重症新生儿ABO溶血病的高危因素分析.pdf

临床医学研究与实践2023 年 9 月第 8 卷第 26 期预防医学Analysis of high risk factors of severe neonatal ABO hemolytic diseaseWANG Yu1,SONG Tingting2*,LI Zhankui1,YU Xiping1,ZHANG Li1(1.Neonatology Department;2.Pediatrics Department,Northwest Womens and Childrens Hospital,Xian 710061,China)ABSTRACT:Objective To investigate the high risk factors of severe neonatal ABO hemolytic disease(ABOHDN).Methods A total of 815 children with ABO HDN admitted in the neonatology department of NorthwestWomens and Childrens Hospital from January 2016 to June 2020 were selected as the research objects,andthe children were divided into severe group(72 cases,逸342 滋mol/L)and non-severe group(743 cases,约342 滋mol/L)according to serum total bilirubin level.The clinical data of the two groups were collected,including gender,gestational age,birth weight,age of admission,weight loss,blood type,premature ruptureof membranes,amniotic fluid contamination,cranial hematoma,intrauterine infection,maternal pregnancyhistory and pregnancy complications,etc.Univariate analysis and multivariate Logistic regression analysiswere used to analyze the risk factors of severe ABO HDN.Results The univariate analysis results showedthat there were no significant differences in gender,gestational age,birth weight,weight loss,blood type,premature rupture of membrane,amniotic fluid pollution,hypertensive disorders in pregnancy,gestationaldiabetes mellitus and feeding methods between the two groups(P0.05);there were statistically significantdifferences in the age of admission,cranial hematoma,intrauterine infection,maternal pregnancy history andcesarean section between the two groups(P0.05).The multivariate Logistic regression analysis results showedthat cranial hematoma,intrauterine infection,non-first pregnancy and cesarean section were risk factors forsevere ABO HDN(P0.05),and their odds ratio(OR)were 2.873,2.025,4.340 and 2.803 respectively.Conclusion Cranial hematoma,intrauterine infection,non-first pregnancy mothers and cesarean section arehigh risk factors for severe ABO HDN.For high risk pregnant women and newborns with high-risk factors,clinical identification and management should be strengthened,early diagnosis and treatment should becarried out to prevent the occurrence of severe ABO hemolysis and bilirubin encephalopathy.KEYWORDS:severe;neonatal ABO hemolytic disease;high risk factor重症新生儿 ABO 溶血病的高危因素分析汪瑜1，宋婷婷2*，李占魁1，于西萍1，张莉1（西北妇女儿童医院：1.新生儿科；2.儿科，陕西 西安，710061）摘要：目的 探讨重症新生儿 ABO 溶血病（ABO HDN）的高危因素。方法 选取 2016 年 1 月至 2020 年 6 月西北妇女儿童医院新生儿科收治的 815 例 ABO HDN 患儿作为研究对象，按照血清总胆红素水平将其分为重症组（72 例，逸342 滋mol/L）和非重症组（743 例，约342 滋mol/L）。收集两组的临床资料，包括性别、胎龄、出生体重、入院年龄、体重下降、血型、胎膜早破、羊水污染、头颅血肿、宫内感染、母亲妊娠史、妊娠期合并症等方面，采用单因素分析及多因素 Logistic 回归分析进行重症 ABO HDN 高危因素的分析。结果 单因素分析结果显示，两组的性别、胎龄、出生体重、体重下降、血型、胎膜早破、羊水污染、妊娠高血压疾病、妊娠期糖尿病以及喂养方式比较，差异无统计学意义（P跃0.05）；两组的入院年龄、头颅血肿、宫内感染、母亲妊娠史、剖宫产比较，差异具有统计学意义（P约0.05）。多因素 Logistic 回归分析结果显示，头颅血肿、宫内感染、母亲非首次妊娠以及剖宫产是重症 ABO HDN 的危险因素（P约0.05），其比值比（OR）分别为 2.873、2.025、4.340 与2.803。结论 头颅血肿、宫内感染、母亲非首次妊娠以及剖宫产是重症 ABO HDN 的高危因素。对于高危孕妇及有高危风险因素的新生儿，临床应加强识别与管理，早期诊断、治疗，防止重症 ABO 溶血及胆红素脑病的发生。关键词：重症；新生儿 ABO 溶血症；高危因素中图分类号：R722.18文献标志码：A文章编号：2096-1413(2023)26-0005-04DOI:10.19347/ki.2096-1413.202326002作者简介：汪瑜（1982），女，主治医师，硕士。研究方向：早产儿、极低出生体重儿管理。*通讯作者：宋婷婷，E-mail:.5-临床医学研究与实践2023 年 9 月第 8 卷第 26 期表 1重症 ABO HDN 的单因素分析因素重症组（n=72）非重症组（n=743）字2/tP性别（n/%）2.811 0.094男39/54.17326/43.88母乳喂养68/94.44647/87.08出生体重（x 軃 依泽，g）3 304.38依468.70 3 417.39依454.08-1.946 0.052入院年龄（x 軃 依泽，d）4.31依4.372.96依2.563.935 0.000体重下降（n/%）10/13.8994/12.651.894 0.169血型（n/%）0.423 0.515A 型43/59.72414/55.72B 型29/40.28329/44.28胎膜早破（n/%）12/16.67121/16.290.007 0.933羊水污染（n/%）9/12.50119/16.020.613 0.434头颅血肿（n/%）15/20.8326/3.504.129 0.045宫内感染（n/%）13/18.0675/10.094.320 0.038母亲妊娠史（n/%）25.650 0.000跃1 次57/79.17356/47.911 次15/20.83387/52.09妊娠高血压疾病（n/%）2/2.7819/2.560.013 0.910妊娠期糖尿病（n/%）11/15.2875/10.091.869 0.172剖宫产（n/%）51/70.83425/57.205.522 0.019喂养方式（n/%）3.308 0.069人工喂养4/5.5696/12.92女33/45.83417/56.12胎龄（x 軃 依泽，周）38.44依1.7238.71依2.58-0.857 0.392新生儿溶血病（hemolytic disease of the newborn,HDN）是指一种由母婴之间血型不合而引起的胎儿或新生儿同族免疫性溶血性疾病，是目前早期新生儿高胆红素血症的主要病因，严重时可致死或遗留严重后遗症1。超过 60 种红细胞血型抗原能够引发HDN，其中 ABO 血型不合所致 HDN 最为常见。新生儿 ABO 溶血病（ABO HDN）多数病情较轻，但这类疾病的重症患儿一般在出生后 24 h 内出现显著黄疸典型症状，同时伴严重贫血，若不积极干预，很可能导致胆红素脑病。近年来，随着我国医疗条件的发展，越来越多的新生儿在出生后 2448 h 即可随产妇离院，这种现象增加了 ABO HDN 漏诊率和重症高胆红素血症的发生，从而导致新生儿二次返院2及换血治疗。本研究旨在了解重症 ABO HDN 的高危因素，早期预测、及时干预，减少换血及神经系统后遗症的发生，为提高医疗服务质量提供参考依据。1 资料与方法1.1 一般资料选取 2016 年 1 月至 2020 年 6 月西北妇女儿童医院新生儿科收治的 815 例 ABO HDN 患儿作为研究对象，按照血清总胆红素水平将其分为重症组（72例，血清总胆红素水平逸342 滋mol/L，符合 新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识 标准）和非重症组（743 例，血清总胆红素水平约342 滋mol/L）。本研究符合 赫尔辛基宣言；所有患儿监护人均知情同意研究内容，且自愿参与本研究。1.2 纳入及排除标准纳入标准：淤母婴血清学溶血检查符合第 5 版 实用新生儿学 中 HDN 的诊断标准：母亲血型为 O型，患儿血型为 A 型或 B 型，患儿并发早发型黄疸的临床体征且血清学检查阳性（直接抗人球蛋白试验或抗体释放试验阳性）；于于我院完成首诊及治疗；盂临床资料齐全。排除标准：淤合并可能造成新生儿溶血的疾病，诸如 Rh 血型不合、G6PD 缺陷症、自身免疫性溶血等；于合并先天遗传代谢性疾病；盂合并胆道梗阻或其他肝胆器质性病变；榆入院 猿 d 内自动出院的新生儿。1.3 方法收集两组的临床资料，包括性别、胎龄、出生体重、入院年龄、体重下降指体重下降程度超过生理性体重下降，即（出生体重原入院体重）/出生体重跃10豫、血型、胎膜早破、羊水污染、头颅血肿、宫内感染、母亲妊娠史、妊娠高血压疾病、妊娠期糖尿病、剖宫产以及喂养方式。1.4 统计学方法采用 SPSS19.0 统计学软件分析数据，计数资料用 n/%表示，行 字2检验，计量资料用x 軃依泽 表示，行 t 检验，采用单因素分析及多因素 Logistic 回归分析探究重症 ABO HDN 的高危因素，以 P0.05 为差异具有统计学意义。2 结果2.1 重症 ABO HDN 的单因素分析单因素分析结果显示，两组的性别、胎龄、出生体重、体重下降、血型、胎膜早破、羊水污染、妊娠高血压疾病、妊娠期糖尿病以及喂养方式比较，差异无统计学意义（P跃0.05）；两组的入院年龄、头颅血肿、宫内感染、母亲妊娠史、剖宫产比较，差异具有统计学意义（P约0.05）。见表1。2.2 重症 ABO HDN 的多因素 Logistic 回归分析将 ABO HDN 作为因变量（非重症=0，重症=1），将单因素分析结果中差异具有统计学意义以及在临床上具有异议的因素作为自变量，进行多因素 Logistic6-临床医学研究与实践2023 年 9 月第 8 卷第 26 期项目类型赋值方式入院年龄定量变量原值带入头颅血肿分类变量否=0，是=1体重下降分类变量否=0，是=1宫内感染分类变量否=0，是=1母亲妊娠史分类变量1 次=0，跃1 次=1剖宫产分类变量否=0，是=1妊娠高血压疾病分类变量否=0，是=1妊娠期糖尿病分类变量否=0，是=1表 2自变量赋值方式表 3重症 ABO HDN 的多因素 Logistic 回归分析因素BSEWald入院年龄0.0020.0080.001头颅血肿1.0550.5463.821常数-4.103 0.342 143.921P0.9790.0470.000OR95%CI1.000 0.9501.0152.873 1.9868.3700.017剖宫产1.0310.26814.817 0.000 2.803 1.6584.737妊娠高血压疾病-0.142 0.8240.0300.863 0.867 0.1724.363妊娠期糖尿病0.5730.3732.3620.124 1.774 0.8543.685体重下降0.3210.3610.7890.375 1.378 0.6792.796宫内感染0.7060.3474.1270.042 2.025 1.0254.001母亲妊娠史1.4680.30523.104 0.000 4.340 2.5807.896回归分析，自变量赋值方式见表 2。多因素 Logistic回归分析结果显示，头颅血肿、宫内感染、母亲非首次妊娠以及剖宫产是重症 ABO HDN 的危险因素（P约0.05），其比值比（odds ratio,OR）分别为 2.873、2.025、4.340、2.803，95%置信区间（confidence inter原val,CI）分别为 1.9868.370、1.0254.001、2.5807.896、1.6584.737，见表 3。3 讨论HDN 是指母婴血型不合而引起的胎儿或新生儿同族免疫性溶血，病因和发病机制为母婴血型不合引起的抗原抗体反应，由于父亲遗传信息中的显性胎儿红细胞血型抗原通过胎盘进入母体，如果母亲体内不含有此类抗原，则会刺激母体产生相应的血型抗体免疫球蛋白 G（immunoglobulin G,IgG），当此抗体 IgG 进入胎儿血液循环后，与胚胎内的红细胞相应抗原结合（致敏红细胞），继之在单核-吞噬细胞系统内被破坏，从而引起溶血3。ABO HDN 的临床表现为新生儿早期黄疸和贫血，其导致发生高胆红素血症的风险是正常新生儿的 2 倍以上4。目前临床治疗 ABO HDN 以光疗为主，必要时静滴丙种球蛋白、换血等。临床研究已证明，早期大剂量静脉注射丙种球蛋白可有效阻断溶血，快速降低血清总胆红素水平，降低黄疸的发生率，但丙种球蛋白属于同种异体的血液制品，其售价昂贵，同时存在导致传染疾病、过敏及坏死性小肠炎等不良并发症的潜在性危险5。另外，在新生儿换血治疗中，ABO HDN 群体占比高达 23豫67豫6-7，处理不当甚至可能发生胆红素脑病，导致儿童伤残。所以，掌握重症 ABO HDN 的高危因素对于早期预防及临床干预有重要意义。本研究通过回顾性分析重症组和非重症组的临床资料，从两组的性别、胎龄、出生体重、入院年龄、体重下降、血型、胎膜早破、羊水污染、头颅血肿、宫内感染及母亲妊娠史、妊娠高血压疾病、妊娠期糖尿病等方面进行重症 ABO HDN 的高危因素分析。单因素分析结果显示，两组的性别、胎龄、出生体重、体重下降、血型、胎膜早破、羊水污染、妊娠高血压疾病、妊娠期糖尿病以及喂养方式比较，差异无统计学意义（P跃0.05）；两组的入院年龄、头颅血肿、宫内感染、母亲妊娠史、剖宫产比较，差异具有统计学意义（P约0.05）。多因素 Logistic 回归分析结果显示，头颅血肿、宫内感染、母亲非首次妊娠以及剖宫产是重症ABO HDN 的危险因素（P约0.05）。本研究发现头颅血肿是重症 ABO HDN 的高危因素。既往研究表明，血管外溶血是新生儿高胆红素血症的重要原因，故对于新生儿需仔细查体，协诊有无头颅血肿；对于合并贫血，特别是正细胞性贫血者，应警惕晚发性新生儿出血症所致颅内出血，必要时进行常规颅脑影像学检查，以明确颅内有无出血8。同时发现宫内感染为重症 ABO HDN 的高危因素，与 Cantey 等9和 Kardum 等10的研究结果一致。合并宫内感染的新生儿由于机体免疫功能不完善，抗感染能力较差，导致红细胞膜的损害增加，进一步加重溶血反应，从而影响葡萄糖醛酸转移酶的活性，降低肝脏对胆红素的代谢能力，引起机体耗氧量增加，进而引发代谢性酸中毒、组织缺氧等9。除对机体有直接毒性作用外，过高的胆红素及感染所致的内毒素还会抑制外周血淋巴细胞活性和免疫细胞增殖，从而诱发重症 ABO HDN。Kardum 等10的研究表明新生儿感染程度越重，脐血胆红素水平越高，且脐血胆红素水平与溶血患儿出生后 48 h 内的血清胆红素水平呈正相关，因此脐血胆红素可作为预测溶血患儿新生儿感染的标志物。此外，HDN 是因母亲与胎儿血型不合引起的同族免疫性溶血，从而发生抗原抗体反应导致红细胞破坏。存在于红细胞膜上的 A、B、H 抗原，在淋巴细胞、血小板以及大多数上皮细胞和内皮细胞膜上也广泛分布，某些种属的细菌和病毒存在与血型抗原类似的物质11。每种抗原分子含多种抗原表位，每种抗原表位均可激活免疫细胞产生7-临床医学研究与实践2023 年 9 月第 8 卷第 26 期特异性抗体。当 HDN 合并感染时，可能由于病原体抗原表位与红细胞表面血型抗原表位相似，导致机体对病原体产生免疫耐受，不能有效发挥免疫应答，而导致感染12。HDN 患儿体内有从母体来的特异性血型抗体 酌-球蛋白，其可变区独特的氨基酸顺序和空间构型能够诱导自体产生相应的特异性抗体，即抗抗体，抗抗体可通过实施不同方式的免疫干预加重 HDN 患儿免疫系统的失衡13。因此，新生儿体内的血型抗体对自身免疫系统的干预也会造成HDN 更容易并发感染，故合并感染与重症 ABO HDN互为因果。本研究还发现母亲非首次妊娠的新生儿患重症ABO HDN 风险更高，与陈静思等14和吴李萍等15的研究结果一致。HDN 阳性检出率与孕妇体内 IgG 抗体效价有着显著关系，后者效价越高其致敏红细胞的能力越强16，继而 HDN 的发生率也随之升高。二胎患儿 HDN 阳性率明显高于一胎患儿，孕次逸2 次的产妇体内可能会因为以前怀孕残留 IgG 抗体以及记忆性免疫细胞17，一旦再次受孕就可能引发大量的抗体产生，从而导致重症 ABO HDN 的发生率升高。鉴于此类现象，对于有反复流产、引产以及有多次妊娠史的孕妇，应在孕后期定期复查 IgG 抗体效价，并紧密监测胎儿的健康状况；对于病情严重者应及时采取服用或注射药物等措施，必要时进行血浆置换或宫内输血18-19。同时剖宫产也是导致重症ABOHDN的危险因素之一，这可能与剖宫产后母亲泌乳素水平降低造成新生儿乳汁摄入量以及乳汁热量不足有关，但具体机制还需临床的进一步研究。综上所述，头颅血肿、宫内感染、母亲非首次妊娠以及剖宫产是重症 ABO HDN 的高危因素。在我国生育政策的开放下，临床应加强高危孕妇的识别与管理，应定期监测其 IgG 抗体效价并评估胚胎宫内发育状况。对于有高危风险因素的新生儿，产后应密切监测其血清胆红素及 ABO 血清抗体，以早期诊断及干预，避免神经系统损害，减少不良预后，提高新生儿的生存质量。参考文献：1 JACKSON ME,BAKER JM.Hemolytic disease of the fetus andnewborn:historical and current stateJ.Clin Lab Med,2021,41(1):133-151.2 肖万祥,杨婷,张炼.新生儿高胆红素血症再入院的现状和危险因素分析J.中国当代儿科杂志,2020,22(9):948-952.3 REE IMC,SMITS-WINTJENS VEHJ,VAN DER BOM JG,et al.Neonatal management and outcome in alloimmune hemolyticdiseaseJ.Expert Rev Hematol,2017,10(7):607-616.4 叶宝妮,刘俐,李小权,等.消退延迟的新生儿高胆红素血症病因分析及转归J.中国妇幼健康研究,2021,32(5):735-739.5 MAISONNEUVE E,TOLY-NDOUR C,JOUANNIC JM.Post原poning early intrauterine transfusion with intravenous immun-oglobulin treatment:the PETIT study on severe hemoly-ticdisease of the fetus and newbornJ.Am J Obstet Gynecol,2019,220(3):288.6 YU CF,LI HF,ZHANG QN,et al.Report about term infantswith severe hyperbilirubinemia undergoing exchange transfu原sion in Southwestern China during an 11-year period,from2001 to 2011J.PLoS One,2017,12(6):e0179550.7 NOSAN G,PARO-PANJAN D,IHAN A,et al.Vaccine immuneresponse,autoimmunity and morbidity after neonatal bloodexchange transfusionJ.Vaccine,2019,37(30):4076-4080.8 陈冬梅,杨文庆,吴博,等.新生儿 ABO 溶血症光疗时间影响因素分析J.福建医药杂志,2020,42(6):77-79.9 CANTEY JB,SHANE AL.Neonatal-perinatal infections:anupdateJ.Clin Perinatol,2021,48(2):215-430.10 KARDUM D,SERDARU譒I魣 C I,BILJAN B,et al.Cord bloodbilirubin and prediction of neonatal hyperbilirubinemia andperinatal infection in newborns at risk of hemolysisJ.J Pe原diatr(Rio J),2021,97(4):440-444.11 OLDT RF,KANTHASWAMY S,MONTES M,et al.Populationgenetics of the ABO locus within the rhesus(Macaca mula-tta)and cynomolgus(M.fascicularis)macaque hybrid zoneJ.Int J Immunogenet,2019,46(1):38-48.12 KANTHASWAMY S,NG J,OLDT RF,et al.ABO blood groupphenotype frequency estimation using molecular phenoty-ping in rhesus and cynomolgus macaquesJ.HLA,2017,90(5):295-299.13 KATSURAGI S,OHTO H,YOSHIDA A,et al.Anemic diseaseof the newborn with little increase in hemolysis and ery原thropoiesis due to maternal anti-jra:a case study and re原view of the literatureJ.Transfus Med Rev,2019,33(3):183-188.14 陈静思,裘晓乐.530 例新生儿溶血病检测及危险因素分析J.中国妇幼保健,2020,35(24):4758-4760.15 吴李萍,罗敏,卢旭,等.新生儿 ABO 溶血的相关因素分析J.检验医学与临床,2021,18(14):1989-1992.16 KROG GR,DONNEBORG ML,HANSEN BM,et al.Predic原tion of ABO hemolytic disease of the newborn using pre-and perinatal quantification of maternal anti-A/anti-B IgGtiterJ.Pediatr Res,2021,90(1):74-81.17 REE IMC,SMITS-WINTJENS VEHJ,VAN DER BOM JG,et al.Neonatalmanagementandoutcomein alloimmune hemoly-ticdiseaseJ.Expert Rev Hematol,2017,10(7):607-616.18 ZWIERS C,VAN KAMP I,OEPKES D,et al.Intrauterine trans原fusion and non-invasive treatment options for hemolytic dis原ease of the fetus and newborn-review on current managementand outcomeJ.Expert Rev Hematol,2017,10(4):337-344.19 METCALF RA,KHAN J,ANDREWS J,et al.Severe ABOhemolytic disease of the newborn requiring exchange trans原fusionJ.J Pediatr Hematol Oncol,2019,41(8):632-634.8-