中药经皮给药制剂的研究与应用探讨.pdf

工作研究2 0 2 3 年第8 期四川农业科技SIKCHUANAERCULTURAL SCENGEAND TECHNOLOGY中药经皮给药制剂的研究与应用探讨宋怡,周?州,罗舒,许晓燕,李（1.四川省中医药科学院菌类药材研究所/菌类药材系统研究与开发实验室/中药材品质及创新中药研究四川省重点实验室，成都6 1 0 0 4 1）摘要：中药经皮给药因避免肝、胃肠损伤的“首过效应”、患者可控制给药、维持稳定持久的血药浓度、减少给药次数、患者易于接受等优点，已成为现代制剂研究的热点之一。由于皮肤的独特解剖位置和结构以及对大多数药物的相对不渗透性，导致经皮给药领域进展缓慢，并限制了临床应用。而中药经皮给药制剂能够有效克服皮肤屏障，增大药物的渗透率，使患者得到有效治疗。文中就经皮给药中药制剂近年来的研究进展进行综述，分别对近年中药制剂及其在疾病中的应用进行阐述，为经皮给药制剂的进一步发展提供参考。关键词：经皮给药；制剂；中药李芳，贺黎铭，罗霞*皮肤是人体对外源物质的第一道屏障，通过活跃的代谢途径在内部传递局部信号，以影响生理活动并调节体内稳态，从而允许适应各种外部环境。经皮给药是指将药物通过载体融合后涂抹于皮肤对应位置,经皮肤吸收后产生对应的功效作用。皮肤对药物的首过效应比肝脏弱，受到临床广泛关注。在相关疾病的发病率中,经皮给药通常被认为是临床上增强患者依从性的首位治疗路线 。中药经皮给药制剂,是指以中医基础理论为指导，以中药材为主要原料，组方配伍后，采用适当的工艺方法和稳定可靠的底物作基质，经调配优化而制成具有某种功效的中药经皮给药制剂 2-3 。将中药经皮给药制剂敷于皮肤（受感染部位或相应经络穴位），经皮肤吸收进入体循环或局部作用于皮肤而产生疗效即为人们所熟知的中药经皮给药方式。中药经皮给药因避免肝、胃肠损伤的“首过效应”、患者用药方便、维持稳定持久的血药浓度、减少给药次数、患者易于接受等优点，受到市场青睐,因而中药经皮给药的制剂尤为重要。1传统中药经皮给药制剂药物穿过不可渗透的皮肤屏障角质层是经皮途径成功递送药物的难点 4 。经皮给药制剂成为攻克皮肤角质层的关键。传统中药经皮给药制剂一般收稿日期：2 0 2 3-4-2 6基金项目：国家现代农业产业技术体系四川道地中药材创新团队项目（SCCXTD-2020-19）；菌类药材系统研究与转化创新团队（2 0 2 2 C004）；四川省十四五中药材育种攻关一灵芝新品种选育及配套技术研究（2 0 2 1 YFYZ0012）；四川省基本科研业务专项(2 0 2 2 JDKY0013)。作者简介：宋怡（1 9 9 3），女，助理研究员，研究方向：中药制剂研究。E-mail:。*为通讯作者。.118采用加入化学渗透促进剂，通过改变角质层结构或稠度，从而允许药物分子穿过皮肤；或者，调节药物的溶解度和热力学活性，从而促进药物在皮肤上的扩散 5 。通过总结不同渗透促进剂情况，可反映传统中药经皮给药制剂研究进展。1.1化学合成促透剂1.1.1乙醇乙醇存在于许多经皮制剂研发和生产中，包括中药经皮给药制剂，例如乙醇作为贴剂类常用溶剂。由于乙醇分子独特结构,其能够通过各种机制发挥其渗透增强活性：一是作为溶剂，它可以增加药物在载体中的溶解度。二是乙醇渗透改变角质层组织的溶解度特性，从而改善药物在膜中的分配 6 。随着乙醇的损失,药物浓度可以增加到超过饱和溶解度，从而提供具有更大渗透驱动力。这一机制改变了传统的脂质体药物向醇质体结构转变从而实现提高经皮给药效率，研究表明，含有2 0%45%乙醇的醇质体与脂质体制剂相比，其经皮渗透性优于经典脂质体，可以使治疗剂更容易、更有效地进人更深的皮肤层和全身循环 7 。此外,这种醇质体还显示出更有效的治疗关节炎的功效 8 。在中药经皮给药制剂研究方面，由于醇质体是由具有高浓度乙醇的软磷脂囊泡组成，可促进中药生物碱类功效物质进入皮肤深层，因而被广泛用于中药提取物中确切分子的经皮给药制剂的研究。Liu等 9 研究发现,醇质体可以递送川芎嗪，以实现长效行为，并提高其治疗阿尔茨海默病和心肌缺血的疗效。由于这种醇质体的乙醇和角质层的脂质之间的相互作用，实现了良好的渗透和药物沉积到皮肤的能力。1.1.2吡咯烷酮目前的研究,报道了系列吡咯烷酮及其结构相关化合物作为人体皮肤中的潜在渗透SICHUAN AERICUETURAL SCENCEAND TECHNOLOGY四川农业科技促进剂。与氮酮和许多其他渗透促进剂一样，它们对亲水渗透性的影响明显大于亲脂性材料。N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和2-吡罗烷酮(2 P)是研究最广泛的增强促渗透剂。NMP是一种极性非质子溶剂，用于从油、烯烃和动物饲料中提取芳香族部分。它在室温下为透明液体，可与大多数常见溶剂（包括水和醇）混溶。就作用机制而言，吡咯烷酮很好地分配到角质层。在组织内，它们可能通过改变膜的溶剂性质而起作用，吡咯烷酮已被用于在皮肤膜内生成“储存器”。在中药经皮给药制剂研究方面，张定等 1 0 研究表明1%NMP可作为人参皂苷Rh经皮吸收的促透剂。李琳等 3 0 通过实验发现5%的NMP对三七素体外经皮渗透效果较好。这些研究结果表明,相比于独立的中药有效成分（人参皂苷Rh等）在皮肤中的渗透效果，添加NMP等极性非质子溶剂能够极大提高中药药物的渗透效率，同时,针对不同的中药有效成分其所需的NMP的浓度也是制剂研究所需探索的关键参数 。1.1.3脂肪酸脂肪酸是脂质的重要组成部分。脂肪酸的长链结构能够增加药物经皮吸收能力,其中油酸最常见。脂肪酸已用于改善经皮给药,例如，Santoyo和Ygartua12使用单不饱和油酸、多不饱和、亚油酸和亚麻酸以及饱和月桂酸增强剂来促进吡罗昔康的通量。脂肪酸在中药经皮给药制剂方面鲜见报道,这可能是由于中药本身具有的挥发油类物质与脂肪酸存在相同的经皮吸收能力所导致的。1.2天然经皮吸收促透剂1.2.1冰片冰片是一种高度亲脂性、低分子量、易挥发的单烯，能够结合角质层脂质烃尾结构，从而改变其原有构成并破坏有序排列。冰片使得膜的双层间发生流化，在冰片浓度较低时，由于横向膨胀,双层厚度近乎减小。研究表明，在合成冰片存在下,中药复方湿疹灵（CHCCE）的苦参碱（CHCCE的活性成分)在小鼠皮肤上的累积渗透明显高于对照组(无冰片组)1 3 。1.2.2中药挥发油类中药挥发油类作为天然促透剂是近年来研究的一个热点。中药挥发油类促透剂的发展为经皮给药制剂的有效发挥提供了一种简便、高效、安全的方法 1 4 。有研究认为，中药挥发油均为含有烯类物质，主要有理气、镇痛、驱风和开窍功能，且有一定的促透作用 1 5 ，中药挥发油类经皮吸收促进剂主要来源于解表药、理气药和开窍药。挥发油类促渗透作用与中药药性间具有关联性，由一般制剂经验可知，具有经皮促渗效果的挥发油均来自辛味药材,具有辛味的中医“阳”属性的药性有2023年第8 期工作研究利于中药挥发油经皮促渗，五味对于渗透效果影响不大,而四气和归经对于渗透效果影响很显著，四气的影响尤其大。2现代中药经皮给药制剂研究2.1丝纳米粒纳米粒是指粒度在纳米数量级(0.1 1 0 0 nm）的固态胶体微粒。纳米颗粒历史悠久，但在中药经皮给药制剂研究方面是在近年兴起的，包括纳米脂质载体、金属纳米粒、聚合物纳米粒，以及蛋白纳米粒。脂质载体的纳米粒在现代中药经皮给药制剂研究中主要集中在药物经脂质纳米化后的渗透性、工艺适用性、药物缓释性、以及皮肤刺激性等方面，中药辣椒1 6 、姜黄 1 7 、苦参 1 8 等的纳米脂质研究开展较为深入,其研究结果发现中药纳米脂质载体较游离中药成分的透皮率高。同时，针对不同的中药功效物质，其脂质载体纳米化的方式创新方法具有潜在的研究性。以金和银等为主体材料的金属纳米颗粒在皮肤渗透方面,相比于羧甲基纤维素（CMC）等材料，显示出较强的穿透皮肤能力。同时，因金纳米颗粒的合成步骤更简单，尺寸更小，生物相容性更好，在中药经皮给药制剂领域也受到研究者的青崃。金和银纳米颗粒已被多数研究证明是良好的中药有效物质,经皮载体能发挥中药经皮抑制炎症的功效,如山茱黄的银和金纳米颗粒 1 9 、萱草提取物及其主要次级代谢产物(次氧试)的金纳米颗粒 2 0 ,接骨木银纳米颗粒 2 1 。但仍有必要进一步了解其潜在特性,特别是针对中药材含有的复杂有效成分，须优化经皮给药条件，并使其更好地用于中药经皮给药。聚合物纳米颗粒是靶向药物递送的特殊载体 2 。聚合物纳米载体通常由尺寸范围为1 0 1000nm的环境聚合物制成,其中治疗成分可能被捕获或结合到纳米载体的基质。聚合物纳米颗粒具有减少刺激、调节药物残留和防止光照和pH降解的优点 2 3 。聚合物纳米颗粒可分为纳米球或纳米胶囊。聚合物纳米球通常具有规则的球形结构和固体聚合物基质。聚合物纳米胶囊由涂有聚合物壳的液体/固体芯组成，聚合物壳不存在于纳米球中 2 4 。纳米球是通过生物可降解、非细胞毒性ABA三嵌段共聚物的自组装形成的。A嵌段为聚乙二醇,疏水性B-嵌段是亚油酸和脱氨基酪氨酸烷基酯的低聚物 2 5 。由此可以预见,聚合物纳米颗粒在针对中药材中复杂且极易降解、破坏的成分如绿原酸等酚类物质，其所具有良好的分子亲和性和保护分子不:119.工作研究2 0 2 3 年第8 期被光、pH等破坏的能力，将能够极大提高相关中药材有效成分经皮给药的效率，值得进行更为深入的研究。蛋白纳米胶囊是一种药物递送载体，与脂蛋白具有相似性,并且能够大大改善封装的亲脂药物及其体内稳定性条件 2 6 。Kilfoylea 等 2 7 制备了紫杉醇酪球。涂有酪蛋白球的紫杉醇在PBS中的溶解度几乎是紫杉醇的4 0 0 0 倍,并且在模拟皮肤渗透的条件下能够持续释放。紫杉醇酪球将紫杉醇递送至表皮,并增强人角质形成细胞的细胞毒性,从而为银屑病治疗提供了一条极好的途径。酪蛋白球已证明能够与亲脂性药物自组装以保持包封药物的活性,有效地将广泛的疏水化合物提供到皮肤中。因此将中药材有效成分经蛋白类材料组装包封，以提高其透皮吸收的效率，是中药经皮给药制剂的一种发展方向。2.2微乳凝胶微乳液（MEs）是油、水和表面活性剂的单一光学各向同性和热力学稳定的分散体，其液滴尺寸在亚微米范围内。作为制剂载体,具有高药物溶解能力、长期稳定性、易于制备以及增强疏水性和亲水性药物的皮肤渗透能力 2 8 。凝胶剂也是我国药物载体中的另一种主要的药用生物载体技术,据报道，目前在中国已有苦参凝胶、复方土荆皮凝胶、肿痛凝胶制剂等2 1 个含中药凝胶制剂产品被国家食品药品监督管理局批准上市。但目前的含中药凝胶剂的药物加载量还相对过小，且对中药中的药物分子的纯度要求较高，难以起到更高质量的功效作用，存在一些局限性。因而诞生了结合微乳液和凝胶剂合并的新制剂一一微乳液凝胶，它是指将微乳技术与凝胶剂配方研制相结合形成的新制备药工艺方法 2 9 。借助微乳技术，可以改善提高凝胶剂中药物组分间的分离物理性质，促进部分药物成分可以经皮的直接消化吸收，这为今后建立中药剂型新制剂提供了更多的制备方法。2.3微针微针（Microneedles，M N）是一种新型的物理促透技术，由多个微米级的细小针尖以阵列的方式连接在基座上组成。微针的长度、大小和形状可根据治疗的需求进行个体化设计。研究表明，微针能够穿透浅表皮肤屏障(SC）,同时避免与表皮中的重要神经和毛细血管接触，提供比现有经皮药物递送策略更有效和快速的药物递送方法 3 0 。微针这一新的方法结合了常规注射和贴片系统，使得药物经皮给药更为便捷,同时消除与传统医学方法相关的疼120四川农业科技SICHUAN AERCULTURAL SCENCE AND TECHNOLOGY痛和侵袭性。在中药经皮制剂方面，近年来兴起了包合与微针连用的新微针技术，它能够扩大对一些中药材有效成分载药量，提高释放能力。如陈志伟等 3 1 经体外经皮释放实验评价，相比于虎杖苷可溶微针，虎杖苷/羟丙基环糊精包合物可溶微针可通过提高载药量从而使2 4 h内虎杖苷的体外经皮释放量提升约4 倍。3中药经皮给药在疾病方面的应用研究3.1骨关节炎经皮给药已成为治疗各种骨骼疾病的一个有前景的工具。经皮给药改善了口服给药时与不良事件相关的药物的安全性和耐受性，特别是在患有心血管和胃肠道疾病的老年人群中。此外，化学渗透促进剂策略和物理渗透性增强加药策略等则能进一步或有效的改善了药物通过渗透通道进入系统通路中的能量的递送 3 2 。例如,采用甘油醇胶质体作为直接经皮或直接皮下给药载体，可起到显著增强雷公藤甲素改善大鼠佐剂型关节炎症状效果的作用 3 。目前市售的外用型复方中成药较少，网络明确可查到的有1 6 种,其中仅有消痛贴膏、麝香风湿跌打膏、云南白药气雾剂、代温灸膏、伤湿止痛膏、麝香狗皮膏、麝香祛痛气雾剂等7 种中成药对骨关节炎有治疗的作用。由此可见,许多中药在骨关节炎应用方面，经皮给药制剂缺口极大，同时，经皮有效作用于骨关节炎的中药尚未转化应用到市场上，这或是研究者未来注重的方向之一。3.2小儿支气管肺炎小儿支气管肺炎病的发病原理较为复杂。其发生主要原因多发出现于每年寒冬季节以及季节气候突变等特定时期,发病出现后的大多数时候患儿临床症状多表现出为反复剧烈咳嗽、恶心、发热或腹泻症状等，而所以对于治疗目前治疗小儿支气管肺炎等疾病主要的药物治疗技术分析较少，首先需要考虑整个过程中的治疗安全性，再结合好对各种治疗技术方法的整体效果后进行分析 3 4 。研究表明,对严重支气管肺炎患儿可采用中药贴片及经内皮注射给肺药物辅助呼吸治疗，有利于进一步提高该患儿的临床诊断治疗诊断效果,改善哮喘患者临床症状，保证了药物治疗临床安全性，值得作为药物临床安全性首选呼吸治疗研究方法来推广 3 。目前可查到的市售用于小儿支气管肺炎的外用型中成药仅有紫金锭,且其主要针对的是小儿痰厥症状，在咳嗽、哮喘等方面尚缺乏外用的中药经皮给药制剂,因此需加强对现有研究的转化力度，以满足提高儿童用SIKCHUAN AGRCULTURAL SCENCE AND TECHNOLOGY四川农业科技药依从性的市场需求。3.3钅银屑病银屑病是最常见的免疫介导疾病之一,也是一种影响全球个体的自身免疫性炎症性皮肤病 3 6 。C银屑病的特征是出现在身体任何部位的红色斑块（特别是骶骨区、肘部、头皮和膝盖的伸肌表面），通常伴有银色或白色多角鳞片。银屑病病变的组织病理学观察表明表皮增生和中性粒细胞募集、真皮中的免疫细胞浸润和血管生成增加 3 7 。目前,用于银屑病治疗的传统方法（以乳膏、软膏和贴剂的形式）存在各种缺点，包括疗效有限、免疫抑制等且其主要是西药,未见外用中成药的报道。由于天然药物在各种疾病条件下的治疗意义,其仍然是新药发现的重要来源。然而，银屑病局部治疗的传统配方在疗效上有限,这限制了天然药物的使用。基于上述限制，在制备这些局部草药产品中使用纳米载体可能对增强药物的功效非常有益。此外，越来越多的证据表明,在经皮制剂中使用纳米载体作为一种前瞻性技术，就更好的效力而言，可将药物吸收导向作用部位,毒性效应最小或无 3 8 。天然药物与脂质体的结合可以降低银屑病的毒性和皮肤刺激性,并提高治疗效果。3.4癌症面临癌症，目前可用的临床治疗包括化疗、手术切除、放射治疗、生物治疗和免疫治疗。与前述途径给药的药物相比，使用经皮给药可观察到疗效改善和副作用减少，经皮给药制剂达到免疫治疗作用正成为一种创新的治疗途径，受到广泛关注。有研究表明,免疫疗法与经皮给药制剂一起对恶性肿瘤，主要是远端器官癌、淋巴瘤和皮肤癌显示出良好的抗癌效果 3 9 。目前中药经皮给药制剂研究注重单方药材功效物质经皮制剂对肿瘤抑制效果且发现效果良好 4 0-4 1 ,但缺乏了中医理论和系统诊疗方案，在临床应用上还需进一步研究,这将是未来中药经皮给药制剂的应用研究的方向之一。4总结目前，市场对于经皮给药方式的药物制剂需求十分旺盛，这是因为人们对新制剂多样化需求的体现。经皮给药系统正以其独特有效的协同给药优势日渐成为目前的药剂学技术研究开发的一个热点技术之一,是满足人们需求的重要法宝。中药经皮给药技术研究的进一步发展也无疑也给中药传统的经皮治疗系统带来一个了新的挑战。中药疗法应能在当代中医药理论方法的科学指导条件下，结合现代2023年第8 期工作研究经络穴位理论给药，采用结合现代的经皮点穴给药疗法的多种新技术和治疗方法，发挥出药物效应和经络穴位疗法的双重效应，为我国众多临床疾病患者的打开一种新发展的诊疗思路。同时,由于大多数中药剂型所包含有效成分比较复杂，有效作用成分均不明确，目前多直接以中草药粗提物直接人成药,经皮后的药物渗透量又很难有效达到中医药治疗的全部效果,制剂结构的成分稳定性、生物利用度高等技术指标往往难以全面满足用药要求 4 2 。因此,积极探索采用中草药有效的中药提取利用方法和经皮吸收新机制，研究合理的中药经皮给药改良新剂型，同时,加快已有中药经皮给药制剂研究的转化与应用上市，使中药经皮给药制剂更有效符合现代治疗用药规律和市场发展趋势的要求，朝着既能满足针对骨关节炎等疾病的高效治疗作用，又能满足儿童用药依从性提高，还能针对银屑病、肿瘤等疾病开展全方面、多途径的阵列式治疗等方向发展，以更好的用于各种疾病治疗中。参考文献：1柯愈诗,张纯芳，裴玲燕，等.中药新型外用制剂研究述评 J.中医学报，2 0 1 8,3 3（0 5）：8 3 5-8 3 9.2唐天平.中药经皮给药制剂的临床应用 J.内蒙古中医药，2014,33(18):63.3余文景，李煌.中药经皮给药制剂研究的瓶颈及对策 J.西南国防医药,2 0 0 9,1 9(0 4)：4 5 5-4 5 7.4曾祖平，张璐，王天园，等.3 种芩柏制剂体外经皮渗透特性及其抗银屑病作用 J.中成药，2 0 2 2,4 4（0 4）：1 0 4 7-1 0 5 1.5王云，张永萍,徐剑,等.物理促渗技术在中药经皮给药系统中的研究进展 J.贵阳中医学院学报，2 0 1 9,4 1（0 6）：8 4-8 7.6潘林梅,周静，徐小燕，等.中药经皮给药制剂促渗透研究策略与应用 J.中国药房，2 0 1 2,2 3（1 1）：1 0 3 9-1 0 4 1.7 Arora D,Nanda S.Quality by design driven development of resvera-trol loaded ethosomal hydrogel for improved dermatological benefitsvia enhanced skin permeation and retention J.Int J 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