1、第十二章第十二章 血液和造血系血液和造血系统药统药物物1-学习指导1 促凝血促凝血药药的学的学习习重点是重点是维维生素生素K的作用、的作用、应应用、不良用、不良反反应应及用及用药护药护理,学理,学习习中要注意比中要注意比较较其他促凝血其他促凝血药药的的作用特点及作用特点及应应用。用。2 抗凝血抗凝血药应药应重点掌握肝素的作用、重点掌握肝素的作用、应应用、不良反用、不良反应应及及用用药护药护理,注意比理,注意比较较其他抗凝血其他抗凝血药药的作用特点及的作用特点及应应用。用。3 抗抗贫贫血血药药的学的学习习重点是重点是铁剂铁剂的作用、的作用、应应用、不良反用、不良反应应及用及用药护药护理,理,难难
2、点是叶酸、点是叶酸、维维生素生素B12的作用机制和特的作用机制和特点,注意三点,注意三类药类药物在物在应应用上的区用上的区别别。4 要理解右旋糖要理解右旋糖酐酐的作用、的作用、应应用、不良反用、不良反应应及用及用药药注意注意事事项项,盐类盐类的作用及的作用及应应用、酸、碱平衡用、酸、碱平衡调节药调节药的的应应用。用。2-学习内容第一节 促凝血药第二节 抗凝血药及溶栓药第三节 抗贫血药第四节 血容量扩充剂、盐类和酸、碱平衡 调节药3-第一节 促凝血药 促凝血药是能加速血液凝固、抑制纤维蛋白溶解或降低毛细血管通透性而使出血停止的药物。按其作用机制将其分为以下四类:一、促进凝血因子生成药 维生素K
3、二、抗纤维蛋白溶解药 氨甲苯酸、氨甲环酸 三、促进血小板生成药 酚磺乙胺 四、作用于血管的药 垂体后叶素 4-一、促进凝血因子生成药 维生素K Vitamin K维生素K包括K1、K2、K3、K4。维生素K1和K2为天然品,具有脂溶性,需胆汁协助吸收。K3和K4为人工合成品,具有水溶性,不需胆汁协助即可吸收。【作用及应用】n维生素K作为辅酶在肝内参与凝血因子、的合成。当维生素K缺乏时,上述凝血因子合成减少,凝血时间延长,常发生皮下、牙龈及胃肠道出血等。n主要用于维生素K缺乏引起的出血。5-维生素K Vitamin K维生素K缺乏的原因:维生素K吸收障碍,如梗阻性黄疸、胆瘘、肝病及慢性腹泻等疾病
4、,因肠道缺乏胆汁,致使肠道吸收维生素K障碍。维生素K合成障碍,如早产儿、新生儿及长期应用广谱抗生素患者,肠道缺乏产生维生素K的大肠埃希菌,不能合成维生素K。凝血酶原过低的出血,长期应用香豆素类、水杨酸类等药物或杀鼠药“敌鼠钠”中毒,均可抑制肝内凝血酶原的合成而引起出血。6-维生素K Vitamin K【不良反应】1K1若静注速度过快,可产生颜面潮红、出汗、血压突降或发生休克。故一般临床多采用K1肌内注射。肌注时局部偶可发生红肿、疼痛、硬结及荨麻疹样皮疹。2口服K3、K4易引起恶心、呕吐,嘱患者饭后服用。3较大剂量维生素K3(30mg/次)可致新生儿溶血性贫血、高胆红素血症。对红细胞缺乏6-磷酸
5、葡萄糖脱氢酶(G-6PD)的成人也可诱发急性溶血。注意使用维生素K每次剂量要适宜,不可超过30mg。4过量时可诱发血栓栓塞并发症,可用口服香豆素类(或采用肝素)解救。7-维生素K Vitamin K【用药护理】1K1作用快,持续时间长,常采用肌内注射,严重出血可静脉注射。K3、K4多采用口服。2本品注射剂为水的胶体溶液,如有油滴析出或分层则不可使用;但可在遮光条件下水浴加热至7080,振摇使其自然冷却,如澄明度正常仍可继续使用。3.应定期测定凝血酶时间,以调整本品的用量和给药次数,并观察有无血栓形成的症状和体征。4.肌注时,应选臀部大肌肉群深注,注射时必须抽回血,以免误入静脉。8-维生素K V
6、itamin K【用药护理】5.静注前用0.9%氯化钠注射液或葡萄糖注射液稀释,不可用其他溶液稀释。6.本品对光敏感,静注时稀释后需立即使用。滴注时应避光(用黑纸或黑布包裹),慢滴,滴速不超过1mg/min,并严密监护病人的血压、体温、脉搏及心率。如有异常,应及时调整滴速,必要时停止输注,并报告医师。7.抗凝药、水杨酸类药、奎宁、奎尼丁、硫糖铝、考来烯胺、放线菌素D等均可影响维生素K作用。8.严重肝病者及孕妇禁用。G-6PD缺乏及肝功能不良者慎用。9.应告知病人,正常人肠道细菌可合成维生素K,且很多食物中都富含维生素K,如芦笋、菜花、菠菜等,足以满足人体的正常需要。9-二、抗纤维蛋白溶解药氨甲
7、苯酸 aminomethylbenzoic acid,(PAMBA)氨甲环酸 tranexamic acid (AMCHA)【作用及应用】n能竞争性抑制纤溶酶原激活物,高浓度时能抑制纤溶酶,从而抑制纤维蛋白溶解而止血。n主要用于纤溶酶活性亢进引起的出血,如产后出血、前列腺、肝、胰、肺等大手术后的出血。10-氨甲苯酸 aminomethylbenzoic acid,(PAMBA)氨甲环酸 tranexamic acid (AMCHA)【不良反应与注意事项】n用量过大可促进血栓形成,诱发心肌梗死。n禁用于有血栓形成倾向或有血栓栓塞病史者。n氨甲环酸不宜与苯唑西林、口服避孕药合用。11-三、促进血小
8、板生成药 酚磺乙胺 Etamsylaten本品能促进血小板生成并增强血小板的功能,还可增强毛细血管的抵抗力,降低毛细血管通透性。n特点:作用快,维持时间长,毒性低。n用途:手术前后预防出血以及治疗消化道、肺、脑、眼底出血、鼻出血及血小板减少性紫癜等。n偶见过敏反应。12-四、作用于血管的药物 垂体后叶素 Pituitrin(内含加压素和缩宫素)n能使血管收缩及子宫收缩。n用于肺咯血、肝硬化门静脉高压引起的上消化道出血、产后大出血,n也可用于尿崩症的治疗。n偶见过敏反应,出现面色苍白、心悸、出汗、胸闷、胸痛等表现。n高血压、冠心病、癫痫患者禁用。13-第二节 抗凝血药及溶栓药 一、抗凝血药抗凝血
9、药是能阻止血液凝固和血栓形成的药物。(一)体内外抗凝血药 肝素(二)体内抗凝血药 华法林(三)体外抗凝血药 枸橼酸钠 14-一、抗凝血药(一)体内外抗凝血药 肝素 Heparin【作用及应用】n 肝素在体内、外均有迅速而强大的抗凝作用。肝素能促进抗凝血酶(AT-)的抗凝血作用。nAT-是血浆中的一种生理性抗凝物质,使凝血酶、因子活性丧失,血液不能凝固。肝素能和AT-结合,促进抗凝血酶(AT-)的抗凝血作用。n肝素还能抑制血小板的功能。n用于血栓栓塞性疾病、弥散性血管内凝血的早期、心血管直视手术、体外循环、心导管检查等。15-肝素 Heparin【不良反应】1自发性出血 肝素过量使用可致自发性出
10、血,表现为黏膜出血、关节腔积血和伤口出血等。一旦发生立即停药。2过敏反应 偶可引起发热、荨麻疹、哮喘等,发现后停药并抗过敏治疗。3其他 连续用药36个月可引起骨质疏松,产生自发性骨折;可发生短暂性血小板减少症;孕妇应用可引起早产及胎儿死亡。16-肝素 Heparin【用药护理】1询问用药史及过敏史。2注意观察病人的过敏反应。如出现皮肤瘙痒、寒战、发热,应立即通知医生,并给予皮肤冷敷来减轻皮肤瘙痒。3要严密观察生命体征,如有血压下降、脉搏增快和呼吸急促等情况时,应及时报告医师,进行对症处理。4告知病人及时报告出血情况,如尿液的色泽变化(粉红或红棕色尿),呕吐物的颜色(红或棕黑色),有无齿龈或口腔
11、出血、黑便、红色痰、瘀斑、月经量增多、骨盆疼痛、严重疼痛或眩晕等情况。5嘱病人用软毛牙刷刷牙,并不可随便剔牙;月经量可能增多,时间可能延长,不必紧张。17-肝素 Heparin【用药护理】6静脉注射或静滴肝素时,要确定针头在血管内方可给药。应单独使用静脉通道注射肝素。若需注入其它药物,要先用生理盐水冲净栓内药液再给其它药物。7肝素一般不易肌内注射因刺激性较大,易发生血肿。8皮下注射时,要选择细而短小的针头。应选择距肚脐4.55cm外的皮下脂肪,要注意避开疤痕。针头拔出后应按压片刻。9要注意经常更换部位。注射前针头排气时要避免肝素挂在针头外面,造成皮下组织微小血管出血。10应用肝素后,不能突然停
12、药。应按医嘱逐渐减量。18-肝素 Heparin【用药护理】11应用肝素后,如出现出血,可静注鱼精蛋白对抗,注射速度应小于20mg/min或10min内注射50mg。通常1mg鱼精蛋白可中和100U肝素。鱼精蛋白不能过量。12有出血倾向、不能控制的活动性出血、外伤或术后渗血、先兆流产、胃及十二肠溃疡、严重肝、肾功能不良、黄疸,重症高血压等病人禁用。13与水杨酸类、口服抗凝药、右旋糖酐等药物合用可加重出血危险。14可发生数月的脱发,应告知病人可以恢复,以免产生恐惧或不能配合治疗。15嘱病人多喝水,禁吸烟、喝酒。19-(二)体内抗凝血药 华法林 Warfarin华法林为香豆素类口服抗凝血药。【作用
13、及应用】n华法林的化学结构与维生素K相似,可竟争性拮抗维生素K的作用,阻碍凝血酶原和、因子的合成,从而发挥抗凝作用。对已形成的凝血因子无拮抗作用,故体外无效。n作用缓慢,口服1224h生效,3日达高峰,停药后可维持数日。n用于防治血栓栓塞性疾病。因起效慢,故一般与肝素同时应用,经13日后停用肝素。凝血酶原时间维持在2530s(正常12s)。20-华法林 Warfarin【不良反应与注意事项】n过量易致自发性出血,应立即停药,并用大量维生素K对抗。必要时立即输血补充凝血因子加以控制。n告诉病人避免较长时间固定某一姿态,当坐位时抬高双腿,避免穿紧身裤、袜,以免限制腿部血流,适当参加运动。21-(三
14、)体外抗凝血药枸橼酸钠 Sodium citrate【作用及应用】枸椽酸钠的枸橼酸根离子,能与血浆中Ca2+结合,形成不易解离的可溶性络合物,从而降低血中Ca2+浓度,使凝血过程受阻,发挥抗凝作用。n本药仅作为体外抗凝剂,用于体外血液保存。n输血时,每100ml全血中加入2.5%枸橼酸钠溶液10ml,可防止血液凝固。22-枸橼酸钠【不良反应与注意事项】n本药不适于体内抗凝,因血中Ca2+浓度降低可发生低钙抽搐等。n在大量输血(超过1000ml)或输血速度过快时,机体不能及时代谢枸橼酸钠,可引起血钙下降,导致心功能不全,血压下降。此时应立即静脉注射钙盐解救。23-二、溶栓药 链激酶 Strept
15、okinase,SK又名溶栓酶【作用及应用】n本药能与纤溶酶原形成复合物,促进纤溶酶原转变为纤溶酶,水解已形成的纤维蛋白。n对于形成已久的血栓则无溶解作用。n临床用于治疗急性血栓栓塞性疾病如急性肺栓塞、深部静脉栓塞、脑栓塞和急性心肌梗死等。n血栓形成不超过6h疗效最佳,对陈旧性血栓栓塞性疾病疗效差。24-链激酶 Streptokinase,SK【不良反应与注意事项】n过量可引起出血,严重出血可注射氨甲苯酸对抗。n也可引起发热甚至严重过敏反应,如过敏休克。n出血性疾病、严重高血压、糖尿病以及近期使用过肝素或华法林等抗凝药的患者禁用。n溶解本品时,不可剧烈振荡,以免降低活力。n本品需冷藏保存,配制
16、后的溶液在同样温度下保存不得超过24h。25-二、溶栓药 尿激酶 Urokinase,UKn本品是由人的肾细胞合成,药用品是从尿中提取的蛋白质冰冻干燥制剂。n本品能直接激活纤溶酶原变为纤溶酶,使已形成的纤维蛋白溶解。n主要用于血栓栓塞性疾病。n主要用于对链激酶过敏的患者。因尿激酶无抗原性,不引起过敏反应。26-n本品溶液必须在临用前新鲜配制,每瓶25万U的本品,可用灭菌注射用水5ml溶解,不得用其他溶液溶解。不能用酸性液体稀释,要求溶液配制后立即使用。n剂量过大可致出血,用氨甲苯酸等抗纤溶药对抗。27-二、溶栓药 组织型纤维蛋白溶酶原激活剂 Human tissue-type plasmino
17、gen agtivator (t-PA)n本品为第二代溶栓药,是用DNA重组技术合成的。n本品对纤维蛋白有很强的亲和力,能选择性的激活结合在纤维蛋白表面的纤溶酶原,使之活化为纤溶酶,发挥选择性溶栓作用。n主要用于治疗肺栓塞和急性心肌梗死。n不良反应较少,禁用于出血性疾病。28-第三节 抗贫血药常用药物有n铁制剂 硫酸亚铁、枸橼酸铁铵、富马酸亚铁和右旋糖酐铁。n叶酸 n维生素B12 29-铁制剂【作用及应用】n铁是红细胞成熟过程中合成血红蛋白必不可少的原料。当铁缺乏时,血红蛋白合成减少,红细胞的体积缩小,故缺铁性贫血又称小细胞低色素性贫血。n临床主要用于长期慢性失血(如月经过多、痔疮出血、钩虫病
18、等)、机体需要量增加而补充不足(妊娠、儿童生长发育期)、胃肠吸收减少(如萎缩性胃炎、胃癌等)和红细胞大量破坏(如疟疾、溶血)等引起的缺铁性贫血。30-铁制剂【不良反应】1胃肠道反应 口服铁剂主要可致恶心、呕吐、腹痛及腹泻等反应。2铁剂也可引起便秘。3急性中毒 小儿误服1g以上可致急性中毒,表现为恶心、呕吐、腹泻、肠绞痛,休克,甚至昏迷、惊厥、死亡。31-铁制剂【用药护理】1了解影响铁剂吸收的因素。如抗酸药、多钙、高磷酸盐食物、茶叶或某些含鞣酸的植物、四环素类抗生素等,可减少铁吸收;胃酸、维生素C、果糖等可促进铁吸收。2应告知病人,口服铁剂有轻度胃肠道反应,餐后服用,可减轻胃部刺激。3服用糖浆剂
19、时,可用橙汁溶解,用吸管服药,既可增加药物的吸收,又能防止牙齿变黑。服药后立即漱口、刷牙。32-铁制剂【用药护理】4服用缓释片时,勿嚼啐或掰开服用,以免影响疗效。5注射铁剂宜采取深部肌内注射,并应双侧交替。6静脉输注铁剂应在穿刺成功后,再将药物注入液体瓶内,以免药物渗出导致静脉炎症。7勿与浓茶、牛奶及含有鞣酸的饮料同时服用,以免影响吸收。8铁制剂可与肠内的硫化氢结合成黑色的硫化铁致大便变深绿或黑色,此乃正常现象,不必惊慌。9定期检查血红蛋白、网织红细胞及血清铁蛋白和血清铁,并注意观察疗效。33-铁制剂【用药护理】10如有腹泻或便秘,应及时报告医生。如发现服用过量中毒,立即催吐、洗胃应在服药后1
20、h内进行,洗胃用1%碳酸氢钠溶液,并以特殊解毒药去铁胺注入胃内以结合残存的铁,同时采取抗休克治疗。11服用铁剂必须坚持足够的疗程。12铁制剂存放应远离幼儿,以免孩子误吞或误服。13告知病人定期复诊,安排复诊时间,告诉家属或提醒病人。教会病人从食物中获取铁剂,如绿叶蔬菜、动物肝脏等含较高铁剂,但烹饪时间不要超过15min。34-叶酸 Folic acid【作用及应用】n叶酸在体内转成四氢叶酸后,传递一碳基团,参与氨基酸和核酸的合成。叶酸缺乏时,造成巨幼红细胞性贫血。n临床用于治疗营养性、婴儿期或妊娠期巨幼红细胞性贫血。n对于维生素B12缺乏所致的恶性贫血,叶酸只能纠正血象,不能改善神经损害症状。
21、n长期应用叶酸对抗剂,如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶等引起的巨幼红细胞性贫血,因二氢叶酸还原酶受到抑制,叶酸在体内不能转变为四氢叶酸,故应用叶酸无效,需用甲酰四氢叶酸钙治疗。35-维生素B12 Vitamin B12n维生素B12是一组含钴维生素的总称。人体的生理需要量为12g/日。n影响维生素B12吸收的原因 n维生素B12口服后,必须与胃黏膜壁细胞分泌的内因子结合形成复合物,在内因子的保护下被肠壁吸收。当胃黏膜萎缩时,因内因子分泌缺乏,肠道吸收维生素B12障碍,引起恶性贫血。n对于恶性贫血的病人口服维生素B12无效,应注射给药。36-维生素B12【作用及应用】1促进叶酸的循环再利用 维生素
22、B12在同型半胱氨酸转变为甲硫氨酸的过程中,使N5-甲基四氢叶酸转变为四氢叶酸,当维生素B12缺乏时,出现与叶酸缺乏相似的巨幼红细胞性贫血。2促进甲基丙二酸变成琥珀酸,参与三羧酸循环。维生素B12缺乏时,影响神经髓鞘的脂质合成,导致大脑、脊髓及外周神经发生病变。维生素B12主要用于恶性贫血及巨幼红细胞性贫血。也可用于神经系统疾病的辅助治疗。少数病人可有过敏反应,宜注意。37-第四节 血容量扩充剂、盐类和酸、碱平衡调节药一、血容量扩充剂 右旋糖酐 二、盐类 氯化钠、氯化钾 三、酸、碱平衡调节药 碳酸氢钠、乳酸钠 38-一、血容量扩充剂 右旋糖酐 Dextran右旋糖酐是葡萄糖的聚合物,临床常用的
23、有中分子右旋糖酐,低分子右旋糖酐和小分子右旋糖酐。【作用及应用】1扩充血容量 静脉注射使血液胶体渗透压升高,细胞外液中的水分吸收入血,迅速扩充血容量。用于大量失血或失血浆(如烧伤)的低血容量性休克病人。一般用中分子右旋糖酐。2改善微循环 右旋糖酐分子可覆盖于红细胞表面,使红细胞不易聚集,并使血容量增加及血液稀释故可改善微循环。用于治疗休克(如感染性休克)。常用低分子和小分子右旋糖酐。39-右旋糖酐3抗凝血 右旋糖酐分子可覆盖在血小板的表面和损伤的血管内膜上,抑制血小板和纤维蛋白的聚集,阻止血栓形成,同时血液稀释、微循环改善都有助于阻止血栓形成,故可防止休克后期弥散性血管内凝血。也可用于防止心肌
24、梗死、脑血栓形成、血栓性静脉炎等。常用低分子及小分子右旋糖酐。4渗透性利尿 分子和小分子右旋糖酐的分子较小,可迅速由肾小球滤过,但在肾小管不被再吸收,可发挥渗透性利尿作用。适用于防止急性肾功能衰竭。40-右旋糖酐【不良反应】1过敏反应 偶见过敏反应如发热、寒战、胸闷、呼吸困难,严重者可致过敏性休克,用药前取0.1ml作皮内注射,观察15min。静脉滴注要缓慢。2凝血障碍和出血 用量超过1000ml时,少数病人可出现凝血障碍,可用抗纤维蛋白溶解药对抗。【药物相互作用】n与硫喷妥钠混合产生沉淀,与维生素B12、双嘧达莫混合可发生变化,影响本品药效。n血小板减少、出血性疾病、心功能不全禁用。n肺水肿
25、、肝、肾疾病慎用。41-二、盐类 氯化钠 Sodium chloride【作用】1氯化钠的钠离子是维持细胞外液渗透压和容量的重要 成分。2正常浓度的钠离子是维持组织细胞兴奋性和神经肌肉 应激性的必要条件。3钠离子还以碳酸氢钠的形式组成体液缓冲系统,对调 节体液的酸碱平衡具有重要作用。42-氯化钠【应用】1用于出汗过多、剧烈吐泻、大面积烧伤、利尿过度所致的低钠综合征。2出血过多又无法输血时,可输入0.9%氯化钠注射液,短暂维持血容量。3用于慢性肾上腺素皮质功能不全(阿迪生病)的治疗。40.1%0.2%的溶液口服可防中暑;0.9%的溶液用于眼、伤口的冲洗,还可作注射用药的溶剂或稀释剂。43-氯化钠
26、【不良反应与注意事项】n输入过量可致高血钠症,引起组织水肿,故高血压及心、脑、肾功能不全者慎用,肺水肿病人禁用。n已有酸血症倾向者,大量应用可引起高氯性酸中毒,故宜采用含碳酸氢钠和乳酸钠的复方氯化钠注射液。n禁与能量合剂、乳糖酸红霉素、乳酸钠配伍。44-氯化钾 Potassium chloride【作用及应用】n氯化钾的钾离子是细胞内的主要阳离子,是维持细胞内液渗透压的主要成分。n与细胞外氢离子交换,参与调节酸碱平衡。n是维持神经肌肉兴奋性和心肌正常功能所必需的物质。n临床用于各种原因所引起的低血钾症。45-氯化钾【不良反应与注意事项】n口服有较强的刺激性,稀释液饭后服可减轻刺激。缓释氯化钾片
27、是较理想的新剂型。n静滴过快可致心律失常甚至心脏停搏而死亡,故速度宜慢,溶液浓度一般不超过0.2%0.4%,静滴过程中应监测病人心律和血钾。n肾功能严重损害者、尿少或尿闭未得到改善及血钾过高的病人禁用。46-口服补液盐 Oral rehydration salt【作用及应用】n口服补液盐用于补充Na+、K+、HCO3-、糖和液体,称为口服补液疗法。n用于腹泻和呕吐引起的急性脱水和电解质紊乱,尤其对急性腹泻脱水疗效显著。n也常用于静脉补液后的维持疗法。【不良反应与注意事项】n腹泻停止,立即停用。以防出现高钠血症。n心功能不全、高钾血症、急慢性肾功能衰竭病人禁用。47-三、酸、碱平衡调节药 碳酸氢
28、钠 Sodium bicarbonate【作用及应用】1纠正代谢性酸中毒 静脉滴注,作用迅速,疗效确切,为首选药。2碱化尿液 经肾排泄时使尿液碱化。用于巴比妥类中毒时加速其排泄、防止磺胺类药物在泌尿道析出结晶、增强氨基苷类抗生素治疗泌尿道感染的疗效。3高血钾 碳酸氢钠升高血液的pH值,K+在pH值高时由细胞外进入细胞内,从而使血钾降低。【不良反应与注意事项】n对局部组织有刺激性,注射时切勿漏出血管。n碳酸氢钠可加重钠水潴留、缺钾等。过量可致代谢性碱中毒。n充血性心力衰竭、急慢性肾衰竭、缺钾的病人慎用。48-乳酸钠 Sodlum lactaten乳酸钠进入体内后,其乳酸根在有氧条件下,经肝转化为
29、碳酸氢根,故可用于治疗代谢性酸中毒。n在高血钾症或普鲁卡因胺、奎尼丁等引起的心律失常伴有酸中毒者,以乳酸钠治疗为宜。n过量可引起碱血症,休克、缺氧、肝功能不良及乳酸性酸中毒者不宜使用。49-思考题1维生素K可用于哪些情况出血?为什么?2氨甲环酸的适应证有哪些?3比较肝素、华法林的抗凝作用特点、机制、用途、主要不良反应及过量中毒的解救药。4应用铁剂治疗体内铁质缺乏所引起的疾病时,你应注意哪些问题?5简述长期应用叶酸对抗剂引起巨幼红细胞性贫血,应选哪种叶酸制剂?为什么?6王某,男,35岁,干部,患有痔疮,呈轻度贫血貌。诊断:小细胞低色素贫血。应选何种药物治疗,疗程约多久?用药时应注意什么?50-谢 谢!51-