中晚期肝细胞癌的局部治疗联合系统治疗研究进展.pdf

?：中晚期肝细胞癌的局部治疗联合系统治疗研究进展曹 白 露，艾敏，黄平，杨 永 峰南 京 中 医 药 大 学 附 属 南 京 医 院（南 京 市 第 二 医 院）肝 病 科，南 京通 信 作 者：杨 永 峰，（：）摘 要：我国大部分肝细胞癌患者就诊时已处于疾病的中晚期阶段，单一治疗方案客观缓解率较低，而联合治疗明显提高了中晚期肝细胞癌患者的客观缓解率，延长了患者的生存期。本文就近年来中晚期肝细胞癌局部治疗联合系统治疗的最新研究进展进行详细阐述。关 键 词：癌，肝细胞；化学栓塞，治疗性；分子靶向治疗基 金 项 目：江苏省卫健委重点科研项目（），（，）：，（：）：（），（），：，；，；：（）肝 细 胞 癌（）是 全 世 界 最 常 见 的 恶 性 肿 瘤 之一，每 年 死 亡 率 位 居 第位，仅 次 于 胰 腺 癌。由 于起 病 隐 匿，患 者 确 诊 时 已 失 去 手 术 机 会，故非 手 术 治 疗 成 为 目 前 中 晚 期患 者 主 要 的 治 疗 方法。非 手 术 治 疗 分 为 局 部（介 入、消 融、放 疗）与 系 统治 疗（分 子 靶 向、免 疫 治 疗）。大 量 临 床 实 践 表明 局 部 治 疗 和 系 统 治 疗 均 能 给 患 者 带 来 生 存 获 益，但单 一 的 治 疗 方 案 具 有 明 显 的 局 限 性，因 此，如 何 为 中晚 期患 者 提 供 最 佳 的 治 疗 方 案 成 为 临 床 医 生 的一 大 挑 战。本 文 就 中 晚 期患 者 局 部 治 疗 联 合 系统 治 疗 的 相 关 研 究 进 行 综 述。经 导 管 动 脉 化 疗 栓 塞 术（）联 合 系 统 治 疗 是 中 国 肝 癌 分 期 方 案期、期 以 及 巴塞 罗 那 分 期期、期 的 首 选 治 疗 方 法。主 要通 过 栓 塞 剂 栓 塞 肿 瘤 动 脉 和 提 高 局 部 抗 肿 瘤 药 物 的浓 度 发 挥 抗 肿 瘤 作 用。根 据 栓 塞 剂 不 同，分 为传 统（，）和 载 药 微 球（，），前 者 是一 种 采 用 以 碘 化 油 药 物 辅 以 颗 粒 型 栓 塞 剂 栓 塞 肿 瘤动 脉 的 治 疗 方 案，后 者 是 一 种 预 先 加 载 化 疗 药 物 的 药物 洗 脱 微 球 栓 塞 肿 瘤 动 脉 的 治 疗 方 案。部 分 中 晚 期患 者 能 从治 疗 中 获 得 满 意 的 疗 效，但临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，对 于 肝 外 转 移 的 病 灶 及型、型 门 静 脉 癌 栓 的疗 效 不 佳。有 学 者发 现能 诱 导 血 管 生 长 因 子的 释 放、促 进 坏 死 的 肿 瘤 细 胞 释 放 肿 瘤 抗 原 及 残 存 的 肿瘤 细 胞 过 度 表 达 程 序 性 死 亡 因 子 配 体，从 而 引 起 肿 瘤的 免 疫 性 逃 逸 和 肿 瘤 的 复 发、转 移。因 此 针 对 这 些 机制，理 论 上联 合 分 子 靶 向 和或 免 疫 治 疗 能 更 好的 控 制 肿 瘤 发 展，从 而 延 长 患 者 的 生 存 期。联 合 靶 向 治 疗研 究结 果 显示，在 不 可 切 除 的患 者 中，联 合 索 拉 非 尼 治疗 组 较 单 一组 的 中 位 无 进 展 生 存 期（）更 长（个 月 个 月）、年 生 存 率（）和年 生 存 率（）均 更 高。同年，等发 现 与 单 独 相 比，与阿 帕 替 尼 联 合 治 疗 的 长 期 效 果 更 佳，联 合 组 中 位长 达个 月，中 位 生 存 期（）长 达个 月。贝 伐 珠单 抗 和 阿 帕 替 尼 均 属 于 抗 血 管 生 成 药 物，但 国 外 一 项 针对 贝 伐 珠 单 抗 联 合治 疗 不 可 切 除的 随 机 双盲期 试 验结 果 显 示，两 者 联 合 方 案 未 能 延 长 患 者 的，且 有 患 者 出 现 了 严 重 的 败 血 症 和 血 管 不 良 反 应。故不 推 荐 贝 伐 珠 单 抗 联 合治 疗 晚 期患 者。然 而小 剂 量 贝 伐 珠 单 抗 经 局 部 动 脉 灌 注 治 疗 被 证 实 对患 者 有 效 且 可 促 进 其 血 管 正 常 化，不 良 反 应 可 控。联 合 免 疫 治 疗国 外 有 学 者报 道联 合 程 序 性 死 亡 因 子（）抑 制 剂 对 中 晚 期患 者 也 具 有 良 好 的 疗 效。年 轻、疾 病 处 于 中 期 或 多 个病 灶 的 肝 癌 患 者 应 用联 合 纳 武 利 尤 单 抗 效 果更 佳，且级 以 上 不 良 反 应 更 少。然 而患 者病 因 不 同 应 用 抑 制 剂 效 果 也 大 相 径 庭。非 病毒 因 素 相 比 病 毒 因 素 所 致患 者 的 疗 效 更 差，尤其 是 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎（）患 者 相 关 的。原 因 可 能 是患 者淋 巴 细 胞功 能 受 损，从 而 导 致 肿 瘤 免 疫 逃 逸。因 此，对 于 非 病毒 因 素 尤 其 是 患 者 不 建 议 联 合 免 疫 检查 点 抑 制 剂（，）治 疗。此 外，有 关联 合 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂（）及治 疗 中 晚 期患 者 的 研 究 也 逐 渐 增 多。部 分 研究 结 果 显 示 三 者 联 合 治 疗 方 案 的 客 观 缓 解 率（）、疾 病 控 制 率（）、相 比 二 者 联 合 治 疗方 案 均 更 高，总 体 不 良 事 件 发 生 在 可 控 范 围 内，但 也有 少 数 研 究未 得 出 阳 性 结 论。其 结 果 差 异 的 原 因可 能 是 研 究 人 群 的 选 择 及 研 究 方 法、随 访 时 间 不 一 致。联 合 系 统 治 疗 经 肝 动 脉 灌 注 化 疗（，）是 将 化 疗 药 物 直 接 运 送 至 肿 瘤 供 血 血管 内，从 而 提 高 肝 内 局 部 化 疗 药 的 血 药 浓 度，减 少 其全 身 毒 性。联 合 靶 向 治 疗对 于 合 并 门 静 脉 癌 栓 的患 者，疗 效 优 于且 不 良 反 应 更 小。一 项 前 瞻 性 多 中 心 的 随 机 对 照 研 究对合 并门 静 脉 癌 栓 的 患 者 采 用 （奥 沙 利 铂氟 尿 嘧 啶亚 叶 酸 钙）联 合 索 拉 非 尼 的 方 案，结 果 显示 联 合 组 相 比 索 拉 非 尼 单 药 组 有 更 高 的（标 准 客 观 缓 解 率：，）和 更 长 的 中 位（个 月 个 月，），且 总 体 的 安 全 性 良 好。另 一 项 研 究发现在治 疗 后 第 一 周 期 下 降 越 明 显 提 示 患者 预 后 越 好。因 此，对 于 应 用的合 并 门 静脉 癌 栓 患 者，若 在 治 疗 过 程 中下 降 不 明 显，及 时加 入 靶 向 药 物 可 能 使 患 者 获 益 更 多。联 合 免 疫 治 疗联 合 免 疫 治 疗 也 具有 较 好 的 疗 效 和 安 全 性。一 项 纳 入例 晚 期患 者 的 回 顾 性 研 究显 示，与单 独 治 疗 方 案相 比，联 合 抑 制 剂 治 疗 方 案 明 显 提 高 了晚 期患 者 的 中 位（个 月 个 月，）和 中 位（个 月 个 月，），而且 获 得 了 更 高 的（，）和肝 内 缓 解 率（，）。但 是 对 于影 像 学 检 查 提 示 腹 部 肌 肉 脂 肪 变 性 严 重 的人 群应 用联 合 抑 制 剂 治 疗 效 果 不 佳，其原 因 可 能 是 腹 部 肌 肉 脂 肪 变 性 严 重 的 患 者 机 体 一 般状 况 较 差，且 体 型 相 对 较 胖，因 此 对 抑 制 剂 反应 不 佳。此 外，国 内 有 学 者对 联 合及 抑 制 剂 治 疗 晚 期患 者 进 行了 真 实 事 件 研 究，结 果 显 示例 晚 期患 者 的达 个 月，且和分 别 达 和，另 一 项 纳 入例患 者 的 多 中 心 研 究表 明，、及 抑 制 剂 三 联 组 治 疗不 可 切 除患 者 的和均 高 于联 合 抑 制 剂 二 联 组，但 结 果 显 示 级、肿 瘤 病 灶数个 是 预 后 不 佳 的 独 立 危 险 因 素，提 示 该 联 合 治 疗 方案 对 于 基 础 肝 功 能 不 佳 伴 多 个 病 灶 的患 者 获 益 不明 显。曹 白 露，等中 晚 期 肝 细 胞 癌 的 局 部 治 疗 联 合 系 统 治 疗 研 究 进 展消 融 联 合 系 统 治 疗 消 融 在 临 床 上 分 为 物 理 消 融 和 化 学 消 融，前 者 主要 指 射 频 消 融（，）、微 波 消融、冷 冻 消 融，后 者 主 要 指 经 皮 无 水 酒 精 注 射 消 融。消 融 可 以 增 加 肿 瘤 抗 原 的 表 达 和 促 炎 因 子 的 释 放，刺激 机 体 局 部 的 免 疫 反 应，进 而 增 强 抗 肿 瘤 效 应。但 消 融 的 缺 点 是 不 能 预 防 肿 瘤 的 复 发，而 系 统 治 疗 可以 减 少 肿 瘤 的 复 发 率，因 此，在 消 融 的 基 础 上 联 合 系统 治 疗 可 能 会 达 到 相 辅 相 成 的 效 果。消 融 联 合 靶 向 治 疗目 前 已 有 多 项 临 床 研 究 表明 消 融 联 合 靶 向 药 物 治 疗 的 方 案 能 显 著 降 低患者 的 复 发 率 及 延 长患 者 的 生 存 期。等对肿 瘤 直 径 为 的例患 者 随 访年，结果 提 示 索 拉 非 尼 联 合联 合 治 疗 组 的 复 发 率 明 显低 于 单 一治 疗 组（，），且 疾 病 进 展 时 间 明 显 长 于 单 一 治 疗 组（个 月 个 月，）。同 样 是 随 访年 时 间，研 究得 出 的 结 论 截 然 不 同。该 研 究 随 机 把例 肝 切除 术 后 和例 消 融 术 后 的患 者 分 到 索 拉 非 尼组 和 安 慰 剂 组 中，结 果 显 示 索 拉 非 尼 联 合 组 的 中 位 复发 时 间 为 个 月，安 慰 剂 组 为 个 月（），提 示 消 融 联 合 索 拉 非 尼 治 疗 未 给 患 者 带 来 明显 获 益。但 是 该 研 究 患 者 索 拉 非 尼 平 均 剂 量 为，低 于 标 准 剂 量，剂 量 不 足 可 能 进 一 步促 进 阴 性 结 论 的 出 现。将 来 也 可 以 联 合 作 用 于 其 他靶 点，如、等 靶 向 药 作 进 一 步 的 研 究。消 融 联 合 免 疫 治 疗近 年 来，有 关 消 融 联 合 免疫 治 疗 的 研 究 也 逐 渐 增 多。等纳 入例 晚期患 者，治 疗 方 案 为 消 融 联 合 替 西 木 单 抗，最 终这 些 患 者 获 得 了 个 月 的 中 位、的 半 年和 的年。此 外，国 内 一 项 回 顾 性 研究显 示，对 于 复 发 性患 者，联 合 免 疫 治疗 较 单 一 应 用的 抗 肿 瘤 效 果 更 强 且 肿 瘤 的 再 复发 率 更 低，且 仅 有 的 患 者 出 现级 以 上 的 免 疫相 关 不 良 反 应。为 进 一 步 减 少 应 用 免 疫 治 疗 出 现 的严 重 不 良 反 应 及 增 强 抗 肿 瘤 疗 效，微 波 治 疗 同 时 或 治疗 后 在 瘤 内 局 部 注 射 免 疫 药 物 治 疗 可 能 是 一 种 较 好的 方 案，但 是 如 何 确 定 药 物 剂 量 及 给 药 间 隔 时 间 需 更多 的 研 究 进 一 步 探 索。放 射 治 疗 联 合 系 统 治 疗放 射 治 疗 分 为 外 放 射 治 疗 和 内 放 射 治 疗，前 者 主要 包 括 立 体 定 向 放 疗、三 维 适 形 放 疗、图 像 引 导 放 疗等，后 者 主 要 包 括 经 肝 动 脉 放 疗 栓 塞（，）。放 疗 联 合 靶 向 治 疗目 前，放 疗 联 合 索 拉 非 尼方 案 对 中 晚 期患 者 的 疗 效 和 安 全 性 仍 有 争 议。一 项 纳 入例 中 晚 期患 者 的 回 顾 性 研 究结 果 显 示，与 单 一 放 疗 组 相 比，放 疗 联 合 索 拉 非 尼 组的 中 位未 见 明 显 延 长（个 月 个 月，），不 良 反 应 事 件 的 发 生 率 无 明 显 差 异。此 外，一项 纳 入项 研 究 共 计例 中 晚 期患 者 的分 析结 果 显 示，联 合 索 拉 非 尼 组 与 单 一组 相 比，患 者 的及也 均 无 差 异，其 结 果提 示 放 疗 联 合 索 拉 非 尼 治 疗 方 案 目 前 未 给 中 晚 期患 者 带 来 明 显 获 益。但 对 于 合 并 门 静 脉 癌 栓 的晚 期人 群，放 疗 联 合 索 拉 非 尼 方 案 的 疗 效 和 安全 性 被 多 项 研 究 认 可。因 此，对 于 未 合 并 门 静脉 癌 栓 的 中 晚 期患 者 不 宜 选 用联 合 索 拉非 尼 方 案，反 之，可 考 虑 使 用。放 疗 联 合 免 疫 治 疗既 往 研 究表 明 放 疗 可导 致 免 疫 原 性 细 胞 死 亡 和 细 胞 应 激，进 而 使 肿 瘤 相 关抗 原 暴 露 的 机 会 增 多。因 此，针 对 以 上 机 制，放 疗 联合 免 疫 治 疗 的 研 究 逐 渐 增 多。有 学 者对例 中 晚期患 者 采 用 立 体 定 向 放 疗 联 合 纳 武 利 尤 单 抗 治疗 进 行 了 随 访，结 果 显 示例 患 者 获 得 了 完 全 缓 解，例 患 者 获 得 了 部 分 缓 解。另 一 项 研 究旨 在 分 析联 合 抑 制 剂 治 疗 中 晚 期的 有 效 性和 安 全 性，结 果 显 示 患 者 的 中 位高 达 个 月，高 达 个 月，且 相 关 毒 副 作 用 是 可 控 的。国 外有 学 者发 现 对 于 中 晚 期患 者 先 采 用 外 放 疗或 应 用 外 放 疗 的 同 时 联 合 免 疫 治 疗 可 明 显 提 高 患 者的和。因 此，对 于 采 用 放 疗 联 合 免 疫 治 疗 的患 者，应 注 意 治 疗 的 顺 序。小 结 与 展 望与 西 方 国 家 不 同，我 国病 因 多 为感 染，且 多 数 患 者 合 并 肝 硬 化，肝 功 能 较 差，手 术 机 会 小，因此，非 手 术 治 疗 成 为 主 要 的 治 疗 方 法。单 独 的 局 部 治疗 或 系 统 治 疗 均 具 有 明 显 的 局 限 性，但 两 者 联 合 方 案已 被 部 分 研 究 证 实 能 使 中 晚 期患 者 获 益 更 多 且毒 副 作 用 可 控。然 而，一 线 和 二 线 靶 向 药 和种 类很 多，药 物 如 何 搭 配 及 如 何 合 理 有 效 地 对 局 部 和 系 统临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，治 疗 进 行 最 优 排 列 组 合，仍 需 更 多 的 研 究 和 临 床 实 践来 进 一 步 明 确。利 益 冲 突 声 明：本 文 不 存 在 任 何 利 益 冲 突。作 者 贡 献 声 明：曹 白 露 负 责 起 草 文 稿；艾 敏 负 责 修 改文 稿；黄 平 负 责 批 判 性 审 阅 文 稿；杨 永 峰 负 责 构 思 与指 导 写 作。参 考 文 献：，（）：，（）：匡铭 肝细胞癌新辅助治疗研究进展 中华消化外科杂志，（）：，（）：刘允怡 肝细胞癌治疗的新发展 中华消化外科杂志，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，：，：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：曹 白 露，等中 晚 期 肝 细 胞 癌 的 局 部 治 疗 联 合 系 统 治 疗 研 究 进 展 ，：，：，（）：，：，（）：，：？，：，（）：，（）：，（）：（），（）：，：，（）：，：，：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，：，（）：，（）：，（）：（）收 稿 日 期：；录 用 日 期：本 文 编 辑：林姣引 证 本 文：，（）：曹白露，艾敏，黄平，等 中晚期肝细胞癌的局部治疗联合系统治疗研究进展 临床肝胆病杂志，（）：临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，