收未收载载未收未收载载43.阿托伐他汀阿托伐他汀钙杂质钙杂质研究研究n n杂质谱杂质谱分析分析n n工工艺杂质艺杂质：杂质杂质A A（去氟阿托伐他汀）（去氟阿托伐他汀）n n杂质杂质C C（双氟阿托伐他汀）、（双氟阿托伐他汀）、杂质杂质F F、杂质杂质GGn n工工艺杂质艺杂质及降解及降解产产物物n n杂质杂质B B（非（非对对映异构体）映异构体）n n杂质杂质E E（对对映异构体）映异构体）n n降解降解产产物：物：杂质杂质DD（环环氧化物）氧化物）n n杂质杂质HH（内（内酯酯化降解化降解产产物）物）n nEPEP中中8 8个已知个已知杂质结杂质结构构44.阿托伐他汀阿托伐他汀钙杂质钙杂质研究研究n n本品常用制本品常用制备备工工艺为艺为先分先分别别合成主合成主环环和和侧链侧链，然后，然后缩缩合、脱保合、脱保护护、成、成盐盐。在常。在常规规条件下前述条件下前述8 8个个杂质杂质均可能出均可能出现现可作可作为杂质为杂质研究的重要参考依据研究的重要参考依据n n需要注意存在的需要注意存在的杂质杂质并不限于前述并不限于前述8 8个已知个已知杂质杂质45.阿托伐他汀阿托伐他汀钙杂质钙杂质研究研究n n原料原料药杂质药杂质研究思路研究思路n n以以EPEP标标准中的准中的检验检验方法及限度方法及限度为为参考依据，参考依据，进进行必要的方法行必要的方法验证验证n n试试制制样样品品杂质检查结杂质检查结果符合果符合EPEP标标准要求，无超准要求，无超过鉴过鉴定限度的定限度的其它其它杂质杂质达到研究目达到研究目标标n n若若杂质谱杂质谱与与EPEP标标准一致，但准一致，但杂质杂质量超量超过过限度要求限度要求完善工完善工艺艺（精制：（精制：优优化工化工艺艺参数；控制起始原料及中参数；控制起始原料及中间间体体质质量）量）n n出出现现超超过鉴过鉴定限度（定限度（0.10.1）的新）的新杂质杂质鉴鉴定定结结构，分析原构，分析原因，修改完善工因，修改完善工艺艺，降低，降低杂质杂质量至量至0.10.1以下。以下。n n 若新若新杂质杂质不超不超过质过质控限度（控限度（0.150.15），且），且经鉴经鉴定定结结构明确不是毒性构明确不是毒性 杂杂质质，可，可订订入入质质量量标标准中准中进进行控制行控制46.阿托伐他汀阿托伐他汀钙杂质钙杂质研究研究n n制制剂杂质剂杂质研究思路研究思路n n应选择质应选择质量符合要求的原料量符合要求的原料药药n n若原料若原料药质药质量符合要求，制量符合要求，制剂杂质剂杂质研究重点考察降解研究重点考察降解产产物物n n关注降解途径及降解关注降解途径及降解产产物物n n阿托伐他汀主要降解途径阿托伐他汀主要降解途径为为内内酯酯化降解及氧化降解，氧化降解化降解及氧化降解，氧化降解产产物除物除环环氧化氧化物（物（杂质杂质DD）外，尚有其它降解）外，尚有其它降解产产物。物。n nEPEP、USPUSP等未收等未收载载制制剂剂。与原研厂。与原研厂产产品的品的对对比研究比研究对评对评价价杂杂质检查质检查方法及限度合理性的尤其重要方法及限度合理性的尤其重要47.阿托伐他汀阿托伐他汀钙杂质钙杂质研究研究n n申申申申报报报报品种的品种的品种的品种的杂质杂质杂质杂质研究情况研究情况研究情况研究情况n n已有多家企已有多家企业业申申报报，研究工作的系，研究工作的系统统性和深入性参差不性和深入性参差不齐齐，有的品种差距有的品种差距较较大大n n有以下几种情况有以下几种情况n n仅仅按照国家按照国家标标准准进进行有关物行有关物质检查质检查n n在国家在国家标标准基准基础础上，增加了上，增加了对对映异构体映异构体检查检查n n在分析在分析杂质谱杂质谱的基的基础础上，上，对对各已知各已知杂质杂质、光学异构体均、光学异构体均进进行行了研究与控制，并与上市了研究与控制，并与上市产产品品进进行了行了质质量量对对比。比。48.罗库罗库溴溴铵杂质铵杂质研究研究n n制制备备工工艺艺：（：（22，33，55，1616，1717）-16-16-（1-1-吡咯吡咯烷烷基）基）-2-2-（4-4-吗吗啉基）啉基）-雄甾雄甾-3 3，17-17-二醇二醇（雄甾二醇）（雄甾二醇）为为起始原料，起始原料，对对1717位位进进行行酰酰化得到雄甾醇化得到雄甾醇单单醋酸醋酸酯酯，再与，再与烯烯丙基溴反丙基溴反应应成成盐盐。n n雄甾二醇的合成：以雄甾雄甾二醇的合成：以雄甾-2-2-烯烯-17-17-酮为酮为起始原料，起始原料，经酰经酰化、化、环环氧化、加成、开氧化、加成、开环环等反等反应应制得制得 49.罗库罗库溴溴铵杂质铵杂质研究研究n nEP/BPEP/BP收收载载，共列出，共列出8 8个已知个已知杂质杂质n n.药药品注册品注册资资料料 罗库罗库溴溴铵铵原料及制原料及制剂剂 罗库罗库溴溴铵铵申申报资报资料料 罗库罗库溴溴铵杂质结铵杂质结构构.doc.docn nHPLCHPLC法，控制法，控制杂质杂质A A不得不得过过0.20.2；杂质杂质B B，杂质杂质C C不得不得过过0.30.3；杂质杂质DD、E E、F F、GG、HH不得不得过过0.10.1；其他；其他单单一一杂质杂质不得不得过过0.10.1；总杂质总杂质不不得得过过1.51.5n n杂质谱杂质谱分析分析n n在前述合成工在前述合成工艺艺下，下，EPEP中的八个中的八个杂质杂质均可能出均可能出现现n n杂质杂质A A、B B、DD、E E、F F、G G 工工艺杂质艺杂质n n杂质杂质C C、HH：工：工艺杂质艺杂质、降解、降解杂质杂质50.罗库罗库溴溴铵杂质铵杂质研究研究n n申申报报品种的品种的杂质杂质研究情况研究情况n n品种品种1 1n n采采用用EPEP色色谱谱条件，条件，实测实测最大最大杂质约杂质约2.12.1，总杂质约总杂质约2.62.6。未。未进进行行杂杂质质定性研究，限度定定性研究，限度定为单为单个个杂质杂质3.03.0，总杂质总杂质5.05.0n n品种品种2 2n n参照参照EPEP色色谱谱条件，条件，实测实测最大最大杂质约杂质约1.71.7，总杂质约总杂质约2.42.4，未，未进进行行杂杂质质定性研究，限度定定性研究，限度定为单为单个个杂质杂质3.53.5，总杂质总杂质5.05.0n n存在存在问题问题n n杂质杂质研究不深入：未研究不深入：未进进行行杂质谱杂质谱分析，未分析，未进进行方法行方法验证验证，杂质杂质限度缺限度缺乏依据乏依据51.罗库罗库溴溴铵杂质铵杂质研究研究n n申申报报品种的品种的杂质杂质研究情况研究情况n n品种品种3 3n n采采用用EPEP色色谱谱条件，条件，对杂质对杂质A A、GG、C C进进行了方法学研究行了方法学研究n n品种品种4 4n n对对EPEP色色谱谱柱柱进进行了行了变变更，更，对杂质对杂质A A、B B、C C、F F、GG进进行了方法学行了方法学研究研究n n存在存在问题问题n n杂质谱杂质谱分析不充分，方法学分析不充分，方法学验证验证不完善。不完善。n n应应参考参考EPEP，至少，至少对对八个八个杂质进杂质进行研究。行研究。52.盐盐酸艾司洛酸艾司洛尔尔注射液注射液杂质杂质研究研究n n基本情况基本情况n n为为11受体阻滞受体阻滞剂剂，是心血管，是心血管临临床常用床常用药药物之一物之一n n原研原研发发企企业为业为百特公司百特公司n n国内外均已上市，国内外均已上市，剂剂型型为为注射液注射液n n目前国内上市目前国内上市产产品品为为仿制仿制产产品品n n原料原料药药及其制及其制剂质剂质量量标标准均未收入准均未收入药药典（中国典（中国药药典及国外典及国外药药典）典）53.盐盐酸艾司洛酸艾司洛尔尔注射液注射液杂质杂质研究研究n n杂质杂质控制控制标标准准n n原料原料药药国家国家标标准准WS1-(X-232)-2003-ZWS1-(X-232)-2003-Zn nTLCTLC法，法，杂质杂质不得不得过过1.01.0n n注射液国家注射液国家标标准准WS1-WS1-（X-272X-272）-2003Z-2003Z未控制有关物未控制有关物质质54.盐盐酸艾司洛酸艾司洛尔尔注射液注射液杂质杂质研究研究n n杂质谱杂质谱分析分析n n本品原料本品原料药为药为苯丙酸甲苯丙酸甲酯酯衍生物，衍生物，酯类药酯类药物易水解，在水溶物易水解，在水溶液不液不稳稳定，主要降解定，主要降解产产物物为酯键为酯键水解水解产产物。物。55.盐盐酸艾司洛酸艾司洛尔尔注射液注射液杂质杂质研究研究n n进进进进一步分析一步分析一步分析一步分析n n通通过过文献文献调调研，研，该杂质该杂质是是盐盐酸艾司洛酸艾司洛尔尔在体内代在体内代谢产谢产物，无物，无安全性安全性问题问题n n对对对对比研究比研究比研究比研究n n对试对试制的注射液制的注射液进进行了行了检验检验，显显示示贮贮藏期藏期间间水解水解产产物增加比物增加比较较明明显显；经对经对比研究，原比研究，原发发厂厂产产品中品中该杂质该杂质含量也比含量也比较较高。高。n n限度确定限度确定限度确定限度确定n n根据根据对对比研究比研究结结果，参照原果，参照原发发厂厂产产品中品中该该已知已知杂质杂质水平及水平及稳稳定性定性试验结试验结果，确定了果，确定了质质量量标标准中准中该该已知已知杂质杂质限度限度56.盐盐酸艾司洛酸艾司洛尔尔注射液注射液杂质杂质研究研究n n其他其他其他其他杂质杂质杂质杂质n n另外在制另外在制剂剂中中检检出了超出了超过过0.20.2（鉴鉴定限度）的另一定限度）的另一杂质杂质，该杂质该杂质在在稳稳定性定性试验试验中未中未见见增加。增加。n n分析来源：系由原料分析来源：系由原料药药引入，所用原料引入，所用原料药药中存在中存在该杂质该杂质，含量与制，含量与制剂剂中一致。中一致。n n后后续续措施措施n n鉴鉴定定结结构，并分析原料构，并分析原料药药制制备备工工艺艺，证实为证实为工工艺杂质艺杂质。n n对对原料原料药进药进行了精制行了精制处处理，使理，使该杂质该杂质含量降低至含量降低至0.150.15以下。以下。57.四、小四、小结结58.n n杂质研究中存在的主要问题n n杂质谱杂质谱未分析或分析不到位，致未分析或分析不到位，致杂质杂质研究缺乏研究缺乏针对针对性性n n研究所用方法不可行，不能有效研究所用方法不可行，不能有效检检出出药药品中存在的品中存在的杂质杂质，或未或未进进行充分的行充分的检查检查方法比方法比较较、优选优选和和验证验证研究，提供研究，提供的研究的研究资资料不能料不能证证明方法的可行性明方法的可行性n n杂质杂质限度的确定缺乏充分依据，忽限度的确定缺乏充分依据，忽视杂质视杂质的的归归属和安全属和安全性性论证论证，切，切实实保保证药证药品的品的质质量和安全性量和安全性n n仿制仿制药药需要充分关注与被仿需要充分关注与被仿产产品的品的杂质对杂质对比研究。关注比研究。关注被仿被仿产产品的合理品的合理选择选择n n若若杂质杂质种种类类或含量超出或含量超出预预期，建期，建议议首先考首先考虑虑完善原料完善原料药药制制备备工工艺艺、制、制剂处剂处方工方工艺艺，降低，降低杂质杂质水平水平59.n n需要需要进进一步加一步加强强杂质杂质研究的深入性、系研究的深入性、系统统性性n n充分重充分重视杂质谱视杂质谱分析，分析，杂质谱杂质谱分析是分析是杂质杂质研究研究进进一步工作的基一步工作的基础础n n重重视视方法的方法的优选优选、比、比较较研究，重研究，重视视方法的方法的验证验证研研究。即使采用究。即使采用药药典等收典等收载载的公的公认认方法，也方法，也应进应进行行适用性适用性验证验证，切，切实实保保证证方法的可行性方法的可行性n n重重视杂质视杂质限度确定的安全性依据，切限度确定的安全性依据，切实实保保证证60.61.