8.体外诊断试剂申报资料常见问题汇总及解答.ppt

体外诊断试剂申报资料常见问题汇总及解答2016.5北京 CMDE 吕允凤提高申报质量今天要解决的问题：总结常见的问题探讨解决的办法涉及的内容体外诊断试剂注册申报形式：1产品注册共共1616大项资料大项资料2延续注册不同组分变更注册共共共6 6 6大项资料大项资料大项资料共共8 8大项资料大项资料 3 3涉及法规总局令1.1.国家食品药品监督管理总局令第国家食品药品监督管理总局令第5 5号号 体外诊断试剂注册管理办法体外诊断试剂注册管理办法2.2.国家食品药品监督管理总局令第国家食品药品监督管理总局令第6 6号号医疗器械说明书和标签管理规定医疗器械说明书和标签管理规定涉及法规规范性文件1.1.关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（证明文件格式的公告（20142014年第年第4444号）号）2.2.关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告（通告（20142014年年 第第9 9号号）3.3.关于发布关于发布体外诊断试剂说明书编写指导原则体外诊断试剂说明书编写指导原则的通告（的通告（20142014年第年第1717号）号）4.4.关于发布关于发布体外诊断试剂临床研究指导原则体外诊断试剂临床研究指导原则的的通告（通告（20142014年第年第1616号号）涉及法规1.1.关于实施关于实施医疗器械注册管理办法医疗器械注册管理办法和和体外诊体外诊断试剂注册管理办法断试剂注册管理办法有关事项的通知有关事项的通知 （食药监械（食药监械管管20142014144144号号 ）2.2.关于印发境内第三类和进口医疗器械注册审批操关于印发境内第三类和进口医疗器械注册审批操作规范的通知作规范的通知 （食药监械管（食药监械管20142014208208号）号）3.3.关于执行医疗器械和体外诊断试剂注册管理办法关于执行医疗器械和体外诊断试剂注册管理办法有关问题的通知有关问题的通知 （食药监械管（食药监械管20152015247247号）号）701法规问题共性问题解决02收集数据收集通知单相关问题收集常见咨询问题04分级讨论03问题分类明确问题所属资料区分问题的性质总结思路解决共性法规问题解决共性法规问题资料问题以发补通知单资料问题以发补通知单及咨询常见问题为主及咨询常见问题为主常见问题讨论分析常见问题讨论分析讨论申报资料问题四三二主要内容目录常见共性常见共性问题汇总问题汇总注册单元产品分类产品命名指导原则产品注册产品注册常见问题常见问题注册申报资料情况常见问题调查汇总常见问题分析讨论延续注册延续注册常见问题常见问题注册申报资料情况常见问题汇总分析变更申报变更申报常见问题常见问题变更申请资料情况常见问题汇总分析8一四三二主要内容目录常见共性常见共性问题汇总问题汇总注册单元产品分类产品命名指导原则产品注册产品注册常见问题常见问题注册申报资料情况常见问题调查汇总常见问题分析讨论延续注册延续注册常见问题常见问题注册申报资料情况常见问题汇总分析变更申报变更申报常见问题常见问题变更申请资料情况常见问题汇总分析9一一、常见共性问题汇总注册单元5号令p体外诊断试剂的注册单元应为单一试剂或者单一试剂盒，一个注册单元可以包括不同的包装规格。p校准品、质控品可以与配合使用的体外诊断试剂 合并申请注册，也可以单独申请注册。p单一试剂盒是指用于完成某项或某一类检测所使用的所有试剂或部分试剂组合成的试剂盒存在形式。p单一试剂是指组成试剂盒的所有以单独形式存在的试剂组份一、常见共性问题汇总注册单元注册单元举例1234丙型肝炎病毒核酸检测试剂盒（PCR法）组成：核酸提取试剂PCR 混合液DNA聚合酶阳性对照空白对照丙型肝炎病毒核酸检测试剂盒（PCR法）组成：PCR 混合液DNA聚合酶阳性对照空白对照单一试剂底物液丙型肝炎病毒核酸检测试剂盒（PCR法）同时包含：48人份/盒96人份/盒一、常见共性问题汇总注册单元注册单元举例8吗啡检测试剂盒（PCR法）同时包含：条型：50人份/盒、100人份/盒；卡型：50人份/盒、100人份/盒。5总甲状腺素校准品包含：5个水平校准品6总甲状腺素检测试剂盒（*法）同时包含两种规格：规格1：反应试剂+校准品+质控品；规格2：反应试剂7毒品五项检测试剂盒（胶体金法）包含：吗啡、甲基安非他命、可卡因、大麻、氯胺酮五项联检卡一、常见共性问题汇总注册单元11注册单元举例9多项毒品检测试剂（胶体金法）同时包含三种规格：毒品五项检测卡；毒品三项检测卡；毒品四项检测卡；（共五项检测）10乙型肝炎病毒五项联合检测卡(胶体金法)同时可检测：HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb。多项毒品检测试剂（胶体金法）同时包含三种规格：毒品五项检测卡；毒品三项检测卡；毒品四项检测卡；其中一项检测卡；（共五项检测）注册单元举例12*检测试剂盒包含：检测试剂+软件/检测仪一、常见共性问题汇总注册单元13无协同辅助诊断意义的相关被检物质同时检测试剂盒一、常见共性问题汇总注册单元 注册单元的合并与拆分 注册单元影响的问题一、常见共性问题汇总产品分类u依据：体外诊断试剂注册管理办法第十七二十条体外诊断试剂分类子目录食药监械管2013242号u新研制产品分类途径：同三类申报 分类界定关注：分类调整品种一、常见共性问题汇总产品分类1.微生物培养基（不用于微生物鉴别和药敏试验）；2.样本处理用产品，如溶血剂、稀释液、染色液等。1.用于蛋白质检测的2.用于糖类检测的；3.用于激素检测的；4.用于酶类检测的；5.用于酯类检测的；6.用于维生素检测的；7.用于无机离子检测的；8.用于药物及药物代谢物检测的；9.用于自身抗体检测的；10.用于微生物鉴别或者药敏试验的；11.用于其他生理、生化或者免疫功能指标检测的1.与致病性病原体抗原、抗体以及核酸等检测相关的；2.与血型、组织配型相关的；3.与人类基因检测相关的；4.与遗传性疾病相关的；5.与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的；6.与治疗药物作用靶点检测相关的;7.与肿瘤标志物检测相关的;8.与变态反应（过敏原）相关的。第一类第二类第三类一、常见共性问题汇总产品命名被测物+用途+方法特殊：根据用途命名n举例甲胎蛋白检测试剂盒（化学发光法）乙型肝炎病毒核酸检测试剂盒（荧光定量PCR法）甲胎蛋白校准品一、常见共性问题汇总产品命名常见不规范通用名称：乙型肝炎病毒核酸定量检测试剂（PCR法）-不应体现定性定量HPV分型检测试剂（PCR法）-HPV应使用中文丙型肝炎病毒核酸检测试剂盒-缺少方法学描述血糖快速检测试剂（*法）-“快速”为描述性语言大麻检测试剂盒（胶体金法）-被测物“大麻”表述不规范，应为四氢大麻酚酸关于英文名称一、常见共性问题汇总指导原则肿瘤标志物定量检测试剂肿瘤标志物定量检测试剂流感病毒核酸、抗原检测试剂流感病毒核酸、抗原检测试剂流式细胞仪配套用检测试剂流式细胞仪配套用检测试剂HIV临床研究临床研究HBV核酸检测试剂核酸检测试剂病毒特异性病毒特异性IgM抗体检测抗体检测Torch类抗体检测试剂类抗体检测试剂药物滥用检测试剂药物滥用检测试剂恶性肿瘤突变基因检测试剂恶性肿瘤突变基因检测试剂HBV基因分型基因分型检测试剂HCV核酸核酸检测试剂过敏原特异性敏原特异性IgE检测试剂雌激素和孕激素受体（免疫雌激素和孕激素受体（免疫组化）化）检测试剂结核分枝杆菌复合群核酸核分枝杆菌复合群核酸检测试剂HPV基因分型基因分型检测试剂人人红细胞反定型胞反定型试剂抗人球蛋白抗人球蛋白检测卡卡血型血型检测卡（微柱凝胶法）卡（微柱凝胶法）HCV分型分型试剂已发布及正在编写的三类指导原则已发布及正在编写的三类指导原则四三二主要内容目录常见共性常见共性问题汇总问题汇总注册单元产品分类产品命名指导原则产品注册产品注册常见问题常见问题注册申报资料情况常见问题调查汇总常见问题分析延续注册延续注册常见问题常见问题注册申报资料情况常见问题汇总分析变更申报变更申报常见问题常见问题变更申请资料情况常见问题汇总分析21一一、产品注册常见问题产品注册资料情况三类共三类共1616项资料项资料二类共二类共1414项资料项资料产品注册检验报告申请表证明性文件综述主要原材料分析性能评估生产工艺、反应体系阳性判断值、参考区间稳定性研究生产及自检记录临床评价风险分析产品技术要求产品说明书标签样稿符合性声明产品注册二、产品注册常见问题-常见问题调查汇总2015年40份发补通知单问题汇总比较二、产品注册常见问题-常见问题调查汇总临床试验相关问题产品技术要求及注册检验分析性能评估资料参考值/稳定性等研发过程其他二、产品注册常见问题-常见问题分析1.申请表2.证明性文件3.综述资料4.主要原材料的研究资料5.主要生产工艺及反应体系的研究资料6.分析性能评估资料7.阳性判断值或参考区间确定资料8.稳定性研究资料9.生产及自检记录生产及自检记录10.临床评价资料临床评价资料11.产品风险分析资料产品风险分析资料12.产品技术要求产品技术要求13.产品注册检验报告产品注册检验报告14.产品说明书产品说明书15.标签样稿标签样稿16.符合性声明符合性声明二、产品注册常见问题-常见问题分析1.申请表非常重要，体现申请人意愿填写规范信息准确，避免纠错签章清晰常见问题：产品技术信息与实际说明书不符；申请人信息文字性错误；-导致纠错签字签章不清；-文件效力不明二、产品注册常见问题-常见问题分析 2.证明性资料创新医疗器械特别审批申请审查通知单（创新产品）营业执照副本（复印件）组织机构代码证（复印件）委托协议及受托企业生产许可证（创新产品）境内产品不作为医疗器械管理的证明文件及上市销售证明上市证明文件企业资格证明文件代理人委托书、承诺书、营业执照副本或机构登记证明进口产品常见问题：境外产品原文名称不一致-应出具声明 进口产品OEM关系不明确-应提交协议 二、产品注册常见问题-常见问题分析3.综述资料常见问题：临床背景内容不足；产品描述简单；生物安全性内容缺失，如人源材料；其他内容无相关上市产品比较。产品预期用途用途、临床背景、相关方法产品描述技术原理、原材料、生产工艺、质控校准溯源生物安全性方面的说明人源材料、牛羊源性、其他动物源及微生物来源、病毒灭活措施及证明文件产品主要研究结果的总结和评价主要研究结果总结、产品评价其他同类产品上市情况、技术方法及临床应用、与同类产品异同、新产品预期用途文献二、产品注册常见问题-常见问题分析4.4.主要原材料的研究资料主要原材料的研究资料要求：主要原材料的选择、制备及质量标准质控品、校准品的原料选择、制备、定值过程校准品的溯源性文件（具体的溯源过程）外购原材料不同供应商原料的选择比较过程及数据主要原材料的质量控制标准自制原材料制备原理描述制备过程主要原材料的质量控制标准二、产品注册常见问题-常见问题分析4.4.主要原材料的研究资料主要原材料的研究资料常见问题：常见问题：主要原材料选择过程（外购）主要原材料选择过程（外购）举例：免疫方法抗原外购举例：免疫方法抗原外购外观纯度、分子量、蛋白浓度等特性功能性试验功能性试验：一般考察使用该原料的试剂盒的准确性、灵敏度、精密度、特异性的性能。比较选择适用的原料。提交比较的数据二、产品注册常见问题-常见问题分析常见问题：主要原材料制备过程（自制）常见问题：主要原材料制备过程（自制）举例：举例：抗原天然抗原病原体毒株（或菌株）病原体培养抗原提取及纯化鉴定重组抗原有关特定基因选择基因序列（基因座位/位点）基因克隆抗原表达及抗原纯化鉴定对基因克隆的整个过程进行描述。抗体使用天然抗原作为免疫原明确该天然抗原的来源使用重组抗原或其他人工合成抗原作为免疫原明确相关的抗原重组方面的信息生物学源性、免疫原、克隆号及制备纯化方法、主要技术指标要求引物、探针核酸序列核酸序列比对选择比对选择 合成、纯化、验证技术指标要求二、产品注册常见问题-常见问题分析常见问题：校准品溯源资料参考物质校准品校准品池企业二级参考品企业一级参考品常见问题：缺少过程数据；定值方法的合理；无国际参考品/国家参考品的情况。二、产品注册常见问题-常见问题分析关于企业参考品设置考虑涵盖：p所有被测物/被测位点/基因型；p灵敏度、准确度、精密度、特异性指标需求；p基质尽可能与临床样本一致；二、产品注册常见问题-常见问题分析5.5.主要生产工艺及反应体系的研究资料主要生产工艺及反应体系的研究资料主要生产工艺包括:工作液的配制、分装和冻干；固相载体的包被和组装；显色/发光系统等的描述及确定依据等。反应体系包括：样本采集及处理；样本要求；样本用量；试剂用量；反应条件；校准方法（如有）；质控方法等。常见问题：生产工艺缺乏确定依据；反应体系缺少部分研究资料；二、产品注册常见问题-常见问题分析6.6.分析性能评估资料分析性能评估资料灵敏度特异性精密度准确性线性范围或检测范围等各项分析性能的确定方法及依据l关于不同包装规格l关于不同适用机型l关于评估批次l校准品l质控品二、产品注册常见问题-常见问题分析常见问题：验证资料or研究资料如灵敏度：定性定性：研究：系列参考品分别重复检测，选择95%阳性检出的最低浓度/稀释度参考品作为检出限。验证：选择检出限浓度样本进行验证。定量定量：研究：空白基质和系列浓度参考品分别重复检测，确定检出限（空白限）、定量限（能够准确检出的最低浓度）。验证：选择检出限、定量限浓度样本进行验证。二、产品注册常见问题-常见问题分析常见问题：性能评估的个性化与完整性如特异性 乙型肝炎病毒核酸检测试剂乙型肝炎病毒核酸检测试剂：交叉反应交叉反应：核酸序列具有同源性、易引起相同或相似的临床症状的。CMV、E-B病毒、HIV、HCV、HAV、TP、人类疱疹病毒6型、单纯疱疹病毒1型、单纯疱疹病毒2型、甲型流感病毒、痤疮丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌。干扰物质干扰物质：内源性物质和常用的治疗药物 人白蛋白、胆红素*、游离血红蛋白*、甘油三酯*、系统性红斑狼疮患者血、抗核抗体、类风湿因子、总G型免疫球蛋白（IgG）。肿瘤标志物检测试剂肿瘤标志物检测试剂：交叉反应交叉反应：易共存的其他肿瘤标志物抗原、某些激素、近期使用的抗肿瘤药物、人抗鼠抗体（HAMA）干干扰扰：溶血（血红蛋白）、高脂、高胆红素、自身抗体影响，如RF、ANA等。二、产品注册常见问题-常见问题分析常见问题：性能评估结论与资料前后的一致性-支持说明书声称-支持产品技术要求-支持临床试验批次问题其他项目如提取效率验证、样本适用性、特殊处理过程效果验证等二、产品注册常见问题-常见问题分析7.7.阳性判断值或参考区间确定资料阳性判断值或参考区间确定资料u确定参考值采用的样本来源u参考值确定的方法u详细试验资料及总结常见问题：参考值的确立和验证采用文献或参考其他产品确定参考值的情况二、产品注册常见问题-常见问题分析8.8.稳定性研究资料稳定性研究资料稳定性研究方法的确定依据。稳定性研究的具体方法、过程。必须提交至少3批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的稳定性。开瓶/复溶/多次冻融/运输等稳定性的研究资料。（如有）充分考虑产品在储存、运输和使用过程中的不利条件，进行相应的稳定性研究。样本保存稳定性研究资料常见问题：批次；时间点的选择；开瓶、冻融、运输等稳定性；样本保存稳定性；二、产品注册常见问题-常见问题分析10.10.临床评价资料临床评价资料常见临床法规问题常见临床技术问题常见临床资料问题二、产品注册常见问题-常见问题分析1.IVD临床评价是否均以临床试验的方式进行？2.临床试验减免政策的范围及具体执行？3.临床试验时间与注检时间的规定如何执行？4.临床试验机构如何选择？.5.临床试验伦理学要求如何执行？6.新旧法规对临床试验的要求有何变化及过渡期执行问题。二、产品注册常见问题-常见问题分析p二类、三类体外诊断试剂均应开展临床试验p免临床试验目录p校准品、质控品单独申报不需提交临床试验p用于罕见病及应对突发公共卫生事件p注检合格后方可进行临床试验二、产品注册常见问题-常见问题分析p在国家食品药品监督管理总局发布医疗器械临床试验机构目录前，申请人应当在省级卫生医疗机构开展体外诊断试剂临床试验。对于特殊使用目的产品，可以在符合要求的市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等机构开展体外诊断试剂临床试验p临床试验机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应的 专业技术人员及仪器设备，并能够确保该项试验的实施。p第三类体外诊断试剂-不少于3家（含3家）第二类体外诊断试剂-不少于2家（含2家）二、产品注册常见问题-常见问题分析临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则,必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水等的获得或试验结果对受试者的风险性，提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。例外情况：如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。二、产品注册常见问题-常见问题分析内容内容原法规要求原法规要求新法规要求新法规要求时间注册检测与临床试验无顺序要求注册检验合格的方可进行临床试验机构省级医疗卫生单位取得资质的临床试验机构协议需要提交不需提交签章临床试验主管部门临床试验机构伦理可免伦理，出具声明必须经伦理委员会同意，可经同意后免于知情同意备案无需需备案增加消费者个人自行使用的IVD应进行说明书认知能力的评价二、产品注册常见问题-常见问题分析发补内容主要问题样本类型与说明书声称不符、同源比对、类型不明阳性病例不满足统计学意义、缺少确认方案设计问题未严格按照说明书声称人群、样本及临床意义等设计实验、相关试剂、仪器信息不全病例选择未合理分组、无相关干扰病例、罕见位点病例数结果分析多项结果未分别统计、统计分析方法不明确等已有指南品种未按照指南要求开展临床试验二、产品注册常见问题-常见问题分析1.关于对比试剂（方法）选择2.关于临床试验总例数及阳性例数3.关于病例选择及样本分布4.关于多项/多位点检测临床试验例数及分布5.关于发病率较低产品的临床阳性样本量6.关于不同样本类型的临床分布7.统计分组问题二、产品注册常见问题-常见问题分析p新研制体外诊断试剂选择“金标准”盲法对照p已有同品种上市产品选择“对比试剂”比较研究常见问题：金标准的选择对比方法/试剂与被考核试剂不匹配-用途、样本类型、性能不可比二、产品注册常见问题-常见问题分析p法规指导原则要求；p统计学要求；常见问题：阳性病例数不满足统计学意义。各家机构间病例不均衡。二、产品注册常见问题-常见问题分析p病例组应包括该病种的不同病例：症状典型和非典型的；病程早、中、晚期的；病情轻、中、重型的；不同性别、不同年龄层次的等。p对照组应包括：确定无该病的患者；易与本病相混淆疾病的病例。p关于涉及多项临床适应症的产品病例分布问题。二、产品注册常见问题-常见问题分析p每项/每位点的病例要求与单项检测试剂一致（病例选择原则），多项联检样本可共用。p每家机构间各项/各位点病例尽量均衡。p每项/位点的阴阳性病例均应符合统计学意义。p如涉及多样本、多检测条件等增加临床试验，应涵盖所有项目/位点。二、产品注册常见问题-常见问题分析p除罕见病和应对突发公共卫生事件的产品外，无减免规定。p参照变更增加样本类型的要求。p如果使用不同疾病临床病例（病程、分级），则需对不同病例（病程、分级）例数进行统计、必要时进行分析。p如涉及参考值分段、不同人群分组应分别分析。二、产品注册常见问题-常见问题分析方案、报告、附件p数据表内容缺失p报告内容与方案或说明书不符p报告对方案的执行问题p总报告统计汇总问题p签章问题二、产品注册常见问题-常见问题分析11.11.产品风险分析资料产品风险分析资料对体外诊断试剂产品寿命周期的各个环节,从预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知和可预见的危害等方面的判定以及对患者风险的估计进行风险分析、风险评价和相应的风险控制基础上，形成风险管理报告。应当符合相关行业标准的要求。YY/T0316-2008 ISO14971：2007，IDT二、产品注册常见问题-常见问题分析12.12.产品技术要求产品技术要求p依据：医疗器械产品技术要求编写指导原则p参考：国家标准、行业标准p内容：主要包含产品性能指标和检验方法。p附录：第三类产品技术要求中还应当以附录形式明确主要原材料、生产工艺及半成品要求。二、产品注册常见问题-常见问题分析常见问题1.格式问题2.性能指标设置问题3.附录内容二、产品注册常见问题-常见问题分析医疗器械产品技术要求编号（宋体小四号，加粗）：产品名称（宋体小二号，加粗）1.产品型号/规格及其划分说明（宋体小四号，加粗）（如适用）1.1（宋体小四号）1.1.12.性能指标（宋体小四号，加粗）2.1（宋体小四号）2.1.13.检验方法（宋体小四号，加粗）3.1（宋体小四号）3.1.14.术语（宋体小四号，加粗）（如适用）4.1（宋体小四号）格式要求严格执行二、产品注册常见问题-常见问题分析p举例1：灵敏度指标要求为定量限指标要求 检验方法为检出限方法p举例2：缺少性能项目如准确度二、产品注册常见问题-常见问题分析第三类体外诊断试剂产品技术要求附录编写要求主要原材料主要原材料来源、质量要求对照品和校准品企业内部参考品辅料等生产工艺主要工艺流程图描述性语言半成品检定要求其他检验方法二、产品注册常见问题-常见问题分析外购原材料供应商名称（相对固定，不得随意更换）主要原材料的质量控制标准自制原材料制备原理描述制备过程主要原材料的质量控制标准常见问题：来源不明确；生物学来源不清；质量控制标准不全；二、产品注册常见问题-常见问题分析举例：免疫类检测试剂主要原材料包括：生物活性物质：抗原、抗体、多肽类原料（如BSA）、标记用酶。固相载体：板、膜、珠子。抗原外观纯度、分子量蛋白浓度功能性试验抗体外观纯度、分子量蛋白浓度功能性试验效价多肽类原材料外观纯度浓度分子量蛋白浓度功能性实验标记用酶酶的纯度值功能性实验膜液体移行速度孔径厚度二、产品注册常见问题-常见问题分析常见问题：主要生产工艺主要生产工艺仅有流程图，无描述。-半成品检定半成品检定内容缺失。二、产品注册常见问题-常见问题分析13.13.产品注册检验报告产品注册检验报告具有相应医疗器械检验资质的医疗器械检验机构出具的注册检验报告和产品技术要求预评价意见。有国家标准品、参考品的产品，应当使用国家标准品、参考品进行注册检验，并符合相关要求。常见问题：检验报告备注及预评价问题；国家参考品的使用问题中检院公布的目录二、产品注册常见问题-常见问题分析14.14.产品说明书产品说明书中文说明书编写依据：体外诊断试剂说明书编写指导原则（产品通用名称）说明书【产品名称】【包装规格】【预期用途】【检验原理】【主要组成成分】【储存条件及有效期】【适用仪器】【样本要求】【检验方法】【阳性判断值或者参考区间】【检验结果的解释】【检验方法的局限性】【产品性能指标】【注意事项】【标识的解释】【参考文献】【基本信息】【医疗器械注册证编号/产品技术要求编号】（或者【医疗器械备案凭证编号/产品技术要求编号】）【说明书核准及修改日期】内容共19项，不适用项目可缺省二、产品注册常见问题-常见问题分析说明书常见发补问题1.格式标点文字表述的规范2.预期用途表述的规范3.生产日期、失效日期的标注4.适用机型的规范5.技术内容的修改6.信息性内容的修改二、产品注册常见问题-常见问题分析如包装规格：试剂1:13mL，试剂2:16mL;试剂1:23mL，试剂2:26mL。48人份/盒、96人份/盒。如项目标题：【参考值】应为【阳性判断值】或【参考区间】；【产品标准编号】应为【医疗器械注册证书编号/产品技术要求编号】如国际单位：ml，ML应为mLug/ml应为g/mL如英文及英文缩写：应使用中文表述二、产品注册常见问题-常见问题分析举例：本产品用于体外定量检测人血清、血浆样本中乙型肝炎病毒表面抗体(HBsAb)。本校准品用于定量测定人血清和血浆中的乙型肝炎病毒表面抗体(HBsAb)时，对乙型肝炎病毒表面抗体项目进行校准。本产品用于体外定量检测已确诊乙肝感染患者血清中乙型肝炎病毒核酸（HBV DNA）浓度。二、产品注册常见问题-常见问题分析6号令要求“生产日期及失效日期见标签”具体到型号，经验证。有研究资料支持，如【检验方法】【产品性能指标】科学合理，如【检验结果的解释】【检验方法的局限性】【注意事项】检验原理的合理表述二、产品注册常见问题-常见问题分析生产企业联系方式：如网址、电话售后服务单位名称、联系方式说明书申报时可留空，由申请人在说明书核准后填写，如有文字性变化不必提出说明书变化告知。二、产品注册常见问题-常见问题分析15.15.标签样稿标签样稿常见问题：常见问题：缺少内容，如生产日期、注意事项。缺少内容，如生产日期、注意事项。16.16.符合性声明符合性声明四三二主要内容目录常见共性常见共性问题汇总问题汇总注册单元产品分类产品命名指导原则产品注册产品注册常见问题常见问题注册申报资料情况常见问题调查汇总常见问题分析讨论延续注册延续注册常见问题常见问题注册申报资料情况常见问题汇总分析变更申报变更申报常见问题常见问题变更申请资料情况常见问题汇总分析72一三、延续注册常见问题-注册申报资料情况共8项资料有所简化无变化延续新旧法规过渡期涉及说 明书和产品标准的合规转化国家参考品的执行申请表证明文件无变化声明原证分析报告检验报告符合性声明其他三、延续注册常见问题-常见问题汇总分析1.无变化延续的执行问题2.国家参考品的执行问题3.说明书和产品技术要求的规范4.国家/行业标准、指导原则的执行三、延续注册常见问题-常见问题汇总分析原注册证批准内容已获得的变更批件同时申报变更的问题三、延续注册常见问题-常见问题汇总分析延续注册申请之日前已发布的国家参考品第一批参考品目录（共42种）：http:/ 变更后产品反应原理变化 变更后产品临床意义发生变化：如定性变定量 四、变更申报常见问题-常见问题汇总分析变更情况复杂，研究资料应能体现变更过程的比较研究和变更后产品性能的变化，包括分析性能和临床性能（如涉及）。四、变更申报常见问题常见问题汇总分析如检测条件变化、体系优化：分析性能应进行变化前后的比较研究如变更主要原材料供应商：应提交不同来源主要原材料的质量及性能对比研究如参考区间变化：应提交新的参考区间确定的研究资料和验证资料如说明书技术内容变化：应提交相应内容的支持资料四、变更申报常见问题常见问题汇总分析法规规定哪些变更事项需要临床试验？法规规定哪些变更事项需要临床试验？变更抗原、抗体等主要原材料的供应商变更抗原、抗体等主要原材料的供应商变更检测条件、阳性判断值或参考区间变更检测条件、阳性判断值或参考区间增加临床适应症增加临床适应症增加临床测定用样本类型增加临床测定用样本类型其他可能影响产品有效性的变更（如涉及）其他可能影响产品有效性的变更（如涉及）四、变更申报常见问题常见问题汇总分析变更临床试验方法涉及产品检测条件优化、增加与原样本类型具有可比性的其他样本类型等变更事项 第三类至少200例，第二类至少100例 至少2家(含2家)临床试验机构开展；变更抗原、抗体等主要原材料的供应商、阳性判断值或参考区间的变化及增加临床适应症等变更事项 根据产品具体变更情况，酌情增加临床试验总样本数。四、变更申报常见问题常见问题汇总分析变更临床常见问题：什么情况需要临床试验？酌情增加临床例数如何掌握？除法规列举事项外其他情况是否需要临床试验？临床试验与变更前比较还是另选对比试剂比较？临床试验其他要求是否与首次临床一致？四、变更申报常见问题常见问题汇总分析统一在延续注册时将产品标准转化为产品技术要求不以变更形式进行转化小结注册申报资料：符合资料形式要求符合相应产品技术要求资料齐全条理清晰，路径明确语言表述准确，数据具体详实资料内容前后呼应，相互支持，指向一致。科学完整条理一致准确