分子靶向抗肿瘤药物十ppt课件.ppt

分子靶向抗肿瘤药物十年分子靶向抗肿瘤药物十年细胞毒细胞毒 分子靶向肿瘤药物分子靶向肿瘤药物 20112011GleevecIressaAvastin肿瘤治疗新手段分子靶向药物分子靶向组织靶向器官靶向 常规化疗肿瘤分子靶向治瘤分子靶向治疗：在肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。肿瘤治疗新手段分子靶向药物肿瘤分子靶向药物分类作用主要环节作用主要环节作用主要环节作用主要环节作用机制或靶点作用机制或靶点作用机制或靶点作用机制或靶点 代表性药物代表性药物代表性药物代表性药物细胞增殖抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)、Cyclin活性 HMK1275细胞调亡Bc12,P53,C-myc,P21,TRAIL Forminivirson 肿瘤转移、侵袭基质金属蛋白酶(MMP)Marimastat 致病基因抑制突变基因产物形成 反义寡核苷酸，SiRNA修复、敲除致病基因 同源重组，基因敲除肿瘤耐药P-gpXR9576MRP,LRP,GST,PKC,TopoII信号传导通路PKCISIS 3521 RAS途径EGFR，PDGFR等Trastuzumab raf kinase BAY 43-9006 MAPK R115777血管生成VEGF,PDGF,FGF,TGFBevacizumab 血管生成抑制因子Angiostatin 肿瘤治疗新手段分子靶向药物表3.分子靶向药物与传统化疗药物的对比传统化疗药物分子靶向药物作用靶点DNA,RNA或蛋白质特定蛋白分子，核苷酸片断选择特异性差强治疗效果差别很大效果明显不良反应消化道和造血系统少有，但独特反应19971997年年1111月月,美国美国FDAFDA批准批准GenentechGenentech公司的公司的RituximabRituximab（美（美罗华、利妥昔、利妥昔单抗抗)用于治用于治疗某些非霍奇金淋巴瘤某些非霍奇金淋巴瘤（NHLNHL）,真正揭开了真正揭开了肿瘤分子靶向治瘤分子靶向治疗的序幕。自的序幕。自19971997年年来，美国来，美国FDAFDA批准已用于批准已用于临床的床的肿瘤分子靶向制瘤分子靶向制剂已有十已有十数种，并取得了极好的社会与数种，并取得了极好的社会与经济效益。效益。理想的分子靶向药物高亲合力高通透性高特异性高同源性高稳定性理想的靶向药物分子靶向治疗的难题寻找特异性靶点肿瘤诊断癌基因突变人源化分子靶向治疗的难题主要靶向治疗药物在中国的上市时间2000200020012001200220022003200320042004200520052006200620072007美罗华美罗华 MabTheraMabThera 希罗达希罗达 XelodaXeloda 赫赛汀赫赛汀 HerceptinHerceptin 格列卫格列卫 GlivecGlivec 易瑞沙易瑞沙 IressaIressa 特罗凯特罗凯 TarcevaTarceva 爱必妥爱必妥 ErbituxErbitux 肿瘤靶向治疗的概念l靶向治疗（targeted therapy）：针对细胞受体、关键基因和调控分子等特异性位点（靶标）的治疗从而杀死肿瘤细胞的治疗方法。内科治疗的新靶点1、抗EGFR单克隆抗体 美罗华(淋巴瘤)、赫赛汀(乳腺癌)、C225(转移性结直肠癌)2、EGFR-TK酶抑制剂 伊马替尼（Glevic,imatinib）CML,GIST 爱罗替尼（Tarceva）NSCLC 吉非替尼（irresa）NSCLC 索拉菲尼（Surafinib)肾癌、肝癌 索坦（Sutent)（Sunitinib)GISTs,肾癌 凡德他尼（Vandetanib,Zactima)NSCLC 拉帕替尼(Lapatinib)乳腺癌3、抗肿瘤新生血管制剂抗肿瘤新生血管制剂血管内皮抑素血管内皮抑素恩度恩度NSCLC单克隆抗体贝伐单抗（单克隆抗体贝伐单抗（Avastin）大肠癌、）大肠癌、NSCLC4、促分化和凋亡诱导剂促分化和凋亡诱导剂n癌基因依赖型肿瘤癌基因依赖型肿瘤n罕见肿瘤治疗罕见肿瘤治疗n广谱型与特异型广谱型与特异型 n耐药性耐药性分子靶向抗肿瘤药物十年启示分子靶向抗肿瘤药物十年启示n联合用药策略联合用药策略n细胞毒类药物细胞毒类药物n毒副作用毒副作用n个性化治疗个性化治疗癌基因依赖型肿瘤癌基因依赖型肿瘤(OncogeneAddiction)分子靶向药物十年启示分子靶向药物十年启示n一种肿瘤、一个基因、一个药物一种肿瘤、一个基因、一个药物p乳腺癌乳腺癌HER2p慢性粒细胞性白血病慢性粒细胞性白血病BCR-ABLp恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤B-RAF癌基因依赖型肿瘤癌基因依赖型肿瘤癌基因依赖癌基因依赖(OncogeneAddiction)：肿瘤的发生和发展依赖于某一特定癌基因的现象Weinstein于2002年提出癌基因依赖型肿瘤：癌基因依赖型肿瘤：OncogeneCancerMYCLymphoma,LeukemiaRASPancreatic,thyroid,colon,NSCLCHER2Breast,ovarian,NSCLSB-RAFMelanoma,thyroid,colorectalEGFRNSCLC,glioblastoma,colon,pancreasABLCMLPDGFRGlioma,GISTKITGISTPGFR3MyelomaALKALCLAURORAkinaseColon,breastRETThyroidOsteogenic sarcomaOsteocytes-Myc-Myc乳腺癌与HER2n受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一n调控肿瘤细胞的增殖、存活、粘附、迁移及分化调控肿瘤细胞的增殖、存活、粘附、迁移及分化n在在20-30%的早期乳腺癌患者中高表达的早期乳腺癌患者中高表达讨论：赫赛汀和拉帕替尼拉帕替尼拉帕替尼体内抗肿瘤的主要作用机制体内抗肿瘤的主要作用机制拉帕替尼：小分子的酪氨酸激酶（TK）抑制剂l作用靶点：HER1、HER2l作用机制：穿过细胞膜、可逆结合到胞质中TK上ATP结合部位，直接抑制TK的磷酸化，从而阻断后续的信号传导，从而提高凋亡、减少细胞增殖Vogel C,Chan A,Gril B,et al.Jpn J Clin Oncol 2010;40:999-1013讨论：讨论：讨论：讨论：赫赛汀和拉帕替尼？曲妥珠单抗曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（trastuzumab，赫赛汀），赫赛汀）n为一种重组为一种重组DNA人源化人源化IgG单克隆抗体。单克隆抗体。n乳腺癌约有乳腺癌约有1/4的病人的病人Her-2基因过度表达，临床表现为恶性度较高，容易转移基因过度表达，临床表现为恶性度较高，容易转移和复发并对治疗性药物抗拒，预后一般都不好。和复发并对治疗性药物抗拒，预后一般都不好。n大量大量临床资料证实赫赛汀单用在乳腺癌的有效率是临床资料证实赫赛汀单用在乳腺癌的有效率是21，但最精彩的是它与但最精彩的是它与但最精彩的是它与但最精彩的是它与化疗的联合应用上，能提高肿瘤对化疗的敏感性，化疗的联合应用上，能提高肿瘤对化疗的敏感性，化疗的联合应用上，能提高肿瘤对化疗的敏感性，化疗的联合应用上，能提高肿瘤对化疗的敏感性，使原来无效的病人再次获使原来无效的病人再次获得缓解明显的提高了得缓解明显的提高了AC（环磷酰胺阿霉素）或紫杉醇的有效率和生存时间。（环磷酰胺阿霉素）或紫杉醇的有效率和生存时间。赫赛汀赫赛汀 特异性靶向特异性靶向HER2，多重作用机制有效，多重作用机制有效对抗对抗HER2阳性乳腺癌阳性乳腺癌NK细胞：自然杀伤细胞；ECD：胞外域蛋白；ADCC：抗体依赖性细胞毒性；p95HER2：截断型HER2与拉帕替尼双靶点作用机制不同，赫赛汀特异性作用于HER2，疗效确切并避免抗HER1的不良反应1与拉帕替尼只能阻断信号通路途径不同，赫赛汀同时具备免疫途径和信号通路途径2，多重作用机制有效对抗HER2阳性乳腺癌31.Kostyal D,Welt RS,Danko J,et al.Med Oncol.2012.29(3):1486-94.2.Sachdev JC,Jahanzeb M.Clin Breast Cancer.2012.12(1):19-29.3.Spector NL,Blackwell KL.J Clin Oncol 2009;27:5838-47.赫赛汀体内抗肿瘤的主要作用机制 激活 ADCC，聚集免疫细胞并杀伤肿瘤细胞：赫赛汀与肿瘤细胞表面HER2结合后，末端的Fc片段可与自然杀伤细胞（NK细胞）表面的Fc受体结合，激活NK细胞，促进NK细胞对抗体结合肿瘤细胞的杀伤作用Spector NL,Blackwell KL.J Clin Oncol 2009;27:5838-47.抑制p95HER2形成，阻断信号转导通路：赫赛汀与HER2结合后，蛋白酶无法分解HER2胞外域（ECD），从而抑制p95HER2形成及其后续信号增强，阻止肿瘤细胞增殖和存活赫赛汀体内抗肿瘤的主要作用机制 Spector NL,Blackwell KL.J Clin Oncol 2009;27:5838-47.阻断信号通路，抑制肿瘤细胞增殖：赫赛汀与HER结合后，可抑制HER2激活/磷酸化，阻止下游信号通路引发的细胞无限增殖和细胞存活延长等，从而抑制肿瘤细胞增殖 阻止血管生成，抑制肿瘤生长：赫赛汀可抑制促血管生成因子形成、促进抗血管生成因子形成，从而阻止血管生成，抑制肿瘤生长赫赛汀与拉帕替尼作用机制比较赫赛汀赫赛汀治疗治疗HER2阳性乳腺特异性强、作用途径多阳性乳腺特异性强、作用途径多赫赛汀赫赛汀 拉帕替尼拉帕替尼性质单克隆抗体小分子酪氨酸激酶抑制剂靶点HER2HER1、HER2作用途径免疫途径：ADCC作用信号通路：通过不同作用途径特异性攻击HER2靶点仅通过信号通路途径发挥作用作用特点高选择性、高亲和力结合HER2靶点同HER2的结合不受酪氨酸激酶突变的影响，确保疗效非特异性作用于HER2作用途径易受突变及多药耐药等多重环节影响，增加毒性反应靶向靶向BCR-ABL的小分子抑制剂的小分子抑制剂Gleevecq口服用药口服用药q专一性强专一性强q毒副作用小毒副作用小q对正常细胞影响很小对正常细胞影响很小2001年年5月月FDA批准批准Gleevec上市，用于治上市，用于治疗慢性粒细胞白血病疗慢性粒细胞白血病n丝丝-苏氨酸激酶苏氨酸激酶,是是RAS通路下游通路下游MEK的主要激活因子的主要激活因子n60的恶性黑色素瘤中存在的恶性黑色素瘤中存在B-RAF突变突变n90%B-RAF突变为持续活化的突变为持续活化的V600E突变突变恶性黑色素瘤与恶性黑色素瘤与B-RAFNatureReviewsMolecularCellBiology,2004缬氨酸缬氨酸谷氨酸谷氨酸Flahertyetal.NEngJMed,2010nPlexxikon公司研发的靶向公司研发的靶向B-RAFV600E突变体的抑突变体的抑制剂制剂n口服有效，目前处于临床口服有效，目前处于临床III期研究期研究n对对80%B-RAFV600E突变的恶性黑色素瘤患者有效突变的恶性黑色素瘤患者有效B-RAF抑制剂抑制剂PLX4032治疗恶性黑色素瘤治疗恶性黑色素瘤PLX4032Johannessenetal,Nature,2010Nazarianetal,Nature,2010SolitandSawyers,Nature,2010潜在问题潜在问题耐药性产生耐药性产生n40%患者使用患者使用8-12个月后产生显著耐药个月后产生显著耐药n耐药机制一：通过耐药机制一：通过COT激活激活MEKn耐药机制二：通过耐药机制二：通过RTKs例如例如PDGFR代偿代偿MEK下游信号通路下游信号通路罕见肿瘤罕见肿瘤治疗治疗分子靶向药物的十年启示分子靶向药物的十年启示nHedgehog抑制剂（基底细胞瘤）抑制剂（基底细胞瘤）nPARP抑制剂（抑制剂（BRCA突变的乳腺癌）突变的乳腺癌）(Orphantumor)罕见肿瘤罕见肿瘤(Orphantumor)罕见肿瘤罕见肿瘤(Orphantumor)：发病极低发病极低(3M2002年年7月，月，Iressa在日本被批准用于治在日本被批准用于治疗不可手术的或者是复发的非小细胞性疗不可手术的或者是复发的非小细胞性肺癌肺癌2003年年5月，月，Iressa又被美国又被美国FDA批准用批准用于治疗经过标准含铂类方案和紫杉萜化于治疗经过标准含铂类方案和紫杉萜化疗后仍继续恶化晚期非小细胞肺癌患者疗后仍继续恶化晚期非小细胞肺癌患者pLynch等科学家发现，在等科学家发现，在IRESSA治疗效果比较好的肿瘤患者中，大治疗效果比较好的肿瘤患者中，大约有约有89以上的患者其肿瘤中以上的患者其肿瘤中EGFR激酶区是突变的激酶区是突变的p进一步发现在非小细胞肺癌患者的肿瘤样品中发现了进一步发现在非小细胞肺癌患者的肿瘤样品中发现了30种以上的种以上的EGFR激酶区激酶区(exons18-24)的突变的突变p非小细胞肺癌患者的肿瘤样品中非小细胞肺癌患者的肿瘤样品中EGFR激酶区突变的发生率和与激酶区突变的发生率和与IRESSA有效性，如性别、种族等是一致的有效性，如性别、种族等是一致的Lynchetal2004;Paezetal2004EGFR酪氨酸激酶突变对酪氨酸激酶突变对IRESSA的反应的反应Iressa成功启示成功启示qIressa的优势人群的优势人群：EGFR突变型的非小细胞肺癌患者突变型的非小细胞肺癌患者亚洲人亚洲人不抽烟的人群不抽烟的人群女性女性q 首次证实了分子靶点药物特别是酪氨酸激酶抑制剂治首次证实了分子靶点药物特别是酪氨酸激酶抑制剂治疗恶性实体肿瘤的有效性疗恶性实体肿瘤的有效性q分子靶向药物具有局限性，不同类型的肿瘤甚至同一分子靶向药物具有局限性，不同类型的肿瘤甚至同一肿瘤的不同亚型都需要有不同的针对性药物肿瘤的不同亚型都需要有不同的针对性药物预测生物标志物预测生物标志物疗效监控生物标志物疗效监控生物标志物临床症状标志物临床症状标志物nRightTargetnRightMoleculenRightPatientnRightBiomarkernRightDose分子靶向药物的研究策略分子靶向药物的研究策略