MRSA感染治疗新药物和新策略周新教授ppt课件.ppt

MRSA感染治感染治疗新新药物和新策略物和新策略周周 新新上海交通大学附属第一人民医院上海交通大学附属第一人民医院2024/3/18 周一1.MRSA感染治感染治疗-斯沃的斯沃的临床价床价值2024/3/18 周一2.内内 容容MRSA的危害及高危因素的危害及高危因素斯沃治斯沃治疗MRSA肺炎的国肺炎的国际研究研究资料料斯沃国内注册斯沃国内注册临床介床介绍2024/3/18 周一3.1.摘自摘自CDC.Available at:http:/www.cdc.gov/ncidod/dhqp/ar_mrsa_ca_clinicians.html#1.2.Tambyah PA,et al.Infect Control Hosp Epidemiol.2003;24:436-8.3.Campbell AL,et al.Infect Control Hosp Epidemiol.2003;24:427-30.金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌(SA)通常寄居在皮肤或鼻腔通常寄居在皮肤或鼻腔(25%-30%)1医医源源性性MRSA感感染染多多发生生于于医医院院或或医医疗机机构构中中1-3，特特别常常见于老年人和危重患者于老年人和危重患者1MRSA感感染染主主要要涉涉及及肺肺炎炎、皮皮肤肤/皮皮肤肤软组织感感染染、血血流流感染及骨感染等感染及骨感染等1MRSA传播播几几乎乎总是是通通过直直接接或或间接接与与MRSA感感染染患患者者接触所致接触所致1MRSA的基本特点2024/3/18 周一4.MRSA在在ICU2%46.7%2024/3/18 周一5.近近2020年来关注年来关注MRSAMRSA的同的同时，目光开始，目光开始转向向CA-MRSACA-MRSAPVL+2024/3/18 周一6.一一项Cohort study 结果（果（1100/4612例）例）85%131例12%32例2024/3/18 周一7.MRSA感染可能感染可能增加死亡增加死亡风险1增加患病率增加患病率2,3延延长长住院住院时间2,3增加增加住院住院费用用1,2,41.Rubin RJ,et al.Emerg Infect Dis.1999;5:9-17.2.Carbon C.J Antimicrob Chemother.1999;44(suppl A):31-36.3.The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force.Infect Control Hosp Epidemiol.2002;23:106-108.4.Abramson MA et al.Infect Control Hosp Epidemiol.1999;20:408-411.5.Cosgrove SE et al.Clin Infect Dis.2003;36:53-59.病死率相关性比病死率相关性比较5：MRSA vs MSSA比比比比值值比比比比研研研研究究究究MSSA:methicillin-sensitive staphylococcus aureusMRSAMRSA感染的危害感染的危害2024/3/18 周一8.单中心，中心，30个月所有金葡菌个月所有金葡菌VAP的前瞻性研究的前瞻性研究38 例例MSSA,11 例例MRSA患者性患者性别，基，基础疾病的疾病的严重程度，先前手重程度，先前手术治治疗，肾功能衰竭，糖尿功能衰竭，糖尿病，心病，心脏病，昏迷的分布相似病，昏迷的分布相似与与MRSA有关的危有关的危险因素因素感染前感染前应用用类固醇固醇类药物物(RR=3.45)机械通气机械通气 6 d(RR=2.03)COPD(RR=2.76)MSSA 感染病例中感染病例中头部部创伤更常更常见(RR=1.94)所有所有MRSA VAP患者先前曾患者先前曾应用用抗生素抗生素，而，而MSSA感染患者中感染患者中仅有有21.1%(p 0.000001)Rello et al.Am J Respir Crit Care Med 1994;150:1545-9MRSA vs MSSA VAP 危危险因素的比因素的比较2024/3/18 周一9.MRSA组中，菌血症和感染性休克更中，菌血症和感染性休克更为多多见肺炎直接相关的病死率在肺炎直接相关的病死率在MRSA VAP患者中明患者中明显增加增加(RR=20.72)抗生素的使用是抗生素的使用是发生生MRSA最重要的危最重要的危险因素因素Rello et al.Am J Respir Crit Care Med 1994;150:1545-9MRSA vs MSSA VAP MRSA vs MSSA VAP 转归2024/3/18 周一10.1.03采集培养前住院采集培养前住院时间长抗生素使用抗生素使用8.01-左氧氟沙星左氧氟沙星4.06-大大环内内酯类1.95先前住院先前住院2.55肠道道营养养2.24手手术比数比比数比危危险因素因素Graffunder&Venezia.J Antimicrobial Chemother 2002;49:999-1005医院医院获得得MRSAMRSA感染有关的危感染有关的危险因素因素 病例病例对照研究：照研究：MRSA vs MSSAMRSA vs MSSACollateral Damage2024/3/18 周一11.大大环内内酯类，第三代，第三代头孢菌素菌素和氟和氟喹诺酮类消耗量消耗量总和和MRSA 流行率流行率滞后滞后时间大大环内内酯类 13月月第三代第三代头孢菌素菌素 4 7 月月氟氟喹诺酮类 4 5月月Aberdeen,UK 1996-2000 Monnet et al.Emerg Infect Dis 2004;10:1432-41抗菌抗菌药物使用与物使用与 MRSAMRSA2024/3/18 周一12.2003年年3月至月至5月，月，SARS暴暴发期期间，香港一个，香港一个22张床的床的ICU(仅收治收治 SARS 患者患者)提升了感染控制提升了感染控制级别所有所有时间穿戴手套和隔离衣穿戴手套和隔离衣 大量使用大量使用类固醇固醇类药物物抗生素使用抗生素使用MRSA分离率上升：分离率上升：3.5%vs 25.3%(P0.001)47%VAP的病原菌的病原菌为MRSA是否所有是否所有时间均穿戴手套和隔离衣使均穿戴手套和隔离衣使MRSA的交叉的交叉传播上升了播上升了?Yap et al.Clin Infect Dis 2004;39:511-6 MRSA VAP MRSA VAP SARS!SARS!2024/3/18 周一13.先前先前90天内使用抗菌天内使用抗菌药物治物治疗住院住院5天或以上天或以上社区社区/医院科室中抗生素耐医院科室中抗生素耐药率高率高有出有出现HCAP的危的危险因素因素先前先前90天内，住院天内，住院2天或天或2天以上天以上居住于居住于护理院或理院或长期期护理机构理机构家庭静脉家庭静脉输液治液治疗(包括抗生素包括抗生素)30天内慢性透析天内慢性透析家庭家庭创伤护理理家庭成家庭成员携携带多重耐多重耐药菌菌免疫抑制性疾病免疫抑制性疾病/免疫抑制性治免疫抑制性治疗ATS HAP/VAPATS HAP/VAP指南指南MDRMDR病原感染的危病原感染的危险因素因素Am J Respir Crit Care Med 2005;171:3884162024/3/18 周一14.ATSATS成人成人 HAP/VAPHAP/VAP治治疗指南指南 经验性治性治疗:早期早期发病病&没有没有MDRMDR病原菌感染的危病原菌感染的危险因素因素可能病原菌可能病原菌推荐的抗菌推荐的抗菌药物物肺炎肺炎链球菌球菌 头孢曲松曲松流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 或或甲氧西林敏感金葡菌甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)左氧氟沙星，莫西沙星，左氧氟沙星，莫西沙星，环丙沙星丙沙星抗生素敏感的抗生素敏感的肠道革道革兰阴性菌阴性菌或或 大大肠埃希菌埃希菌 氨氨苄青霉素青霉素/舒巴坦舒巴坦 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌 或或 肠杆菌属杆菌属厄他培南厄他培南 变形杆菌形杆菌 粘粘质沙雷菌沙雷菌 Am J Respir Crit Care Med 2005;171:3884162024/3/18 周一15.ATSATS成人成人 HAP/VAPHAP/VAP治治疗指南指南 经验性治性治疗:晚期晚期发病或存在病或存在MDRMDR病原菌感染的危病原菌感染的危险因素因素可能的病原菌可能的病原菌联合抗菌治合抗菌治疗表表3列出的病原菌和列出的病原菌和MDR病原菌病原菌有抗假有抗假单胞菌活性的胞菌活性的头孢菌素（菌素（头孢吡吡肟，头孢他定）他定）铜绿假假单胞菌胞菌或或肺炎克雷伯菌（肺炎克雷伯菌（ESBL阳性）阳性）有抗假有抗假单胞菌活性的碳青霉胞菌活性的碳青霉烯类（亚胺培南或美胺培南或美罗培南）培南）不不动杆菌杆菌或或-内内酰胺胺/-内内酰胺胺酶抑制抑制剂（哌拉西林拉西林-舒巴坦）舒巴坦）有抗有抗绿脓杆菌活性的氟杆菌活性的氟喹诺酮类（环丙沙星或左氧氟沙星）丙沙星或左氧氟沙星）或或氨基糖苷氨基糖苷类（阿米卡星，（阿米卡星，庆大霉素或妥布霉素）大霉素或妥布霉素）甲氧西林耐甲氧西林耐药金葡菌（金葡菌（MRSA）利奈利奈唑胺胺或万古霉素或万古霉素嗜肺嗜肺军团菌菌Am J Respir Crit Care Med 2005;171:3884162024/3/18 周一16.1.ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.面面对MRSAMRSA的挑的挑战ATS/IDSA(2005)ATS/IDSA(2005)指南推荐指南推荐1 1指南推荐首指南推荐首选适当的初始抗生素治适当的初始抗生素治疗对院内院内严重感染患者相当重要重感染患者相当重要延延迟治治疗将将导致患者死亡率增高致患者死亡率增高指南推荐需适当抗生素、恰当指南推荐需适当抗生素、恰当剂量、早期治量、早期治疗HAP，VAP及及HCAP2024/3/18 周一17.1.Kollef MH,et al.Chest.1998;113:412-20.2.Kollef MH,et al.Chest.1999;115:462-74.42.017.7P 0.001 危重危重患者患者 2 2病死率病死率(%)60.833.3010203040506070P 0.001呼吸机相关性肺炎呼吸机相关性肺炎1(71/169)(86/486)(31/51)(17/51)不适当初始抗生素治不适当初始抗生素治疗适当初始抗生素治适当初始抗生素治疗不适当初始抗生素治不适当初始抗生素治疗适当初始抗生素治适当初始抗生素治疗不适当初始抗生素治不适当初始抗生素治疗导致病死率致病死率显著提高著提高2024/3/18 周一18.Wunderink于于2003年年发表在表在Chest杂志上关于斯沃治志上关于斯沃治疗院内院内MRSA肺炎肺炎疗效的研究效的研究对2项随机、双盲随机、双盲试验的的组合数据合数据进行分析行分析(48/48A)多中心研究，共多中心研究，共134个研究点个研究点患者：共患者：共1,019例例;123例可例可评价患者基价患者基线时分离到分离到 MRSA治治疗:利奈利奈唑胺胺 600 mg 静滴静滴 q12h，对照照组：万古霉素万古霉素 1 g 静滴静滴 q12h(根据根据肾功能功能调整整剂量量)，疗程程7-21天天可加用氨曲南覆盖革可加用氨曲南覆盖革兰阴性菌阴性菌治治疗结束束时及治及治疗结束后束后12-28天天进行行临床床疗效效评价价利奈利奈唑胺与万古霉素胺与万古霉素对照照治治疗医院医院获得性肺炎得性肺炎 Wunderink R,et al.Chest 2003;124:1789-972024/3/18 周一19.患者随机患者随机分分组(N=1030)金葡菌金葡菌NP(n=171)出院治愈未愈出院治愈未愈(n=136)MRSA NP(n=85)出院治愈未愈出院治愈未愈(n=62)未用未用药(n=11)MRSA NP(n=75)出院治愈未愈出院治愈未愈(n=61)金葡菌金葡菌NP(n=168)出院治愈未愈出院治愈未愈(n=136)斯沃斯沃600mg IV q12h(n=524)出院治愈未愈出院治愈未愈(n=417)万古霉素万古霉素1g IV 12h(n=495)出院治愈未愈出院治愈未愈(n=136)研究研究设计*治愈治愈:接受接受5天治天治疗以上的患者以上的患者;未愈未愈:接受不足接受不足2天治天治疗的患者的患者Wunderink RG,et al.Clin Ther.2003;25:980-92.2024/3/18 周一20.51.559.053.035.543.452.201020304050607080 意向性治意向性治疗人群人群(n=804)金葡菌金葡菌 医院肺炎医院肺炎 (n=272)MRSA 医院肺炎医院肺炎 (n=123)利奈利奈唑胺胺/氨曲南氨曲南万古霉素万古霉素/氨曲南氨曲南利奈利奈唑胺与万古霉素胺与万古霉素对照治照治疗医院医院获得性肺炎得性肺炎 ITT ITT 结果果 临床治愈床治愈P=0.18P=0.009临床治愈率床治愈率(%)P=0.82Wunderink R,et al.Chest 2003;124:1789-972024/3/18 周一21.MRSAMRSA NPNP患者意向性治患者意向性治疗人群中人群中临床床治愈率的重要治愈率的重要预测指指标(n=123)(n=123)OR 2.9,p=0.03OR 21.7,p=0.0007OR 16.4,p=0.0007OR 3.7,p=.006OR 3.3,p=0.01Wunderink R,et al.Chest 2003;124:1789-97利奈利奈唑胺治胺治疗2024/3/18 周一22.P=0.025接受斯沃治接受斯沃治疗的院内的院内MRSA肺炎患者的肺炎患者的生存率生存率显著高于万古霉素著高于万古霉素斯沃治斯沃治疗组生存率提高生存率提高1611.Wunderink R,et al.Chest.2003;124:1789-97.2024/3/18 周一23.Wunderink R,et al.Chest 2003;124:1789-97利奈利奈唑胺与万古霉素治胺与万古霉素治疗医院医院获得性肺炎比得性肺炎比较结 论利奈利奈唑胺作胺作为MRSA所致所致HAP患者的初始治患者的初始治疗，与万古霉素相比，与万古霉素相比，生存率和生存率和临床治愈率可床治愈率可获得明得明显改善改善2024/3/18 周一24.Kollef于于2004年年发表在表在Intentensive Care Med杂志上关于斯志上关于斯沃治沃治疗MRSA所致呼吸机相关肺炎所致呼吸机相关肺炎临床床疗效的研究效的研究对2项随机、双盲随机、双盲试验的的组合数据合数据进行分析行分析患者：共患者：共1,030例例;91例可例可评价患者基价患者基线时分离到分离到 MRSA 治治疗:利奈利奈唑胺胺 600 mg 静滴静滴 q12h，对照照组：万古霉素万古霉素 1 g 静滴静滴 q12h(根据根据肾功能功能调整整剂量量)，疗程程7-21天天可加用氨曲南覆盖革可加用氨曲南覆盖革兰阴性菌阴性菌治治疗结束束时及治及治疗结束后束后12-28天天进行行临床床疗效效评价价 Kollef MH,et al.Intensive Care Med.2004;30:388-94.斯沃治斯沃治疗呼吸机相关性肺炎研究呼吸机相关性肺炎研究说明明2024/3/18 周一25.患患者者随随机机分分组(N=1030)MRSA VAP(n=47)出院出院治愈未愈治愈未愈(n=33)未未用用药 (n=11)MRSA VAP(n=44)出院出院治愈未愈治愈未愈(n=37)金葡菌金葡菌VAP(n=111)出院出院治愈未愈治愈未愈(n=91)金葡菌金葡菌VAP(n=110)出院出院治愈未愈治愈未愈(n=88)革革兰阳性菌阳性菌VAP(n=130)出院出院治愈未愈治愈未愈(n=106)革革兰阳性菌阳性菌VAP(n=134)出院出院治愈未愈治愈未愈(n=108)VAP(n=262)出院出院治愈治愈/未愈未愈(n=207)VAP(n=282)出院出院治愈未愈治愈未愈(n=227)万古霉素万古霉素1g IV 12h(n=495)斯沃斯沃600mg IV q12h(n=524)研究研究设计 Kollef MH,et al.Intensive Care Med.2004;30:388-94.所有患者均接受一所有患者均接受一剂研究研究药物治物治疗，诊断断为院内肺炎并院内肺炎并给予机械通气予机械通气2024/3/18 周一26.利奈利奈唑胺与万古霉素治胺与万古霉素治疗VAPVAP比比较ITT ITT 结果果Kollef M,et al.Intensive Care Med 2004;30:388-9448.945.421.236.735.2010203040506070意向性治意向性治疗人群人群 VAP(n=434)金葡菌金葡菌 VAP(n=179)MRSA VAP (n=70)利奈利奈唑胺胺/氨曲南氨曲南万古霉素万古霉素/氨曲南氨曲南临床治愈率床治愈率(%)P=0.07P=0.06P=0.00162.22024/3/18 周一27.采用采用KMKM分析分析时间-生存曲生存曲线 ITT VAP MRSA ITT VAP MRSA 患者患者 利奈利奈唑胺胺 万古霉素万古霉素 生存率生存率(意向性治意向性治疗,ITT)79.1%73.7%P=0.15生存率生存率(革革兰阳性菌阳性菌)80.6%70.8%P=0.07生存率生存率(SA)78.2%70.3%P=0.19生存率生存率(MRSA)84.1%61.7%P=0.02P=0.02利奈利奈唑胺胺万古霉素万古霉素Kollef M,et al.Intensive Care Med 2004;30:388-942024/3/18 周一28.临床治愈率的重要床治愈率的重要预测指指标ITT VAP ITT VAP 患者患者 (n=434)(n=434)0123456利奈利奈唑胺治胺治疗APACHE II 评分分单肺叶肺炎肺叶肺炎年年龄 65y血肌血肌酐 2.6 mg/dl机械通气机械通气时间7daysOR 1.6,p=0.048OR 5.6,p=0.02OR 2.0,p=0.001OR 1.6,p=0.04OR 2.8,p=30 mg/L骨骨 8.5 mg/kgPharmacia;data on file*Boselli et al.Crit Care Med 2005;33:1529-33*平均平均(SD)峰峰浓度度和谷和谷浓度度为 14.4(5.6)mg/L&2.6(1.7)mg/L2024/3/18 周一31.利奈利奈唑唑胺胺组织浓度与血度与血浆浓度的比例度的比例40%1040%1177%1010%950-60%8替考拉宁替考拉宁 20%730%611-17%4,50-18%2,37-13%1万古霉素万古霉素 55%61%1594%12104%14450%1370%1360%12利奈利奈唑胺胺腹透液腹透液 汗液汗液肌肉肌肉 炎性渗出液炎性渗出液 上皮上皮细胞胞衬液液 脑脊液脊液 骨骨 组织 1.Graziani 1988;2.Matzke 1986;3.Albanese 2000;4.Georges 1997;5.Lamer 1993;6.Daschner 1987;7.Blevins 1984;8.Wilson 2000;9.Stahl 1987;10.Wise 1986;11.Frank 1997;12.Lovering 2002;13.SmPC;14.Gee 2001;15.Gendjar 2001.2024/3/18 周一32.利奈利奈唑胺胺(斯沃斯沃)注射液注射液期期临床床试验总结报告告2024/3/18 周一33.利利奈奈唑胺胺(Linezolid，商商品品名名斯斯沃沃)为美美国国辉瑞瑞制制药公公司司新新近近研研制制开开发的的恶唑烷酮类抗抗菌菌药。该药对包包括括MRSA在在内的内的临床常床常见革革兰阳性阳性菌菌具有良好抗菌活性具有良好抗菌活性SFDA批批准准辉瑞瑞公公司司于于2001年年4月月2005年年3月月以以注注射射用用万万古古霉霉素素作作为对照照药，在在肺肺炎炎和和皮皮肤肤软组织感感染染(SSTI)患患者者中中进行行双双盲盲、随随机机对照照、多多中中心心临床床试验，旨旨在在进一一步步评价利奈价利奈唑胺的胺的疗效和安全性效和安全性 研究背景研究背景2024/3/18 周一34.复旦大学附属复旦大学附属复旦大学附属复旦大学附属华华山医院抗生素研究所山医院抗生素研究所山医院抗生素研究所山医院抗生素研究所(组长单组长单位位位位)浙江大学医学院附属第一医院感染科浙江大学医学院附属第一医院感染科浙江大学医学院附属第一医院感染科浙江大学医学院附属第一医院感染科 卫卫生部北京医院呼吸科生部北京医院呼吸科生部北京医院呼吸科生部北京医院呼吸科 上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科 北京北京北京北京协协和医院感染科和医院感染科和医院感染科和医院感染科 上海市交通大学附属第一人民医院呼吸科上海市交通大学附属第一人民医院呼吸科上海市交通大学附属第一人民医院呼吸科上海市交通大学附属第一人民医院呼吸科 浙江大学医学院附属第二医院呼吸科浙江大学医学院附属第二医院呼吸科浙江大学医学院附属第二医院呼吸科浙江大学医学院附属第二医院呼吸科研究研究单位位2024/3/18 周一35.研究研究简介介研究目的研究目的评价价利利奈奈唑胺胺注注射射液液治治疗革革兰阳阳性性菌菌感感染染患患者者的的有效性、安全性和耐受性有效性、安全性和耐受性研究方法研究方法前瞻性、多中心、随机、双盲前瞻性、多中心、随机、双盲对照研究照研究以注射用万古霉素以注射用万古霉素为对照照药，1:1分分组随机随机对照治照治疗肺炎和肺炎和SSTI患者患者研究人数研究人数SFDA批准研究病例数至少批准研究病例数至少为60对2024/3/18 周一36.临床表床表现符合肺炎符合肺炎诊断断咳嗽咳嗽痰量增多或痰的性痰量增多或痰的性质变化化(恶化化)肺部听肺部听诊有有啰音和音和/或肺或肺实变变化化呼吸困呼吸困难、气急或底氧血症、气急或底氧血症至少具至少具备一一项与感染有关的表与感染有关的表现发热(口表体温口表体温37.3)；或体温降低；或体温降低(口表口表35.5)低血低血压、心、心动过速速白白细胞胞计数增多数增多(WBC)10000/mm3或中性白或中性白细胞胞75%筛选时或治或治疗前前48小小时的胸片符合肺炎的胸片符合肺炎诊断断革革兰阳性菌的复阳性菌的复杂性皮肤性皮肤软组织感染感染至少具有一至少具有一项与病原菌有关的表与病原菌有关的表现：发热(口表体温口表体温37.3)；或体温降低；或体温降低(口表口表35.5)白白细胞胞计数增多数增多(WBC)10000/mm3或中性白或中性白细胞胞75%肺炎肺炎SSTI1875岁已知或已知或怀疑革疑革兰阳性菌感染患者阳性菌感染患者主要入主要入选标准准2024/3/18 周一37.基基基基线线的的的的标标本培养本培养本培养本培养结结果非革果非革果非革果非革兰兰阳性菌阳性菌阳性菌阳性菌 基基基基线线前前前前4848小小小小时时接接接接受受受受过过有有有有潜潜潜潜在在在在疗疗效效效效抗抗抗抗生生生生素素素素治治治治疗疗，治治治治疗疗无无无无效效效效(定定定定义义为为治治治治疗疗3 3天天天天后无后无后无后无临临床改善床改善床改善床改善)或病原菌或病原菌或病原菌或病原菌显显示耐示耐示耐示耐药药者除外者除外者除外者除外 菌血症患者，除外肺炎或皮肤菌血症患者，除外肺炎或皮肤菌血症患者，除外肺炎或皮肤菌血症患者，除外肺炎或皮肤软组织软组织感染引起的菌血症患者感染引起的菌血症患者感染引起的菌血症患者感染引起的菌血症患者 肾肾功功功功能能能能损损害害害害而而而而不不不不能能能能全全全全量量量量万万万万古古古古霉霉霉霉素素素素的的的的患患患患者者者者(6060岁岁的的的的患患患患者者者者为为2g/2g/日日日日；6060岁岁的患者的患者的患者的患者为为1.5g/1.5g/日日日日)实验实验室室室室检查结检查结果符合以下果符合以下果符合以下果符合以下标标准：准：准：准：中性粒中性粒中性粒中性粒细细胞胞胞胞绝对计绝对计数数数数(ANC)1000/mm(ANC)3xUNL(3xUNL(正常范正常范正常范正常范围围上限上限上限上限)ALTALT或或或或 AST2xUNLAST2xUNL 血清肌血清肌血清肌血清肌酐酐2xUNL2xUNL BUN3xUNLBUN3xUNL 研究者研究者研究者研究者认为认为不适合不适合不适合不适合应应用用用用试验药试验药物治物治物治物治疗疗的感染患者的感染患者的感染患者的感染患者 主要排除主要排除标准准2024/3/18 周一38.利奈利奈唑胺胺组1g/次次(60岁以上以上0.75g/次次)q12h单一革一革兰阳性菌感染阳性菌感染者者单用利奈用利奈唑胺胺革革兰阳性和阴性菌混阳性和阴性菌混合感染者，合感染者，联合氨曲合氨曲南治南治疗单一革一革兰阳性菌感染阳性菌感染者者单用万古霉素用万古霉素革革兰阳性和阴性菌混阳性和阴性菌混合感染者，合感染者，联合氨曲合氨曲南治南治疗万古霉素万古霉素组 600mg/次次 q12h 用用药方案方案2024/3/18 周一39.主要和次要主要和次要疗效指效指标主要指主要指标：停：停药访视时或停或停药后随后随访(治治疗结束后第束后第7-287-28天天)时，评价利奈价利奈唑胺的胺的临床有效性床有效性 (痊愈痊愈/显效效/进步步/无效无效)次要指次要指标：停：停药后随后随访时，评价利奈价利奈唑胺的微生物学有效性胺的微生物学有效性 (清清 除、未清除、不明除、未清除、不明)安全性指安全性指标临床床不不良良事事件件(轻、中中、重重)，严重重不不良良事事件件及及实验室室异异常常的的例例次次和和发生率生率疗效和安全性效和安全性评价指价指标2024/3/18 周一40.进进入研究入研究入研究入研究治治治治疗疗例数例数例数例数142142例例例例利奈利奈利奈利奈唑唑胺胺胺胺组组肺炎肺炎肺炎肺炎3838SSTI33SSTI33万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素组组进进行安全性行安全性行安全性行安全性分析例数分析例数分析例数分析例数71717171肺炎肺炎肺炎肺炎3838SSTI33SSTI33肺炎肺炎肺炎肺炎2626SSTI33SSTI33肺炎肺炎肺炎肺炎2222SSTI30SSTI30肺炎肺炎肺炎肺炎4141SSTI29SSTI29MITTMITT人群人群人群人群71717070PPPP人群人群人群人群61616060停停停停药访视时药访视时停停停停药药后随后随后随后随访访6161595960605757微生物学微生物学微生物学微生物学疗疗效效效效评评价价价价52525050肺炎肺炎肺炎肺炎3434SSTI26SSTI26肺炎肺炎肺炎肺炎3333SSTI24SSTI24肺炎肺炎肺炎肺炎2727SSTI23SSTI23统计分析人群分析人群2024/3/18 周一41.一般情况一般情况一般情况一般情况利奈利奈利奈利奈唑唑胺胺胺胺组组万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素组组p p值值进进入研究例数入研究例数入研究例数入研究例数71717171性性性性别别(女女女女/男男男男)25/4625/4629/4229/420.48930.4893年年年年龄龄(岁岁)56.316.6656.316.6659.613.3259.613.320.19790.1979发热发热例数例数例数例数(口温口温口温口温 37.337.3)61615757主要基主要基主要基主要基础础疾病疾病疾病疾病(例数例数例数例数)46465555两两两两组组合并使用氨曲南人数合并使用氨曲南人数合并使用氨曲南人数合并使用氨曲南人数23231919治治治治疗疗前分离菌种前分离菌种前分离菌种前分离菌种类类比比比比较较(株数株数株数株数)肺炎肺炎肺炎肺炎28283232 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 24242424 肠肠球菌属球菌属球菌属球菌属2 28 8 皮肤皮肤皮肤皮肤软组织软组织感染感染感染感染31312727 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌25251919 肠肠球菌属球菌属球菌属球菌属4 45 5研究研究研究研究药药物物物物疗疗程程程程(均数均数均数均数 标标准差准差准差准差)()(天天天天)12.25.4212.25.4210.75.0610.75.060.11190.1119基基线访视时MITT人群人口学特征人群人口学特征2024/3/18 周一42.整体整体(肺炎和肺炎和SSTI)临床床疗效比效比较利奈利奈唑胺胺组的的临床有效率床有效率显著著优于万古霉素于万古霉素组 *停停药访视时：最后一次用：最后一次用药后后72小小时内内 停停药后随后随访时：治：治疗结束后的束后的7至至28天内天内62.70%86.90%83.10%42.60%43.90%61.70%64.90%26.70%0%20%40%60%80%100%有效率有效率痊愈率痊愈率有效率有效率痊愈率痊愈率利奈利奈唑胺胺万古霉素万古霉素百分比百分比(%)P=0.0015P=0.0353/6126/6137/6016/6049/5937/5937/5725/57停停药访视时*停停药后随后随访时2024/3/18 周一43.利奈利奈唑胺与万古霉素治胺与万古霉素治疗肺炎肺炎临床床疗效比效比较P=0.0913P=0.018524/3810/3819/3813/3819/415/4118/4111/41停停药访视停停药后随后随访百分比百分比(%)百分比百分比(%)停停药时，利奈，利奈唑胺胺组的的临床床疗效效显著著优于万古霉素于万古霉素组 2024/3/18 周一44.利奈利奈唑胺与万古霉素治胺与万古霉素治疗肺炎患者肺炎患者临床床表表现改善情况比改善情况比较治治疗后阳性例数后阳性例数基基线阳性例数阳性例数510152025305101520利奈利奈唑胺胺万古霉素万古霉素咳嗽咳嗽肺部肺部啰音音发热气急气急2024/3/18 周一45.细菌清除率菌清除率()P=0.046742/5332/5233/4323/375/67/12整体整体(肺炎和肺炎和SSTI)微生物学微生物学疗效比效比较2024/3/18 周一46.细菌清除率菌清除率(%)利奈利奈唑胺与万古霉素治胺与万古霉素治疗肺炎肺炎细菌清除率比菌清除率比较14例例11例例2例例4例例P=0.0830P=0.099315/2817/222024/3/18 周一47.利奈利奈唑胺与万古霉素治胺与万古霉素治疗不同病原菌不同病原菌所致肺炎所致肺炎疗效比效比较停停药后随后随访结果果显示示利奈利奈利奈利奈唑唑胺胺胺胺组组万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素组组例次例次例次例次痊愈痊愈痊愈痊愈显显效效效效进进步步步步无效无效无效无效例次例次例次例次痊愈痊愈痊愈痊愈显显效效效效进进步步步步无效无效无效无效金黄色金黄色金黄色金黄色葡萄球菌葡萄球菌葡萄球菌葡萄球菌18188 86 63 31 121215 55 56 65 5肠肠 球球球球 菌菌菌菌2 21 10 00 01 16 64 41 10 01 1合合合合 计计20209 96 63 32 227279 96 66 66 6痊痊痊痊 愈愈愈愈 率率率率45%(9/20)45%(9/20)33.3%(9/27)33.3%(9/27)有有有有 效效效效 率率率率94.4%(18/20)94.4%(18/20)77.8%(21/27)77.8%(21/27)2024/3/18 周一48.临床床试验中中发生率生率 1%的不良事件的不良事件 利奈利奈唑胺胺 万古霉素万古霉素0246810肝肝肾综合症合症恶心心呕吐呕吐咳嗽咳嗽便秘便秘皮疹皮疹消化不良消化不良发热发生率生率(%)过敏反敏反应(红人人综合征合征)1214腹泻腹泻不良事件比不良事件比较2024/3/18 周一49.25.40%16.90%5.60%11.30%010%20%30%40%50%不良反不良反应因不良反因不良反应停停药百分比百分比(%)(%)利奈利奈唑胺胺万古霉素万古霉素18/7118/7112/7112/714/714/718/718/71P=0.2174不良反不良反应及耐受性比及耐受性比较2024/3/18 周一50.临临床床床床试验试验中中中中发发生率生率生率生率 1%1%的的的的严严重不良事件重不良事件重不良事件重不良事件 利奈利奈利奈利奈唑唑胺胺胺胺 万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素颅颅内出血内出血内出血内出血肺栓塞肺栓塞肺栓塞肺栓塞心力衰竭心力衰竭心力衰竭心力衰竭心源性休克心源性休克心源性休克心源性休克呼吸困呼吸困呼吸困呼吸困难难呼吸呼吸呼吸呼吸骤骤停停停停心肌梗塞心肌梗塞心肌梗塞心肌梗塞发发生率生率生率生率(%)(%)心跳心跳心跳心跳骤骤停停停停0 02 21 13 3呼吸衰竭呼吸衰竭呼吸衰竭呼吸衰竭严重不良事件比重不良事件比较2024/3/18 周一51.研究研究结果果停停药访视时，利奈，利奈唑胺胺临床床疗效效优于万古霉素；于万古霉素；停停药后随后随访时利奈利奈唑胺的胺的疗效与万古霉素相仿效与万古霉素相仿利奈利奈唑胺胺对常常见革革兰阳性菌均阳性菌均显示良好的抗菌活性示良好的抗菌活性与与万万古古霉霉素素相相比比较，利利奈奈唑胺胺患患者者耐耐受受性性好好，不不良良反反应发生率相仿生率相仿利奈利奈唑胺注射液每日胺注射液每日600mg，每，每12小小时给药一次治一次治疗革革兰阳性菌感染阳性菌感染疗效确切效确切根据根据临床研究床研究结果建果建议临床研究小床研究小结2024/3/18 周一52.全球第一个被批准用于全球第一个被批准用于全球第一个被批准用于全球第一个被批准用于临临床的噁床的噁床的噁床的噁唑烷酮类唑烷酮类抗菌抗菌抗菌抗菌药药1 1 适用于治适用于治适用于治适用于治疗疗下列确下列确下列确下列确诊诊或疑或疑或疑或疑诊诊敏感革敏感革敏感革敏感革兰兰阳性菌所致感染阳性菌所致感染阳性菌所致感染阳性菌所致感染2 2 医院医院医院医院获获得性肺炎得性肺炎得性肺炎得性肺炎 社区社区社区社区获获得性肺炎得性肺炎得性肺炎得性肺炎 复复复复杂杂性皮肤性皮肤性皮肤性皮肤/皮肤皮肤皮肤皮肤软组织软组织感染感染感染感染 推推推推荐荐荐荐疗疗程程程程为为10-1410-14天天天天；最最最最长长疗疗程程程程为为2828天天天天；尚尚尚尚无无无无利利利利奈奈奈奈唑唑胺胺胺胺疗疗程程程程超超超超过过2828天天天天安全性和安全性和安全性和安全性和疗疗效方面的效方面的效方面的效方面的资资料料料料2 2 初始用初始用初始用初始用药仅药仅限于在医院内限于在医院内限于在医院内限于在医院内经专业经专业医生推荐后医生推荐后医生推荐后医生推荐后应应用用用用 对对于伴有确于伴有确于伴有确于伴有确诊诊或疑或疑或疑或疑诊诊的革的革的革的革兰兰阴性菌感染，阴性菌感染，阴性菌感染，阴性菌感染，须须采取采取采取采取联联合用合用合用合用药药方案方案方案方案2 2 应应根据根据根据根据临临床治床治床治床治疗疗指南合理用指南合理用指南合理用指南合理用药药2 21.French G.Int J Clin Pract.2001;55:59-63.2.斯沃斯沃(利奈利奈唑胺胺)产品特性概述。品特性概述。New York,NY:Pfizer Inc;August 2005.第一个全新噁第一个全新噁唑烷酮类合成抗菌合成抗菌药物物2024/3/18 周一53.独特的抗菌作用机制独特的抗菌作用机制独特的抗菌作用机制独特的抗菌作用机制 阻断阻断阻断阻断细细菌核糖体蛋白合成菌核糖体蛋白合成菌核糖体蛋白合成菌核糖体蛋白合成(阻止阻止阻止阻止70S70S70S70S始始始始动动复合物形成复合物形成复合物形成复合物形成)1 1 1 1 与其他与其