致动脉粥样硬化性脂蛋白与剩留心血管风险.pptx

致动脉粥样硬化性脂蛋白与剩留心血管风险-从IAS血脂异常管理指南谈起.2013年国际动脉粥样硬化学会(IAS)立场报告：全球血脂异常管理建议2013年国际动脉粥样硬化学会(IAS)立场报告：全球血脂异常管理建议LDL：主要的致动脉粥样硬化性脂蛋白VLDL：同样具有致动脉粥样硬化性的脂蛋白LDL-C：传统的临床干预主要靶点非HDL-C：临床干预的恰当靶点非HDL=LDL+VLDLExpert Dyslipidemia Panel of the International Atherosclerosis Society Panel members.An International Atherosclerosis Society Position Paper:Global recommendations for the management of dyslipidemia-Full report.J Clin Lipidol,2014,8(1):29-60.为什么非HDL-C较LDL-C具有更强的风险预测作用？NCEP ATP IIINational Cholesterol Education Panel.Third report of the National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III):final report.Circulation,2002,106:3143421.IDLVLDLLDLHDLCM非HDL非HDL-C=TC-HDL-C同时包含LDL-C和其他致动脉粥样硬化性胆固醇研究显示，预测冠心病风险Non-HDL-C优于LDL-CCHD相对风险在同一Non-HDL-C水平，LDL-C和冠心病风险无相关性相反，在每一LDL-C水平，Non-HDL-C水平与CHD风险强相关Non-HDL-C较LDL-C预测冠心病风险的能力更强使用Framingham心脏研究的患者数据（2,693例男性，3,101例女性），这些患者基线时均无冠心病（CHD），评估不同LDL-C和non-HDL-C水平时的CHD风险。Liu J,Sempos CT,Donahue RP,et al.Non-high-density lipoprotein and very-low-density lipoprotein cholesterol and their risk predictive values in coronary heart disease.Am J Cardiol,2006,98(10):1363-8.非HDL-C与主要心血管事件的关联较LDL-C更强荟萃分析Boekholdt SM,Arsenault BJ,Mora S et al,Association of LDL cholesterol,non-HDL cholesterol,and apolipoprotein B levels with risk of cardiovascular events among patients treated with statins:a meta-analysis.JAMA,2012,28;307(12):1302-9.共纳入8项大型RCT研究中的38153名他汀治疗患者数据每1标准差升高对比最低四分位组风险升高 p0.05致动脉粥样硬化性脂蛋白与残粒胆固醇残粒胆固醇（Remnant Cholesterol,RC）的概念与临床意义荟萃分析Varbo A,Benn M,Nordestgaard BG,et al.Remnant cholesterol as a cause of ischemic heart disease:Evidence,definition,measurement,atherogenicity,high risk patients,and present and future treatment.Pharmacol Ther,2014,141(3):358-67残粒胆固醇定义残粒胆固醇：富含甘油三酯脂蛋白（TG rich lipoprotein,TRL，包括CM，VLDL和IDL）残粒（remnant）中的胆固醇成分。残粒胆固醇计算方法：RC=TC HDL-C LDL-C非HDL-C遗传学方法证实残粒胆固醇是缺血性心脏病的致病性危险因素荟萃分析Varbo A,Benn M,Tybjrg-Hansen A,et al.Remnant cholesterol as a causal risk factor for ischemic heart disease.J Am Coll Cardiol,2013,61(4):427-36.哥本哈根心脏研究&缺血性心肌病研究&总人群研究遗传性的残粒胆固醇浓度升高1mmol/LIHD风险 180%（观察性的残粒胆固醇升高1mmol/L,IHD风险升高40%）共纳入73513名患者，11984个IHD病例残粒胆固醇与甘油三酯呈线性相关荟萃分析Varbo A,Benn M,Nordestgaard BG,et al.Remnant cholesterol as a cause of ischemic heart disease:Evidence,definition,measurement,atherogenicity,high risk patients,and present and future treatment.Pharmacol Ther,2014,141(3):358-67Varbo等 研究TG水平(mmol/L)患者数14,90628,04110,7223,8261,418982残粒胆固醇与TG相关性：r2=0.96甘油三酯与心血管剩留风险APOC3 功能失活突变与血清TG水平及心血管疾病风险-2014年6月18号同时在线发表于NEJM的两篇论文荟萃分析NEJM 新英格兰医学杂志研究结论该研究发现3种APO C3的功能缺失突变与显著的非空腹TG降低相关在一般人群中，这些突变也相应地与缺血性血管疾病和心脏病风险降低相关12研究结论研究发现APO C3的罕见DNA序列变异与终生的血浆TG和APO C3水平下降相关，且这些突变可产生冠心病保护作用和研究发现编码PCSK9基因的功能缺失突变会引起LDL-C降低和冠心病风险降低，进而促使PCSK9单抗的研发一样，本研究进一步提示自然发生的功能缺失突变在指导治疗靶点选择方面的作用12富含TG脂蛋白可直接致AS食物中脂肪脂肪组织和肌肉组织血管壁中巨噬细胞乳糜微粒乳糜微粒乳糜微粒残粒乳糜微粒残粒VLDL残粒LPL：脂蛋白酯酶LRP:LDLLRP:LDL受体相关蛋白受体相关蛋白Miller M,Stone NJ,Ballantyne C,et al.Triglycerides and cardiovascular disease:a scientific statement from the American Heart Association.Circulation,2011,123(20):2292-333.富含TG脂蛋白可间接致ASMiller M,Stone NJ,Ballantyne C,et al.Triglycerides and cardiovascular disease:a scientific statement from the American Heart Association.Circulation,2011,123(20):2292-333.肝脏肝脏CETP:CETP:胆固醇转移蛋白胆固醇转移蛋白CE:CE:胆固醇胆固醇Glycerol:Glycerol:甘油甘油胰岛素抵抗胰岛素抵抗DGAT:DGAT:二酰甘油酰基转移酶二酰甘油酰基转移酶 肝脏甘油三肝脏甘油三酯脂肪酶酯脂肪酶肝脏甘油三肝脏甘油三酯肪酶酯肪酶小而密的小而密的HDLHDL小而密的小而密的LDLLDL大量他汀单药治疗的2型糖尿病患者TG和HDL-C未达标他汀单药治疗的糖尿病患者血脂未达标情况在使用他汀治疗的2型糖尿病患者中，仍有超过40%患者血脂指标未达标使用他汀治疗的2型糖尿病患者血脂未达标比例 Feher M,Greener M,Munro N.Persistent hypertriglyceridemia in statin-treated patients with type 2 diabetes mellitus.Diabetes Metab Syndr Obes,2013,6:11-5.高TG与心血管死亡风险显著相关61项前瞻性研究荟萃分析及系统综述Liu J,Zeng FF,Liu ZM,et al.Effects of blood triglycerides on cardiovascular and all-cause mortality:a systematic review and meta-analysis of 61 prospective studies.Lipids Health Dis,2013,12(1):159.TG水平每升高1mmol/L，CVD死亡风险13%高TG和低HDL-C的糖尿病患者的心血管风险显著高于其他患者ACCORD研究他汀+安慰剂组患者LDL-C=2.06mmol/L+70%*主要心血管事件定义为心血管疾病死亡，非致死性心肌梗塞及非致死性中风(主要治疗指标)平均随访5年，主要心血管事件的发生率（%）05101520TG2.3mmol/L和HDL-C0.88mmol/L（n=456）所有其他患者（n=2,284）10.117.3ACCORD Study Group,Ginsberg HN,Elam MB,et al.Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus.N Engl J Med,2010,362(17):1563-74.减少心血管剩留风险的治疗方案减少心血管剩留风险的现有治疗方案高心血管风险患者使用他汀保持理想的LDL-C水平进一步降低LDL-C大剂量他汀治疗改善TG和HDL-C他汀+烟酸他汀+贝特类减少心血管剩留风险的治疗方案：强化他汀治疗高心血管风险患者使用他汀保持理想的LDL-C水平进一步降低LDL-C大剂量他汀治疗改善TG和HDL-C他汀+烟酸他汀+贝特类患者的比例(%)5.3%7.2%5.8%8.1%p0.001p0.001他汀强化治疗进一步降低心血管风险程度有限，且不良事件发生率明显增加TNT研究：强化他汀作用及不良反应主要心血管事件(%)*主要心血管事件定义为冠心病死亡，非致死性非操纵相关性心梗，心脏骤停后复苏或中风10 mg80 mg051010.9%8.7%仅减少2.2%绝对危险80%相对剩留风险低剂量和高剂量阿托伐他汀对主要心血管事件的作用*(总研究人群)治疗相关不良事件和由于治疗相关不良事件停止研究的发生率阿托伐他汀10mg(n=5,006)阿托伐他汀80mg(n=4,995)LaRosa JC,Grundy SM,Waters DD,et al.Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease.N Engl J Med,2005,352(14):1425-35.仅使用他汀无法解决高TG带来的心血管风险TG水平（mmol/L）心血管事件发生率（%）207121722273220.320.020.522.624.724.827.326.826.829.1普伐他汀组安慰剂组斜率=0.029P0.001斜率=0.018P=0.02CARE和LIPID研究N=13,173尽管使用他汀可以降低心血管风险，但当TG水平升高时，其心血管事件风险仍会显著升高。Sacks FM,Tonkin AM,Shepherd J,et al.Effect of pravastatin on coronary disease events in subgroups defined by coronary risk factors:the Prospective Pravastatin Pooling Project.Circulation,2000,102(16):1893-900.2.3高心血管风险患者使用他汀保持理想的LDL-C水平进一步降低LDL-C大剂量他汀治疗改善TG和HDL-C他汀+烟酸减少心血管剩留风险的治疗方案：他汀联合烟酸烟酸确实可以改善血脂水平，但是否能达到预期的心血管风险的减少？AIM-HIGH 研究AIM-HIGH Investigators,Boden WE,Probstfield JL,et al.Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy.N Engl J Med,2011,365(24):2255-67.治疗2年后，自基线改变(%)基线水平：LDL-C=1.91mmol/L,HDL-C=0.91mmol/L,TG=1.85mmol/L对于LDL-C达标的低HDL-C患者，他汀联合烟酸治疗并未显示出获益*第一次心血管风险事件发生,同时记录需要再住院的不稳定型心绞痛,血运重建与 PCI 或冠状动脉移植术平均随访3年事件率(%)AIM HIGH研究：主要终点*结果血脂基线(mmol/L)LDL-CHDL-CTG他汀+安慰剂1.860.91.84他汀+烟酸1.880.91.89p=0.80(NS)AIM-HIGH Investigators,Boden WE,Probstfield JL,et al.Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy.N Engl J Med,2011,365(24):2255-67.对于经他汀治疗LDL-C已达标的患者，联合烟酸治疗并未显示出获益*主要心血管事件定义为任一匹配项目：非致命 MI 或冠心病死亡、非致命或致命脑卒中、冠心病或非冠状动脉手术或血管成形术（包括截肢）平均随访4年事件率(%)HPS 2 THRIVE研究：主要终点*结论p=0.29(NS)血脂基线(mmol/L)LDL-CHDL-CTG1.641.141.43Presented at the ACC 2013,Jane Armitage 代表HPS2-THRIVE 研究协作组他汀联合烟酸治疗与他汀单药治疗相比，显著地增加严重不良事件的发生率HPS 2 THRIVE研究：联用组对比单用组HPS2-THRIVE Collaborative Group.HPS2-THRIVE randomized placebo-controlled trial in 25 673 high-risk patients of ER niacin/laropiprant:trial design,pre-specified muscle and liver outcomes,and reasons for stopping study treatment.Eur Heart J,2013,34(17):1279-91.联用组：辛伐他汀40mg+缓释烟酸2g/拉罗皮兰40mg单用组：辛伐他汀40mg+安慰剂高心血管风险患者使用他汀保持理想的LDL-C水平进一步降低LDL-C大剂量他汀治疗改善TG和HDL-C他汀+贝特类减少心血管剩留风险的治疗方案：他汀联合贝特类贝特类能有效地降低TG，升高HDL-C贝特类对TG与HDL-C的疗效LDL-CHDL-CTG贝特类20%5-20%25-50%1.中华医学会心血管病学分会,中国老年学学会心脑血管病专业委员会.血脂相关性心血管剩留风险控制的中国专家共识.中华心血管病杂志,2012,40(7):547-553 2.Catapano AL,Reiner Z,De Backer G,et al.ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology(ESC)and the European Atherosclerosis Society(EAS).Atherosclerosis,2011,217(1):3-46.2011 ESC/EAS血脂指南：贝特类药物是严重高TG血症的一线药物Farnier等研究-非HDL-C达标率患者非HDL-C达标率%291名患者进入随机化，药物治疗12周非诺贝特联合他汀治疗比单用他汀能够更好地使患者的非HDL-C达标*：与他汀单用组相比p=0.001：与他汀单用组相比p0.05Farnier M,Steinmetz A,Retterstl K,et al.Fixed-dose combination fenofibrate/pravastatin 160/40 mg versus simvastatin 20 mg monotherapy in adults with type 2 diabetes and mixed hyperlipidemia uncontrolled with simvastatin 20 mg:a double-blind,randomized comparative study.Clin Ther,2011,33(1):1-12非诺贝特联用他汀可以更好地改善LDL颗粒亚型基线12周后基线12周后辛伐他汀20mg/d辛伐他汀20mg/d+非诺贝特160mg/d*:联用组与单药组比较 p0.001*SAFARI研究Grundy SM,Vega GL,Yuan Z,et al.Effectiveness and tolerability of simvastatin plus fenofibrate for combined hyperlipidemia(the SAFARI trial).Am J Cardiol.2005,95(4):462-468.非诺贝特联合他汀治疗高TG/低HDL-C的患者，可以显著地降低心血管风险ACCORD研究：亚组分析TG2.3mmol/LHDL-C0.88mmol/L治疗5年预防1例事件的需治疗人数（NNT）=2031%相对风险*:p2.3mmol/L而HDL-C低，可考虑合用非诺贝特，尤其是视网膜病变的患者2014CCEP 血脂异常防治专家建议当存在混合性血脂异常时贝特与他汀联合可能是高TG低HDL-C患者的一个合适的选择ASCVD的二级预防中，若患者伴有高TG血症，经过适当强度他汀治疗后非HDL-C仍不达标者，若TG2.3mmol/L可在他汀基础上加用非诺贝特或缓释烟酸1.NICE clinical guideline 87.Type 2 diabetes:The management of type 2 diabetes.March 2010.Available at:http:/www.nice.org.uk/CG872.Catapano AL,Reiner Z,De Backer G,et al.ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology(ESC)and the European Atherosclerosis Society(EAS).Atherosclerosis,2011,217(1):3-46.3.IDF Clinical Guidelines Task Force.Global guideline for Type 2 diabetes.Brussel:International Diabetes Federation,2012.4.Jellinger PS,Smith DA,Mehta AE,et al.American Association of Clinical Endocrinologists Guidelines for Management of Dyslipidemia and Prevention of Atherosclerosis.Endocr Pract,2012,18Suppl1:1-78.5.Expert Dyslipidemia Panel of the International Atherosclerosis Society Panel members.An International Atherosclerosis Society Position Paper:Global recommendations for the management of dyslipidemia-Full report.J Clin Lipidol,2014,8(1):29-60.总结致动脉粥样硬化性脂蛋白（LDL-C，非HDL-C）升高患者，包括：LDL-C达标，但非HDL-C升高；本质是脂蛋白残粒胆固醇升高，表现为TG升高干预对象非HDL-C或脂蛋白残粒胆固醇与心血管风险显著相关TG降低与剩留心血管风险减少显著相关为何干预非诺贝特与他汀联用可以显著降低剩留心血管风险最新中国人群研究显示，非诺贝特与他汀联用安全可靠如何干预谢谢大家!