支原体肺炎罕见合并严重自身免疫性溶血性贫血1例并文献复习.pdf

基金项目:江苏省青年医学重点人才项目(QNRC2016791);江苏省自然科学基金(BK20171181);江苏省科技厅社会发展重点项目(BE2019638)通信作者,E-mail:sw1981726 支原体肺炎罕见合并严重自身免疫性溶血性贫血 1 例并文献复习张庆,张硕,王祥民,桑威(徐州医科大学附属医院血液科,江苏 徐州 221002)摘要:目目的的 研究成人支原体肺炎(mycoplasma pneumonia,MP)继发严重自身免疫性溶血性贫血(autoim-mune hemolytic anemia,AIHA)的临床特征和治疗方法。方方法法选取徐州医科大学附属医院血液科收治的 1 例MP 并发 AIHA 的病例,结合患者诊治经过以及万方和 PubMed 上检索到的相关文献对其临床特点进行分析。结结果果 患者入院诊断为 MP 并发溶血性贫血,予支持治疗,抗感染以及免疫抑制治疗后,黄疸渐消退,贫血症状逐渐改善。复查胸部 CT:左肺炎症较前明显吸收,血红蛋白(HGB)上升,患者病情好转出院。复习国内外收集到的 15 例数据较完整的病例,男性 6 例,女性 9 例,中位年龄 34 岁。大部分获得治愈,1 例遗留神经功能损伤,1 例出现肺栓塞,2 例并发溶血性尿毒综合征,1 例死于严重的多器官功能衰竭。结结论论MP 伴发 AIHA 极为罕见,当出现不明原因的贫血、黄疸以及周围循环衰竭等症状时,应警惕溶血性贫血的发生,大部分早期治疗患者预后较好,少数合并严重并发症可致死亡。关键词:支原体肺炎;自身免疫性溶血性贫血;激素;循环衰竭;溶血性尿毒综合征中图分类号:R551 文献标志码:A 文章编号:2096-3882(2023)09-0685-04DOI:10.3969/j.issn.2096-3882.2023.09.011Mycoplasma pneumonia was rarely complicated with severe autoimmune hemolytic anemia:1 case and literature reviewZHANG Qing,ZHANG Shuo,WANG Xiangmin,SANG Wei(Department of Hematology,the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University,Xuzhou,Jiangsu 221002,China)Abstract:ObjectiveTo investigate the clinical features and treatment approaches for adults with severe autoim-mune hemolytic anemia(AIHA)secondary to mycoplasma pneumonia(MP).Methods A case of MP complicated with AIHA admitted to the Department of Hematology at Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University was reported.We analyzed the clinical characteristics of the patient based on her diagnosis and treatment process,along with relevant litera-ture retrieved from Wanfang and PubMed.Results The patient was diagnosed with mycoplasma pneumonia complicated by hemolytic anemia.After receiving anti-infection and immunosuppressive treatments,the jaundice gradually resolved,and the patients anemic condition improved.The Chest X-ray showed that the inflammation in the left lung was ab-sorbed.Routine blood tests showed an increase in hemoglobin(HGB)levels.The patient was discharged in a good con-dition.We reviewed 15 cases of AIHA secondary to MP from domestic and international sources,with a median age of 34 years,including 6 males and 9 females.Most patients achieved a complete recovery,one case experienced residual neu-rological impairment,one developed pulmonary embolism,two had concomitant hemolytic-uremic syndrome,and one pa-tient succumbed to severe multi-organ failure.ConclusionsThe occurrence of MP associate with AIHA is extremely rare.When unexplained anemia,jaundice,and peripheral circulatory failure occur,caution should be exercised for the development of hemolytic anemia.Early treatment leads to a better prognosis for most of the patients,while a few may ex-perience severe complications that result in death.Key words:mycoplasma pneumonia;autolmmune hemolytic anemia;hormone;circulatory failure;hemolytic-uremic syndrome 肺炎支原体是引起社区获得性肺炎的第二大病原体,是一种梭形黏膜细菌,是目前已知的最小的能586徐州医科大学学报 J Xuzhou Med Univ 2023,43(9)自我复制的微生物,它利用一个特殊的附着细胞器吸附在呼吸道上皮表面,通过飞沫在人体间传播1。人体感染支原体后会出现肺炎、支气管炎等呼吸道的症状,20%25%2的患者并发肺外的症状,最常见的是中枢神经受损约占 7%3,其次是皮肤多形性红斑、心肌炎、血小板减少性紫癜等疾病4-6。支原体肺炎(mycoplasma pneumonia,MP)伴发严重自身免疫性溶血性贫血(autoimmune he-molytic anemia,AIHA)的病例极为罕见,国内外尚无准确的流行病学资料和规范的治疗建议。本文就在徐州医科大学附属医院成功获得救治的 1 例 MP合并 AIHA 病例,结合国内外的相关文献进行复习,探讨 MP 伴发 AIHA 的临床特征和有效的治疗方法,以提高对该病的认识。1 病例资料患者,女,18 岁,既往体健,因受凉后反复高热、咳黄痰。于 2022-09-10 就诊于当地医院,体温最高至 39.4,查血常规:白细胞(WBC)9.8109/L,红细胞(RBC)3.881012/L,血红蛋白(HGB)107 g/L,血小板(PLT)307109/L,肺炎支原体抗体 37 AU/ml,痰培养:无致病菌检出。胸部 CT 示左下肺肺炎(图 1A),予头孢曲松钠及左氧氟沙星抗感染,治疗效果差,出现酱油色尿,病情加重,于 2022-09-21 入徐州医科大学附属医院血液科治疗。入院查体:体温 36.5,心率 107 次/min,呼吸频率 20 次/min,血压 110/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),神志清,精神差,重度贫血貌,巩膜轻度黄染,口唇苍白,两侧呼吸运动对称,左侧肺部闻及湿啰音,心律齐,各瓣膜区未及病理性杂音,未触及肝脾肿大,无腰背痛,双下肢无水肿。入院查血常规:WBC 30.4109/L,中性粒细胞(NEUT)19.83109/L,RBC 1.961012/L,HGB 56 g/L,PLT 317109/L,网织红细胞(RET)181.3109/L,网织红细胞百分比(RETI%)9.3%。生化:乳酸脱氢酶(LDH)1 530 U/L,间接胆红素(IBIL)24.9 mol/L。尿常规:淡红色,尿潜血3+,蛋白质 2+,Coombs 试验阳性,抗 C3 阳性,抗 IgG实 验 阴 性。骨 髓 象:骨 髓 增 生 活 跃,粒/红 为1.97/1,粒系、红系增生活跃,中晚幼红细胞为主,自身免疫系统阴性。腹部彩超:脾脏最大斜径 11.8 cm,厚径 3.0 cm。入院诊断:自身免疫性溶血性贫血;支原体肺炎。给予盐酸莫西沙星抗感染,地塞米松抑制自身免疫治疗,入院 4 d 后,患者无发热咳嗽,酱油色尿消失,黄疸消退,贫血貌改善。复查血常规:WBC 17.7109/L,RBC 2.431012L,HGB 73 g/L,RET 545.3109/L,RETI%22.4%,提示患者 WBC 计数下降,HGB 数量上升,骨髓造血活跃,病情较前好转,治疗后胸部 CT:左肺炎症较前吸收(图 1B)。患者病情好转出院,口服醋酸泼尼松片、莫西沙星胶囊维持治疗。随访至 2022 年 11 月 8日,患者无临床症状,血常规、肝功基本正常,WBC:8.3109/L,RBC 4.581012/L,RET 88.4109/L,TBIL14.5 mol/L(表 1),醋酸泼尼松片减量维持治疗,达到痊愈。A.左肺下叶大片炎症灶(治疗前);B.肺部炎症基本吸收(治疗后)图 1 患者治疗前后胸部 CT 变化表 1 患者血常规和生化指标变化指标 2022-09-102022-09-212022-09-222022-09-242022-11-08白细胞(109/L)9.830.425.717.78.3中性粒细胞(109/L)19.8318.4710.545.9红细胞(1012/L)3.881.962.062.434.58血红蛋白(g/L)107566273133血小板(109/L)307317343324255网织红细胞(109/L)72181.3268545.388.4网织红细胞百分比(%)5.679.31322.41.93686徐州医科大学学报 J Xuzhou Med Univ 2023,43(9)续表 1指标 2022-09-102022-09-212022-09-222022-09-242022-11-08超敏 C 反应蛋白(mg/L)57.5210.24总胆红素(mol/L)35.232.715.810.914.5间接胆红素(mol/L)24.99.75.811.9乳酸脱氢酶(U/L)5341 5302 讨 论MP 继发 AIHA 是一种罕见且严重的并发症,515 岁是其发病高峰,倾向于发生在夏季或初秋,在世界各国均有报道7。由于 MP 继发 AIHA 的病例较为罕见,且血液学往往在感染 23 周后才会出现免疫性溶血的证据,因此该病在早期容易被忽视。而重症溶血性贫血可能引起死亡,因此需要提高对该病的认识,早发现早治疗。此患者入院时肺部症状仅表现轻微的干咳,而溶血症状和体征明显。研究表明 MP 并发 AIHA 多发生在 MP 感染后 23 周8,为了更好地诊断早期临床症状不明显的 AIHA,Roshan 等4提出 AIHA的诊断流程,其中尤其强调了全血细胞计数(full blood count,FBC)的变化在诊疗中的重要地位,通过患者 FBC 的动态变化我们观察到早期以白细胞计数明显升高,中性粒细胞增高为主,推断可能是机体严重细菌感染诱导自身过度免疫反应。而继发溶血性贫血的患者早期网织红细胞计数有可能正常或者稍低,是因为在疾病早期病毒对骨髓红系产生免疫攻击9,或者骨髓代偿反应的滞后10-11。除了支原体外、EB 病毒、巨细胞病毒感染,风湿免疫系统疾病,甚至一些淋巴增生性疾病和恶性肿瘤也会产生高滴度的冷凝集素10,产生溶血症状。因此进行骨髓细胞学检查以及一些特异的血清病原学检查进行鉴别是非常有必要的。入院后患者血红蛋白急剧降低,网织红细胞进行性升高,LDH、胆红素异常升高,肺炎支原体抗体滴度增高及 Coombs 试验阳性等都是 MP 继发 AIHA 强有力的证据,而骨髓细胞学未见恶性细胞,则排除了血液系统恶性肿瘤的可能。与其他病原体不同,肺炎支原体感染人体后,在宿主细胞内合成大量过氧化氢和超氧自由基,已有研究证明过氧化氢具有溶血活性,过氧化氢对红细胞的超微结构影响包括还原性谷胱甘肽的损失,血红蛋白变性,红细胞脂质过氧化,并最终裂解细胞,造成溶血12-13。此外,血清中可检测到高浓度的细胞因子、干扰素和各种白细胞介素(包括 IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10 和 IL-18 等)可激活单核巨噬细胞,造成大量红细胞被单核巨噬细胞吞噬。支原体常常刺激 B 和 T 淋巴细胞,激活自身 T细胞或多克隆 B 淋巴细胞抗体,诱导自身免疫性疾病。由于分子拟态的存在,支原体细胞膜糖脂和黏连蛋白与人体氨基酸序列存在同源性,诱导产生针对自身红细胞类抗原的抗体触发细胞杀伤作用12-13。肺炎支原体感染的溶血性贫血似乎还与冷凝集素有关,已报道的支原体肺炎病例中 50%90%会出现冷凝集素滴度增高,以及冷凝集素抗体激活补体而发生溶血。冷凝集素与补体因子 C1 结合,启动经典的补体途径,生成膜攻击复合物,被C3b 包埋的红细胞更容易在肝脾中被清除10。约一半的支原体肺炎患者存在 IgM 增加14,IgM 溶血最常见的形式是冷凝集素溶血,IgM 抗体通常在较冷的环境下活性增加,抗体在四肢远端与红细胞结合明显4,产生四肢厥冷的症状。本研究在中外数据库中,共搜集到 24 篇支原体肺炎继发轻微或者重度溶血性贫血的病例,筛选出15 篇数据较完整的病例,并对其进行了总结。年龄7 个月82 岁,其中男性 6 例,女性 9 例,中位年龄34 岁,大部分已治愈,1 例遗留神经功能损伤,1 例出现肺栓塞,2 例病发溶血性尿毒综合征,1 例死于严重的多器官功能衰竭。患者在治疗早期均使用了广谱的大环内酯类、内酰胺类抗生素来减轻机体炎症反应,少部分感染较轻的患者在积极的抗炎治疗后即好转15-16。大部分患者出现较为明显的临床症状,如呼吸困难、发热、心率加快等,2 例给予了鼻导管吸氧,11 例输注了加温的洗涤红细胞,但红细胞输注只能在短期内改善患者组织中的血红蛋白水平和供氧,一般应用于重度溶血性贫血改善临床症状,常规不推荐使用5。原发病控制良好的情况下,若想快速逆转溶血性贫血的进程,一般会加用类固醇激素,研究证明抗生素联合类固醇激素治疗效果优于抗生素单一治疗13。虽然类固醇对冷凝集786徐州医科大学学报 J Xuzhou Med Univ 2023,43(9)素没有直接作用,但是类固醇激素可以提高抗生素对抗病原体的效力17,激素的推荐起始剂量为 1 mg/(kgd),当血红蛋白恢复正常 1 个月后逐渐减量至 5 mg/d,持续缓解 23 个月,可考虑停药,若暴发重症溶血或休克,还可在疾病初期改用脉冲疗法9,18。搜集到的 15 例病例中,病情较轻的 5 例患者未使用激素,另有 1 位年纪较大患者由于血液学专家未推荐使用激素,最终死亡。接受激素治疗的患者,均好转出院。本院收治的患者出现了严重的溶血性贫血,酱油色尿,黄疸,入院后予地塞米松抑制自身免疫治疗,症状明显好转。此类患者有的还会出现严重的并发症,支原体肺炎最常见的是神经系统的后遗症,脑炎、脊髓炎、多发性神经根炎在急性期常有报道,甚至造成死亡。当血液中 D-二聚体浓度较高时,需要格外警惕,此时患者血液凝固性较高可能并发肺栓塞10,积极抗凝治疗后,一般不会遗留后遗症。部分免疫力低的儿童和老年患者还会并发溶血性尿毒综合征,血浆置换常常应用于此种患者19。虽然在原发 AIHA 治疗的共识中,二线治疗中会推荐切脾或者联合利妥昔单抗治疗,但在肺炎继发 AIHA 的文献中还尚未有报道。总的来说,MP 继发的 AIHA 较为罕见,首先应该以治疗原发病为主,积极应用抗生素治疗感染,在原发病控制良好的基础上,可选择应用激素来抑制机体免疫,控制溶血。除此之外,当溶血症状较重时,可同时给予吸氧,输注洗涤红细胞、丙种球蛋白等支持治疗。该例患者肺炎合并重度 AIHA,在采取针对性的治疗下,病情得到及时控制并最终治愈。结合文献复习,MP 合并 AIHA 存在自愈性,然而在一些免疫功能较差,有基础性疾病的人群中,需时刻警惕其他系统并发症的出现,动态检测血常规及生化指标,一旦出现循环衰竭、黄疸、无尿、神经系统等症状应给予重视,立即采取相应措施控制病情的进展。参考文献:1 Lee H,Yun KW,Lee HJ,et al.Antimicrobial therapy of macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae pneumonia in childrenJ.Ex-pert Rev Anti Infect Ther,2018,16(1):23-34.2 Khan FY,A yassin M.Mycoplasma pneumoniae associated with se-vere autoimmune hemolytic anemia:case report and literature re-viewJ.Braz J Infect Dis,2009,13(1):77-79.3 Koskiniemi M.CNS manifestations associated with Mycoplasma pneumoniae infections:summary of cases at the University of Hel-sinki and reviewJ.Clin Infect Dis,1993,17(Suppl 1):S52-S57.4 Roshan S,Tan SW.A case report of severe mycoplasma pneumonia with autoimmune haemolytic anaemiaJ.Med J Malaysia,2020,75(5):600-602.5 Kurugol Z,Onen SS,Koturoglu G.Severe hemolytic Anemia associ-ated with mild pneumonia caused by Mycoplasma pneumoniaJ.Case Rep Med,2012,2012:649850.6 苏国德,彭效芹,毕颖,等.中性粒细胞与淋巴细胞比值在儿童难治性肺炎支原体肺炎中的诊断及预测价值J.徐州医科大学学报,2022,42(9):672-676.7 Waites KB,Talkington DF.Mycoplasma pneumoniae and its role as a human pathogenJ.Clin Microbiol Rev,2004,17(4):697-728.8 胡军峰,杜青,韩锋,等.肺炎支原体肺炎并发重度自身免疫性溶血性贫血 1 例J.临床肺科杂志,2019,24(9):1743-1746.9Hill A,Hill QA.Autoimmune hemolytic anemiaJ.Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2018,30(1):382-389.10 Kumaravel Kanagavelu AS,Nagumantry SK,Sagi SV,et al.A rare case of severe hemolytic Anemia and pulmonary embolism second-ary to Mycoplasma pneumoniae infectionJ.J Med Cases,2022,13(3):119-124.11 Wandro C,Dolatshahi L,Blackall D.Severewarm autoimmune he-molytic Anemia in a 7-month-old infant associated with a Myco-plasma pneumoniae infectionJ.J Pediatr Hematol Oncol,2018,40(7):e439-e441.12 孙红,孙红妹.肺炎支原体直接损伤及其免疫学致病机制研究进展J.中华微生物学和免疫学杂志,2015,35(1):65-68.13 Narita M.Pathogenesis of extrapulmonary manifestations ofMyco-plasma pneumoniae infection with special reference to pneumoniaJ.J Infect Chemother,2010,16(3):162-169.14Lindstrm FD,Sthl-Furenhed B.Autoimmune haemolytic anae-mia complicating Mycoplasma pneumoniae infectionJ.Scand J Infect Dis,1981,13(3):233-235.15 Atta M,Brannigan ET,Bain BJ.Cold autoimmune hemolytic ane-mia secondary to atypical pneumoniaJ.Am J Hematol,2017,92(1):109.16 Daxbck F,Zedtwitz-Liebenstein K,Burgmann H,et al.Severe hemolytic anemia and excessive leukocytosis masking mycoplasma pneumoniaJ.Ann Hematol,2001,80(3):180-182.17 Copps SC.Primary atypical pneumonia with hemolytic anemia and erythema multiformeJ.Clin Pediatr(Phila),1964,3:491-495.18 Michalak SS,Olewicz-Gawlik A,Rupa-Matysek J,et al.Autoim-mune hemolytic anemia:current knowledge and perspectivesJ.Immun Ageing,2020,17(1):38.19 Carrara C,Abbate M,Sabadini E,et al.Acutekidney injury and hemolytic Anemia secondary to Mycoplasma pneumoniae infectionJ.Nephron,2017,137(2):148-154.收稿日期:2023-05-10 修回日期:2023-08-12本文编辑:王卿886徐州医科大学学报 J Xuzhou Med Univ 2023,43(9)