新药人体耐受性试验须注意事项.ppt

BioTellConsultingCo.,Ltd浅浅谈新新药人体耐受性人体耐受性试验须关注的事关注的事项0.BioTellConsultingCo.,Ltd新新药临床床试验的分期的分期新新药临药临床床试验试验是一个是一个逻辑逻辑性性强强、试验试验步步骤骤明确明确的的过过程；程；早期早期小小规规模研究的信息，用于支持模研究的信息，用于支持规规模模更大、目的性更更大、目的性更强强的的后后续续研究；研究；新新药临药临床床试验试验分分为为4 4个个阶阶段段，即，即、期期临临床床试验试验；各期各期临临床床试验试验的的目的目的和和试验试验设计设计是是不相不相同同的。的。1.BioTellConsultingCo.,Ltd期期临床床试验设计与与实施施研究的内容研究的内容&人体耐受性人体耐受性试验 (tolerance trial)&人体人体药代代动力学力学试验 (pharmacokinetics trial)2.BioTellConsultingCo.,Ltd人体耐受性人体耐受性试验研究目的研究目的首次观察人体对新药的耐受程度；S不良反不良反不良反不良反应应的的的的发发生情况生情况生情况生情况S剂剂量与不良反量与不良反量与不良反量与不良反应发应发生的关系生的关系生的关系生的关系S实验实验室指室指室指室指标标异常与异常与异常与异常与剂剂量量量量间间的关系的关系的关系的关系得到人体能得到人体能够够耐受新耐受新药药的的剂剂量范量范围围；为为人体人体药药代代动动力学和力学和期期临临床床试验试验提供参考的提供参考的给药给药剂剂量范量范围围。3.BioTellConsultingCo.,Ltd关注人体耐受性关注人体耐受性试验研究的意研究的意义 期期期期临临床床床床试验试验是是是是新新新新药药早期研早期研早期研早期研发发的重要的重要的重要的重要阶阶段，而人体耐受性段，而人体耐受性段，而人体耐受性段，而人体耐受性试验试验是新是新是新是新药药 期期期期临临床床床床试验试验在人体内的在人体内的在人体内的在人体内的初初初初试试，因此密切，因此密切，因此密切，因此密切关注人关注人关注人关注人体耐受性体耐受性体耐受性体耐受性试验试验中各中各中各中各环节环节的的的的设计设计与与与与实实施，施，施，施，可以尽早的可以尽早的可以尽早的可以尽早的发现药发现药物的特点，尽可能降物的特点，尽可能降物的特点，尽可能降物的特点，尽可能降低受低受低受低受试试者的者的者的者的风险风险，获获取取取取新新新新药风险药风险和受益和受益和受益和受益比的信息和比的信息和比的信息和比的信息和资资料。料。料。料。注意注意!4.BioTellConsultingCo.,Ltd耐受性耐受性试验中中须关注的事关注的事项F如何如何选择受受试者者5.BioTellConsultingCo.,Ltd4参照指参照指导原原则来建立来建立入入选和排除和排除标准；准；4男女各半男女各半?男科和男科和妇科用科用药特殊特殊处理。理。健康受健康受试者者（1 1 1 1）6.BioTellConsultingCo.,Ltd44国外多国外多选择选择男性作男性作为为受受试试者，原因可能如下：者，原因可能如下：MM女性女性女性女性为为弱弱弱弱势势，有自身生理特点，从，有自身生理特点，从，有自身生理特点，从，有自身生理特点，从伦伦理学方面考理学方面考理学方面考理学方面考虑虑不宜不宜不宜不宜纳纳入；入；入；入；MM女性在女性在女性在女性在临临床床床床试验实际实试验实际实施施施施过过程程程程较较容易容易容易容易受到心理暗示，在知情同意受到心理暗示，在知情同意受到心理暗示，在知情同意受到心理暗示，在知情同意书书中所告中所告中所告中所告知的的不良反知的的不良反知的的不良反知的的不良反应应，有可能在女性患者，有可能在女性患者，有可能在女性患者，有可能在女性患者中中中中较较易出易出易出易出现现；MM如果如果如果如果试验疗试验疗程超程超程超程超过过4 4 4 4周，周，周，周，难难以避开女以避开女以避开女以避开女性月性月性月性月经经周期，周期，周期，周期，则则女性作女性作女性作女性作为为受受受受试试者也不者也不者也不者也不适宜参加。适宜参加。适宜参加。适宜参加。健康受健康受试者者（2 2 2 2）7.BioTellConsultingCo.,Ltd44农农民或民工民或民工民或民工民或民工MM偏僻的山区找偏僻的山区找偏僻的山区找偏僻的山区找农农民、或在民工民、或在民工民、或在民工民、或在民工当中当中当中当中选择选择受受受受试试者，者，者，者，这这些人群也是些人群也是些人群也是些人群也是弱弱弱弱势势人群，人群，人群，人群，选择选择他他他他们进们进行人体耐行人体耐行人体耐行人体耐受性受性受性受性试验试验是否有是否有是否有是否有违违赫赫赫赫尔尔辛基原辛基原辛基原辛基原则则?其代表性又如何其代表性又如何其代表性又如何其代表性又如何?健康受健康受试者者（3 3 3 3）8.BioTellConsultingCo.,Ltd当毒性较大应选择符合药物治疗指征的患者作为对象；耐受性在正常人与患者间差异较大时宜选择符合药物治疗指征患者；烧伤患者患者某些高血某些高血压、心律失常、精神科、心律失常、精神科的患者的患者在正常人在正常人试验的基的基础上上实施施?病人受病人受试者者9.BioTellConsultingCo.,Ltd按照法按照法按照法按照法规试验规试验的最低受的最低受的最低受的最低受试试者例数要求者例数要求者例数要求者例数要求20-3020-3020-3020-30例；例；例；例；试验试验例数往往是例数往往是例数往往是例数往往是预预先先先先难难以确定以确定以确定以确定的，的，的，的，仅满仅满足法足法足法足法规规要求是不要求是不要求是不要求是不够够的，的，的，的，应应根据根据根据根据临临床床床床试验试验实际实际情况情况情况情况进进行行行行调调整。一个整。一个整。一个整。一个严谨严谨而周密的而周密的而周密的而周密的试验结试验结束束束束时时的最的最的最的最终终例数往往超例数往往超例数往往超例数往往超过过30303030例。例。例。例。人体耐受性人体耐受性试验的受的受试者例数者例数（1 1）10.BioTellConsultingCo.,Ltd原原原原则则是在是在是在是在尽可能少尽可能少尽可能少尽可能少的受的受的受的受试试者中者中者中者中尽快尽快尽快尽快的的的的发现发现不良反不良反不良反不良反应应出出出出现现的的的的剂剂量；量；量；量；起始起始剂量量剂量毒性曲量毒性曲线的陡峭程度的陡峭程度起始起始剂量与量与药理学活性理学活性剂量和量和毒性毒性剂量之量之间的距离。（体重的距离。（体重差异控制在差异控制在10%10%以内）以内）29.BioTellConsultingCo.,Ltd决定决定剂量量递增的相关因素增的相关因素（2 2 2 2）如果有如果有如果有如果有药药代代代代动动力学力学力学力学资资料料料料:药代代动力学力学变异性异性药代代动力学的非力学的非线性特征性特征30.BioTellConsultingCo.,Ltd决定决定剂量量递增的相关因素增的相关因素（3 3 3 3）毒性毒性较大的如大的如细胞毒胞毒药物宜物宜改良改良FibonacciFibonacci法，法，即即组间距距由大逐由大逐渐缩小。小。31.BioTellConsultingCo.,Ltd(1)(1)费费氏氏递递增法增法(改良改良Fibonacci 法法):):特点：开始递增快，以后按+1/3递增。即+100%，+67%，+50%，+30%+35%，以后均按+1/3 递增 (2)(2)定比定比递递增法增法 特点：+1/1危险，+1/3太慢，+1/2也少用试验递增方案（爬坡增方案（爬坡试验）32.BioTellConsultingCo.,Ltd费氏氏递增的增的剂量量绝对值递增示意增示意图33.BioTellConsultingCo.,Ltd费氏氏递增的增的剂量量递增比例示意增比例示意图34.BioTellConsultingCo.,Ltd剂量量递增的步增的步骤和和顺序序9每位受每位受试试者只用一种者只用一种剂剂量，不得再次用其他量，不得再次用其他剂剂量。量。9从起始从起始剂剂量开始量开始试验试验，剂剂量逐步向上量逐步向上递递增。增。一般每一一般每一剂剂量水平量水平6 6 6 68 8 8 8例，双盲随机分配其中例，双盲随机分配其中1 1 1 12 2 2 2例使用安慰例使用安慰剂剂。使用盲法及安慰。使用盲法及安慰剂对剂对照有利照有利于判断不良事件是否与于判断不良事件是否与药药物有关，避免受知情同物有关，避免受知情同意意书书所列不良反所列不良反应应或或风险风险的影响。的影响。9一个一个剂剂量水平量水平试验结试验结束，确定本次束，确定本次试验剂试验剂量安全量安全后，才可后，才可继续继续下一个下一个较较高高剂剂量的量的试验试验。35.BioTellConsultingCo.,Ltd耐受性耐受性试验中中须关注的事关注的事项F 对耐受和耐受和药代代试验的先的先后后顺序的看序的看法法36.BioTellConsultingCo.,Ltd耐受和耐受和药代代试验的先后的先后顺序序?M先先进行耐受性行耐受性试验M后后进行行药动学学试验健康受健康受试者通者通常的研究常的研究顺序序37.BioTellConsultingCo.,Ltd耐受和耐受和药代代试验的先后的先后顺序序有的人体耐受性有的人体耐受性有的人体耐受性有的人体耐受性有的人体耐受性有的人体耐受性试验试验试验与与与与与与药药药代代代代代代动动动力学力学力学力学力学力学试试试验验验可同步可同步可同步可同步可同步可同步进进进行。行。行。行。行。行。有的人体耐受性有的人体耐受性有的人体耐受性有的人体耐受性有的人体耐受性有的人体耐受性-药药药代代代代代代动动动力学力学力学力学力学力学试验还试验还试验还可与初步可与初步可与初步可与初步可与初步可与初步药药药效效效效效效观观观察同步察同步察同步察同步察同步察同步进进进行。行。行。行。行。行。在不增加受在不增加受在不增加受在不增加受在不增加受在不增加受试试试者者者者者者风险风险风险和痛苦的前提和痛苦的前提和痛苦的前提和痛苦的前提和痛苦的前提和痛苦的前提下，可下，可下，可下，可下，可下，可进进进行一些无行一些无行一些无行一些无行一些无行一些无创创创性性性性性性药药药效效效效效效检查检查检查。如。如。如。如。如。如细细细胞毒胞毒胞毒胞毒胞毒胞毒类类类抗抗抗抗抗抗肿肿肿瘤瘤瘤瘤瘤瘤药药药物。物。物。物。物。物。病人作病人作为为受受试试者者38.BioTellConsultingCo.,Ltd44剂剂量依量依赖赖关系：关系：应着重注意不良反着重注意不良反应程度与程度与剂量的关系。如量的关系。如有明有明显剂量依量依赖关系，关系，说明明该反反应确确为新新药所引起，所引起，应予重予重视。一旦一旦发现重要不良反重要不良反应或或检验明明显异常，更异常，更应及及时进行行剂量相关性分析。量相关性分析。44反反应应的的时间时间关系：关系：应重重视不良反不良反应发生生时间，是，是渐次加重次加重还是是自行自行缓解。并用自身前后解。并用自身前后对比比进行分析。行分析。耐受性耐受性试验结果分析果分析应关注的事关注的事项39.