昼夜节律与心脑血管疾病关系的研究.pdf

392心血管康复医学杂志2 0 2 3 年8 月第3 2 卷第4期ChinJCardiovascRehabilMed，A u g u st2 0 2 3，V o l.3 2 No.4昼夜节律与心脑血管疾病关系的研究李晓晶，朱雨岚摘要：生物钟系统普遍存在于不同物种之间，是生物体内生理、生化和行为活动发生自主的周期性波动变化的现象，且使有机体能够适应和预测环境变化，与外界周期性环境刺激同步化。昼夜节律的紊乱、生物钟基因表达改变与心脑血管疾病发生风险密切相关。本文主要综述其相关研究进展。关键词：心血管疾病；脑血管疾病；昼夜节律文章编号：10 0 8-0 0 7 4（2 0 2 3）0 4-39 2-0 3Doi:10.3969/j.issn.1008-0074.2023.04.16Study on the relationship between circadian rhythm and cardiovascular and cerebrovascular diseases/LIXiao-jing,ZHU Yu-lan/Department of Neurology,Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin,Heilongjiang,150081,ChinaCorresponding author:ZHU Yu-lan,E-mail:ylzl111 Abstract:The biological clock system widely exists among different species,which is a phenomenon of independentperiodic fluctuations in physiological,biochemical and behavioral activities in organisms,and it enables organisms toadapt and predict environmental changes and synchronize with external periodic environmental stimuli.The disorderof circadian rhythm and the change of biological clock gene expression are closely associated with the risk of cardio-vascular and cerebrovascular diseases.The present article mainly reviews the related research progress.Key words:Cardiovascular diseases;Circadian rhythm;Circadian rhythmSupported by fund project:National Natural Science Foundation(81971136);Natural Science Foundation of Hei-longjiang Province(ZD2019H004)昼夜节律调节着许多生理机制，它的紊乱可能导致许多病理生理紊乱。正如在倒班工人中观察到的那样，昼夜节律的紊乱增加了各种疾病的风险，其中心脑血管疾病患病率显著增加1。3名美国科学家因在昼夜节律基因和分子机制中的多方面发现，摘得了2 0 17 年的诺贝尔生理学或医学奖，这让人们重新认识到了昼夜节律的重要性。生物节律（也称生物钟），是指生物体内生理、生化和行为活动发生自主的周期性波动变化的现象。所谓昼夜节律（Circadianrhythms，C R）是指由内源性昼夜节律振荡器产生的约2 4h的生物节律2 。在哺乳动物中，几乎所有细胞和组织中都存在昼夜节律钟。研究发现，生物钟系统因遗传或内部昼夜节律与外部环境之间的转换可能会对健康和适应度产生急性和慢性不良影响。1昼夜节律的机制1.1昼夜节律形成在器官层面，哺乳动物的CR系统由多个层次的振荡器组成，最上端为主振荡是中央起搏器，位于下丘脑腹侧的视交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SC N），是CR调节中枢。大多数哺乳动物可通过视网膜中的光感受器接收外界光信号并通过视网膜下丘脑束将信号传递至下丘脑的视交叉上中图分类号：R54核。SCN通过激素和神经信号将信息发送到大脑其他区域和外周振荡器（心脏、脂肪组织、血管等），使全身的组织和细胞时钟同步，适应环境和生物体的变化，共同维持机体的稳态。最新研究表明SCN中的星形胶质细胞对调节CR、维持同步性起重要作用3。除光照/黑暗变化因素外，中枢CR还受下丘脑、松果体、血管活性肠肽和激素的影响。而外周CR依赖于SCN输出的信号的协调调控，同时其具有自主性，能根据某些外部环境影响完成自我调控，从而达到机体自我保护的稳态平衡。简之，CR是一个遍布全身的网络系统，主要是由CR调节中枢和CR输入通路及输出通路3个部分组成。1.2昼夜节律的分子调控机制CR分子机制为转录一翻译反馈环（Transcription-Translation Feedback Loop，T T FL)。T T FL 对 CR 的产生和维持非常重要，大约需要2 4h才能完成。在哺乳动物核心基金项目：国家自然科学基金（8 19 7 1136）；黑龙江省自然科学基金(ZD2019H004)作者单位：哈尔滨医科大学附属第二医院神经内科，黑龙江哈尔滨150081通讯作者：朱雨岚，E-mail：y l z 1111 o u t l o o k.c o m文献标识码：A心血管康复医学杂志2 0 2 3年8 月第32 卷第4期ChinJCardiovascRehabilMed，A u g u s t2 0 2 3，V o l.32 No.4TTFL中，其主要的正反馈调节因子是Clock和Bmall，二者形成了一个异源二聚体复合物，并与启动子和增强子区域的E-box元件结合来激活靶基因的转录。主要的靶基因为周期基因Per（Pe r l，Pe r 2 和Per3）和隐花色素基因Cry（C r y l和Cry2）。在CR后期Cry和Per蛋白从细胞质转位到细胞核，Per/Cry复合体负反馈抑制Clock/Bmall转录活性，阻止其继续产生，当Per和Cry降解后，抑制会解除，正反馈调节因子Clock/Bmall介导的转录恢复，重新启动转录循环4。CR核受体ROR，RO RandROR（RO R/）和 REVERBand REVERB（REV ERB/）组成另一个环，它们可分别在Clock/Bmall的激活下表达，并分别激活和阻遇Bmal1的转录5.6 。且在反馈环中存在的一些酶促相互作用对于CR机制的正常运行也至关重要。最近研究发现，在脉孢菌的CR周期长短中PerC K 1相互作用起主要决定因素，同脉孢菌一样，果蝇和哺乳动物中Per和CK1调节着Per磷酸化和CR的负反馈过程，故Per-CK1相互作用在动物 CR的周期确定中可能具有相似的作用7 。2昼夜节律紊乱与心脑血管疾病2.1昼夜节律紊乱与心血管疾病据报道心血管疾病是导致猝死的主要原因，心血管疾病在全球范围内流行8 。且Meta分析反映具有轮班/夜班工作特点的工人患心血管疾病的风险显著高于白班工人9。所以CR在调节血管功能方面起着关键作用。其中受CR调节的褪黑素、性激素和肾素一血管紧张素一醛固酮系统，在维持血管内稳态方面起着重要作用。在夜班人群中患心脑血管疾病、糖尿病和肥胖症的风险较正常作息人群增加，可能是因为活动一休息周期的直接变化以及持续暴露在光线下，抑制褪黑素的产生导致睡眠障碍，从而导致疾病发生的风险增加10 1。且大量研究表明，褪黑素对高血压、心肌损伤、缺血再灌注损伤、血管疾病、脂质代谢等相关疾病有良好的治疗作用。心血管系统的CR时钟存在于心脏及血管的细胞中，它们参与了心血管功能的振荡，特别是基因和蛋白表达、心肌收缩力和新陈代谢1。血管钙化也是导致血管性事件的重要原因，其见于血管内膜层和中层，分别与动脉粥样硬化斑块破裂和血管僵硬有关12 ，是血管衰老和动脉粥样硬化中常见的病理改变，显著增加心血管不良事件的发生。CR紊乱通过诱导血管衰老参与血管钙化发生发展13。同时令人信服的证据表明，CR调节血管的动态平衡和各种生理功能，如内皮功能和血压和心率的每日波动，CR也调节纤溶系统，而Cry和Clock基因正是参与这一活动的，因此增加了心血管疾病的风险14.15。同时Bmal1被证明与血压的每日变化有关14，Bmall基因敲除小鼠心血管昼夜节律降低，并发展为年龄依赖性扩张型心肌病。并且新内膜形成的增加与动脉粥样硬化的进展有关，动脉粥样硬化是由血管平滑肌细胞增殖和迁移引起的。有研究结果表明，Bmall对血管损伤后血管平滑肌细胞增殖具有正向调节作用，继而参与了新生内膜的形成。393因此，Bmall可能成为治疗动脉粥样硬化（包括血管重塑）的新靶点16 。此外，研究发现时钟基因REVERB的节律性表达可能是影响心肌缺血/再灌注损伤耐受性的关键因素17 。最近，Skrlec等对10 57 名参与者进行的病例对照研究发现CR时钟基因 Clock和 Arntl基因的多态性可能与心肌梗死有关1。现有诸多证据表明CR失调是心血管疾病发生的风险因素之一，在正常的心血管内稳态和疾病的发病机制和病理生理的众多特征中CR起重要的作用。旨在减轻CR紊乱的多方面治疗可能会降低心血管疾病的风险，改善患者生存质量。在心血管领域，个性化药物和优化的药物管理可能会带来更好的结果。2.2昼夜节律紊乱与脑血管疾病值得注意的是，卒中仍然是全球第二大死亡原因，2 0 16年有550 万人死于卒中19 。越来越多的证据表明，CR的紊乱可能与卒中的发生有关2 0 1，其与卒中后的严重程度和功能结局通常也有关2 1。因为慢性睡眠和CR紊乱会激活有害的病理生理机制，如伴随血流动力学波动的自主神经系统及下丘脑一垂体一肾上腺轴的激活、炎症等，这可能与脑血管疾病的发病机制有关2 2 。大多数急性心肌梗死和脑梗死发生在清晨2 3。具体地说，卒中具有与发病率和疾病负担相关的2 4h节律，因为人们在早上6 点到12 点之间醒来时卒中发作的频率增加2 4。这表明昼夜节律系统参与了这种衰弱的脑损伤的发生2 5。一些新陈代谢和荷尔蒙过程也会振荡，并在2 4h内出现高峰期，包括导致卒中的部分心血管系统。重要的是，由于受外围CR调节的相关心血管危险因素，如血小板激活因子和纤溶酶原激活物抑制物一1等几种凝血因子在卒中发作的高峰频率期间血管系统出现峰值2 6.2 7 。且纤维蛋白原具有促凝血和促炎作用，并促进动脉粥样硬化血栓形成。据报道，血管功能也受Per2影响，其与内皮功能障碍有关，Per2在维持健康的心脑血管功能方面起着至关重要的作用2 8 。同时，倒班工作也与缺血性卒中风险增加相关2 9 。故昼夜节律会影响身体或精神活动，也会影响脑血管病发作时间30 。因此，维持CR和靶向生物钟治疗神经系统疾病患者必须更加特异化和系统化，以提高对患者的个体化治疗。3展望综上所述，快节奏的现代社会和生活方式给人们造成了巨大压力，导致其活动和睡眠与正常CR脱节，CR紊乱的发生越来越多，这对人类健康的影响极大。虽然心脑血管疾病和CR之间的联系已经被认识到，但其潜在的机制和临床意义仍有待充分阐明。总之，了解其之间的复杂关系有望改进现有的治疗策略，并帮助开发新的治方法，从而提高疗效和耐受性。目前时间疗法、光疗法、小分子和CR干预等都是CR治疗的一部分，需及时掌握其全方面进展，为慢性CR紊乱与心脑血管疾病防治提供新的策略和思路。394参考文献：1 Skogstad M,Mamen A,Lunde LK,et al.Shift work includingnight work and long working hours in industrial plants increasesthe risk of atherosclerosis JJ.Environ Res Public Health,2019,16(3):521.2 Kolbe I,Brehm N,Oster H.Interplay of central and peripheralcircadian clocks in energy metabolism regulation J.Neuroen-docrinol,2019,31（5)，e 12 6 59.3 Brancaccio M,Edwards MD,Patton AP,et al.Cell-autono-mous clock of astrocytes drives circadian behavior in mammalsJ.Science,2019,363(6423):187-192.4 Rosensweig C,Reynolds KA,Gao P,et al.An evolutionaryhotspot defines functional differences between CRYPTO-CHROMES J.Nat Commun,2018,9(1):1138.5 Cho H,Zhao X,Hatori M,et al.Regulation of circadian be-haviour and 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