宫颈癌的治疗进展ppt课件.ppt

宫颈癌的治疗进展前言我国宫颈癌仍居妇科恶性肿瘤第一位，每年新发病例13.5万，约为8万死亡。治疗方法主要手术、放射及化疗联合应用。患病年龄呈现年轻化趋势，组织病理类型中非鳞癌成分增加以及人们对生活质量的要求提高。对宫颈癌的治疗，除应力求根除疾病，提高生存率外，还应尽可能争取保留患者的生殖内分泌功能，特别是对年轻的患者。宫颈癌的手术治疗淋巴结活检术 对宫颈癌患者是否行盆腔淋巴结清扫术历来存在争议。临床上多将其常规列入广泛手术范围。研究显示，宫颈癌的前哨淋巴结活检具有重要的临床意义，理论上，前哨淋巴结未发生转移，则其他淋巴结也不存在转移。国外：Sakuragi等报道宫颈癌盆腔淋巴结转移率b期11.5，a期26.7，b期39.2。国内：安云婷等报道盆腔淋巴结转移率a期0，b期9.8，a期18.52，b期57.15。宫颈鳞癌8.2，宫颈腺癌42.27。淋巴结活检术有认为，淋巴清扫术带有相当的盲目性，没有转移的淋巴组织也一律被清除，而完全破坏淋巴系统免疫防线。部分病人在没有发生淋巴结转移的情况下实施了盆腔淋巴结清扫术，手术造成了血管和神经损伤、术后粘连、淋巴囊肿等并发症。国内外学者提出了前哨淋巴结的概念，前哨淋巴结是指最早接受肿瘤淋巴引流的淋巴结，也是最早发生转移的淋巴结。淋巴结活检术前哨淋巴结检测方式多种多样，如异硫蓝和专利蓝的生物染料示踪法，放射性胶体如99mTc标记的硫胶体、锑胶体或人血白蛋白等的放射性胶体示踪法，以及结合两种方法使用的联合示踪检测法等都取得了一定的成果。前哨淋巴结的适应症目前多数学者认为临床分期早、肿瘤直径4 cm和无淋巴管堵塞（包括癌性、炎性、压迫等）者。由于淋巴结位置的不确定性，淋巴结转移的多方向性和跳跃性，以及检测过程中的假阴性等问题，使前哨淋巴结在临床应用上仍有一定的局限性。保留生育功能的手术 包括：宫颈锥切术广泛性子宫颈切除术广泛性子宫全切除后辅助助孕技术。宫颈锥切术适用于年青未育的宫颈原位癌患者保留生育功能者。广泛性子宫颈切除术是近年来提出的对早期宫颈癌患者保留生育功能的新术式。广泛性子宫全切后辅助助孕技术，以体外人工授精移植至代孕母亲子宫解决生育问题，目前此法尚存在争议。保留生育功能的手术目前尚无统一的指征。一般适用于有强烈生育要求。临床分期为a1b1期。病灶直径2 cm、浸润深度3 mm。无脉管浸润及融合型浸润、行腹腔镜淋巴活检后无淋巴结受侵的早期宫颈癌患者。广泛性子宫颈切除术（radicaltrachelectomy）经腹或经阴道将宫颈在子宫峡部截断连同部分宫颈旁组织（主韧带）及阴道组织一并切除，将阴道壁组织缝合于宫颈峡部。保留子宫体。同时在腹腔镜下或经腹行盆腔淋巴结切除。保留卵巢功能的手术 子宫颈癌生存率相对较高，早期患者卵巢转移率低。国外：Yamamoto等报道，宫颈鳞癌的卵巢转移率为0.4%,其他组织学类型的宫颈癌患者卵巢转移率为8.2%。国内：张美琴等报道，宫颈鳞癌卵巢转移率为0.8%。鳞癌不是激素依赖性肿瘤故对年轻妇女不需要切除卵巢保留卵巢功能的手术目前手术方法主要有三种：移植、埋藏和移位，目的主要避免术后追加放射治疗破坏卵巢功能。移位术因未离断原有血供，操作简单易行，是目前最常用的方法。将一侧或两侧的卵巢保留并移位至同侧的侧腹壁下，该点距常规盆腔放射照野边缘有5 cm的安全距离。保留卵巢功能的手术适应证a期。非颈管浸润型。年龄40岁。肿瘤直径3 cm的宫颈鳞癌患者。对于b期以上采用放疗者，可先用腹腔镜进行卵巢移位后再放疗。术后可避免应用激素替代治疗。延长阴道长度的手术 为解决宫颈癌根治术后所致阴道长度缩短，从而影响患者术后性生活质量的问题。目前有两种方法即腹膜返折阴道延长术乙状结肠阴道延长术，前者较简单，后者效果好。陈忠东等报道施行阴道延长术，术后阴道长度与术前比较无差异性(P0.05)，大多数患者在术后4个月恢复性生活。缩小手术范围的尝试 传统的宫颈癌手术为广泛性全子宫切除术加盆腔淋巴结清扫术，其手术危险性高，术后并发症多。目前临床上采用缩小手术范围结合放疗的综合治疗方法。优点是：减少根治术中的操作困难，减少手术后的并发症。手术可减小肿瘤体积，有利于放疗；亚临床病灶及残存肿瘤可被射线杀死；不进行淋巴清扫，有利于维持免疫功能；可减少局部复发。此种尝试适用于临床期别a期的宫颈癌患者。腹腔镜下的宫颈癌手术 腹腔镜盆腔淋巴结切除及主动脉旁淋巴结切除术（laparoscopic para-aortic and pelvic lymphadenectomy）后腹膜淋巴结状况是宫颈癌的独立预后因素。切除转移的淋巴结具有一定的治疗意义。尽管目前主动脉旁淋巴结切除并未被列为宫颈癌的常规手术，但由于它对预后及制定术后治疗计划具有重要意义，现已被许多医院列入高危宫颈癌的手术范围之内。随着腹腔镜技术的发展，在腹腔镜下行盆腔淋巴结切除成为可能。腹腔镜盆腔淋巴结切除及阴式子宫广切（laparoscopic pelvic lymphadenectomy and vaginal radical hysterectomy）1901年Schauta氏首先描述了阴式子宫广切（VRH），但因当时盆腔淋巴结切除仍需经腹进行，宫颈癌根治术较少采用Schauta手术。1991年Querleu等报道了腹腔镜下盆腔淋巴结切除（LPL），为Schauta手术注入了新的活力。Roy等比较LPL后经阴道子宫广切与经腹腔子宫广切（ARH）的效果。两者的手术时间相似，并发症也很相似，似乎经阴道子宫广切者的术后发热与感染要少一些。VRH的优点还有腹部无大创口，术后恢复快等。腹腔镜协助下的阴式广切（LARVH）同样可以取得较好的长期生存效果。LARVH术者适应症：肿瘤分期晚、淋巴结阳性及脉管受累。腹腔镜广泛子宫切除加盆腔淋巴结切除术（total laparosocopic radical hysterectomy with pelvic lymphadenectomy）总的手术平均出血量少，平均住院时间短，并发症少。有一定难度，要求术者熟悉盆腔解剖，有较好的腹式广泛子宫切除及盆腔淋巴结切除的基础，同时应有配合默契的助手。手术的平均时间较长。适应证为临床期以内，无严重心、肺疾患；无腹腔镜的禁忌症，如腹膜炎、严重腹腔粘连及腹裂孔疝等。腹腔镜手术存在一些不足之处，如腹腔暴露不如开腹理想；多数报道腹腔镜下宫颈癌手术较经腹或经阴道手术的时间长，费用高；也有报道输尿管损伤率较高。腹腔镜手术本身还有一些特有的并发症，如腹内脏器损伤（膀胱，肠管，甚至大血管），电灼伤及空气栓塞等。术后远期并发症还有输尿管狭窄，输尿管瘘，肠梗阻及肠瘘等。随着手术技术的提高，这些问题会逐渐减少。鉴于腹腔镜下宫颈癌手术的大宗病例报道不多，观察的时间也不够长，特别是有对比的前瞻性研究较少，因此对其正确与可靠的评价尚待时日。宫颈癌的放射治疗 宫颈癌是一个以局部侵犯和淋巴转移为主的一个疾病。其发展主要是以局部的一个蔓延和一个局部的淋巴结的转移为主，远处的转移几率比较少。因此，80%以上患者都是局部的病变。因此，如果局部的病变得到很好的控制，那么这些人就可以长期的生存下来。所以，对于一个局部病变的病人来说，放射治疗和手术一样，都能够发挥很好的作用。放射治疗有一定的局限性，如卵巢功能就受到破坏，而且这些病人在接受放射治疗以后会出现一定的并发症。所有期别的病人都能进行放射治疗。不适于手术的原位癌患者，可采用放疗；不宜行根治性治疗的晚期患者，亦可采用放疗进行姑息性治疗，以改善症状、延长生命。在宫颈癌放疗初期阶段，或者放疗期间，或者放疗刚结束的时候，给予化疗会取得良好的疗效。外照射技术经历了更长时间的发展才趋成熟。所谓外照射就是放射源位于人体处一定的距离进行照射。早期治疗往往是给予一次或几次大剂量外照射的方法，这种方法常会导致超出正常组织耐受量的坏死。后来采用分次照射的方法，即将总量分配在几个星期里给予多次小剂量照射，在没有正常组织严重损伤下取得了肿瘤治愈。上世纪50年代中期，能达到更深皮肤下剂量的高能量设备不断涌现，首先是钴60治疗仪，随即是直线加速器，70年代CT的出现，为放射治疗提供了更详细精确的定位宫颈癌的放射治疗，由宫体腔内镭疗开始至今已超过一个世纪，目前仍是宫颈癌的基本治疗方法之一。自上个世纪60年代开始的体腔内后装技术使医护人员得到了很好的放射线防护。后装技术治疗经由以往的手工后装到机械控制，发展到今天，很多先进的医院已开始应用计算机控制、带有治疗计划系统的多功能后装治疗机。伴随着后装技术的出现，高剂量率体腔内治疗开始应用于宫颈癌的放疗。由于高剂量率治疗时间短，所以方便了病人，同时提高了单位时间内治疗病人的数量。我国目前多采用高剂量率治疗。放射源多采用易于防护、短半衰期的同位素。在放射源中，同位素锎的研究及临床应用为近几年的一个进展。体外照射技术的改进 宫颈癌体外照射是为了增加A点以外的宫旁浸润区和淋巴转移区的剂量，可弥补体腔内放疗的不足。一个世纪以来，体外照射治疗机经历了从常规X线治疗机、同位素钴治疗机到目前多种加速器的应用三个阶段。由于放射能量的不断增加，也就增加了深部照射剂量，减少了皮肤剂量，提高了疗效，减少了副反应。从临床使用技术上讲，除了垂直照射外，亦出现旋转、钟摆等中心技术应用于宫颈癌放疗的方法。而且，随着计算机技术和影像学技术的发展，近年又出现了刀、刀、三维适形照射、调强治疗等新技术。但是，这些新技术用于宫颈癌的治疗尚处于探索阶段。宫颈癌放疗中应注重的几个问题消除量：消除量是指对外生型、体积大的肿瘤给予一定剂量，使患者宫颈大致恢复至正常外形的剂量。一般在开始放疗时，施行阴道治疗或组织间插植。消除量可以在源旁10mm处作剂量参照点，一般消除量为1020Gy。但在放疗时应注重的是，肿瘤消除需要的时间。换句话说，就是当治疗开始之初，在全盆腔照射时给予消除量，当全盆腔照射结束时，宫颈外形才能得以恢复。宫颈癌放疗中应注重的几个问题注重宫腔剂量。国外有研究者道，宫腔受侵的宫颈癌患者在b期为7.8%、a期为25.5%、b期为38.2%，总受累率为21.6%。而当宫颈癌患者的宫体受累时，又常伴淋巴及四周组织的转移，所以不应忽视宫体因素。宫颈癌放疗中应注重的几个问题子宫移位：由于某些原因所致子宫移位，在临床非常多见。例如，炎症、肿瘤、盆腔手术等经常导致子宫位置不在盆腔中间，而是侧向移位。应考虑宫腔治疗对宫旁剂量的影响，即远离侧剂量降低、移位侧剂量增加。所以，应仔细分析造成移位的原因，并对体外放疗剂量加以调整，以弥补对宫旁剂量的影响。宫颈癌放疗中应注重的几个问题注重宫腔、阴道的解剖位置：正常的子宫宫体前倾，子宫与阴道成一定角度，治疗时应考虑此因素对剂量及分布的影响。宫腔和阴道分别治疗，可减少这种影响，并减少宫口水平部位及直肠、膀胱部位的剂量，对减少并发症有益。宫颈癌放疗中应注重的几个问题个体化治疗：应根据患者的具体情况、治疗设备以及医生的经验等，在上述的原则基础上进行调整。例如：宫颈早期浸润癌，单纯体腔内放疗即可；阴道侵犯多且狭窄，宫颈呈空洞合并炎症，治疗应从全盆腔照射开始，并可增加全盆腔照射剂量，相应减少体腔内治疗剂量；明显阴道浸润肿物或孤立转移可用阴道塞子或模子进行治疗；对于宫颈残端癌应适当增加体外剂量，体腔内剂量因患者无宫体所以剂量应减少，具体剂量根据残端宫颈管的长度、阴道弹性、病变情况及体外照射方式与剂量综合考虑。合并卵巢肿瘤或炎性包块者，可考虑行手术切除。放疗与手术的联合治疗：包括术前照射和术后照射。宫颈癌术后放疗对于其价值尚有争议。有学者认为，术后照射可以提高生存率；但也有学者持相反意见，认为术后照射不但不能提高生存率，反而增加了严重并发症的发生率。一般认为，应严格把握宫颈癌的手术指征，不能对一些不适于手术的病例进行不适当的手术。对盆腔或腹主动脉旁淋巴转移、血管及淋巴管有瘤栓等具有预后不良因素者，以及切缘未净或可疑未净的病例，可考虑辅助应用术后放疗。术后放疗多以体外照射为主，阴道残端有癌者则予体腔内治疗。应注重的是，术后照射并发症的发生及其严重程度，与手术的广泛程度、放射野面积及剂量有关宫颈癌术前放疗术前放疗近几年受到关注，这主要是因为一些具有不良预后因素的病例，如局部肿瘤巨大的b期病例单纯手术疗效较差。术前体腔内放疗可改善局部情况，使肿瘤体积缩小，提高手术切除率。由于盆腔放疗后再行广泛性子宫切除及盆腔淋巴清扫并发症很多，因此在多数医院，术前放疗一般仅予体腔内治疗，剂量给予体腔内全量放疗的1/31/2。由于肿瘤消除需要一定的时间，因此切忌放疗后手术时间过早而失去术前放疗的意义。例如，术前给予患者体腔内放疗的半量，则可于放疗结束两周后进行手术。放疗与化疗的联合治疗由于宫颈癌病灶大多较为局限。宫颈癌对放疗较为敏感。一些临床试验未证实新辅助化疗可提高宫颈癌放疗的疗效。不提倡宫颈癌新辅助化疗常规用于宫颈癌放疗患者。宫颈癌的化疗 放射治疗及手术治疗是两种最主要的宫颈癌治疗手段，但对中、晚期宫颈癌的治疗效果迄今仍较差，长期生存率不超过40%，无复发的生存率则更低，不超过30%。这主要是因为疾病的扩散与转移。单纯手术、放疗或手术加放疗并不能解决肿瘤的扩散与转移，因为毕竟手术或放疗皆属局部性的治疗。为此，近年有人将化疗作为宫颈癌，特别是中、晚期癌的治疗手段之一，并取得了一定成效。主要应用于3个方面初始治疗：主要是针对晚期或已扩散宫颈癌的治疗。作为放疗增敏剂，用于同步放化疗。新辅助化疗，针对局部巨块型肿瘤放疗或手术前的应用。新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT；又称先期化疗，术前化疗）是先行数个疗程化疗后再行手术或放疗，以期提高疗效。NACT的目的是减少肿瘤体积，使手术易于施行，并控制亚临床转移。NACT的适应证主要适应于巨块型（4cm）宫颈癌，B2期及A期者。B1期（肿瘤5cm），可使肿瘤复发危险下降40%60%，死亡危险下降30%50%。也有少数研究认为其疗效尚不能肯定。CCR的毒副反应主要在于3级及4级的血液系统及消化系统毒性明显增加。但一般认为这些毒副反应是可以耐受的，是暂时性的。晚期与复发宫颈癌的化疗化疗对晚期或复发宫颈癌有一定的姑息性效果。应用于宫颈癌最多的化疗药物为铂类药物。单一的DDP对转移性宫颈癌约1/4有效，另外一些对宫颈癌有一定疗效的药物如前所述也可产生约10%25%的疗效。通常这种疗效维持的时间不长。近年有些报道多药联合化疗的疗效可达50%60%，但主要是用于一些晚期病人初治。晚期与复发宫颈癌的化疗从80年代起，GOG(Gynecologic Oncology Group 妇科肿瘤组)针对复发/晚期宫颈癌进行了一系列的III期临床试验。顺铂50mg/m2，5天给药是最佳方案。(1985年)快速顺铂给药法和24小时顺铂持续给药没有差异。(1989年)卡铂和异丙铂治疗晚期/复发宫颈癌的疗效不优于顺铂的疗效。(1989年)晚期与复发宫颈癌的化疗联合方案提高了晚期/复发宫颈癌治疗的有效率，但是联合方案没有提高晚期/复发宫颈癌患者的生存时间。(1997年)紫杉醇联合铂类是晚期卵巢癌的一线治疗的金标准。但是在晚期/复发宫颈癌治疗中提高了有效率，一样没有提高晚期/复发宫颈癌患者的生存时间，并且副反应增加。(2004年)和美新(盐酸托泊替康)是拓扑异构酶I抑制剂。和美新与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，从而阻碍断裂的DNA单链重新连接，使细胞丧失DNA复制能力，进而导致细胞死亡。1996年，和美新单药被FDA批准为卵巢癌二线的标准方案;1998年和美新被FDA批准用于小细胞肺癌二线治疗。和美新(盐酸托泊替康)单药顺铂50mg/m2，和和美新 0.75 mg/m2(d1,2&3)联合顺铂50 mg/m2(d1)Q21天比较（2005年）和美新联合顺铂在复发/晚期宫颈癌中既提高了治疗有效率，又同时提高了复发/晚期宫颈癌的生存率。血液学不良事件的风险亦有增加。非血液学不良事件的风险无明显增加。和美新的不良事件并没有影响患者的生活质量。2006年FDA批准了和美新联合顺铂用于晚期宫颈癌的治疗。这是目前FDA批准的用于复发/晚期宫颈癌的唯一方案。宫颈癌的介入治疗栾朝辉等报道先期化疗中，介入栓塞化疗联合放疗治疗效果明显优于静脉化疗联合放疗,副作用明显低于静脉化疗联合放疗。王英芳等报道，对手术困难的中晚期宫颈癌患者术前实施介入治疗能有效杀灭肿瘤细胞、缩小肿瘤体积,使部分病例组织分级得以逆转,从而获得手术机会,为进一步治疗创造条件。凌冰等报道，中晚期宫颈癌急性大出血及反复出血时,超选择性子宫动脉栓塞是迅速而又有效的止血方法之一,可提高手术切除率。尽管化疗对宫颈癌有一定的作用，但迄今为止尚未见有化疗对宫颈癌达到根治的报道。目前对宫颈癌的化疗仅是一种辅助手段，特别是与放疗同步进行；或作为一种姑息的手段。更有效的联合化疗方案及同步放化疗方案尚有待于进一步开发。CIN1有报道在阴道镜下活检诊断CIN1的宫颈癌组织，经LEEP切除后病理为CIN2,3的占55%。多数CIN1可以自然消退，发展为原位癌的仅占11%。美国2001年的Guideline建议对满意的阴道镜下活检为CIN1的处理是：随访，不处理。612个月细胞学复查或12个月重复HPV-DNA检测，若在随访中持续性CIN1则应行病灶切除。烧蚀性处理（ablative），如冷冻、电凝、激光等。切除，如LEEP。各种烧蚀性处理包括LEEP的成功率及并发症并无显著差CIN2，3由于CIN2,3发展为浸润癌的几率较高，所以都应施行诊断性的切除手术（diagnostic excisional procedure；如LEEP，锥切及子宫切除等）。CIN2，3局部处理后随访8年，进展成浸润癌的为5.8/1000，较普通人群高出100倍，故CIN2，3处理后仍应随访。进展成浸润癌的危险与原来CIN2，3的面积大小有关，面积越大越易发展为浸润癌。根据2001年Guidelines的建议，CIN2，3处理后仍应间隔46月随访1次，直到连续3次阴性后再按常规随访（每年1次）。总结1 手术治疗2 放射治疗3化学治疗手术治疗早期宫颈癌首选 0-IIa的患者少部分IIb根治性放疗后未控，局灶中心复发极少数年轻，全身状态良好IVa期放疗后中心复发累及膀胱和直肠的患者宫颈癌手术治疗的特殊性指证暴露解剖应急能力手术治疗的优势放射治疗适应症宽1 解剖2 有效3 耐受好4 邻近器官的处理5 早期癌与手术疗效相当6 技术进步放射治疗的特殊性特殊性1 首次治疗的重要性2 腔内体外结合3 治愈肿瘤降低并发症4 知识全面，治疗个性化5 放疗不当，后果严重化学治疗1 局部晚期宫颈癌的新辅助化疗2 综合治疗3 晚期/复发转移癌姑息治疗和综合治疗化疗的特殊性1 指证2 化疗药的选择3 顺铂及其毒性，副反应处理展望1 提高分期的准确性2 术前预测高危因素3 识别前哨淋巴结4 腹腔镜在宫颈癌的应用价值5 术中发现肉眼淋巴结转移是否终止手术6 综合治疗的应用7 放疗敏感性的预测谢谢!