乙肝——慢性乙型肝炎的有限疗程与持续治疗.pptx

慢性乙型肝炎的有限疗程与持续治疗停药后的持续应答Chevaliez S,et al.J Hepatol 2013;58:67683EASL Clinical Practice Guidelines.J Hepatol 2012;57:16785Lau GK,et al.N Engl J Med 2005;352:268295Marcellin P,et al.N Engl J Med 2004;351:120617HBsAg清除清除降低肝硬化和肝细胞癌的风险;改善生存持久免疫控制持久免疫控制治疗期间治疗期间*HBeAg阳性患者-停药后6个月的 HBeAg血清学转换或HBeAg阴性患者-停药后1年HBV DNA 2000 IU/mL HBsAg 下降HBV DNA 的抑制2012 EASL 指南指南Ideal endpoint:sustained off-therapy HBsAg clearance with/without seroconversionSatisfactory endpoint:sustained off-therapy virological and biochemical responseNext most desirable endpoint:maintained virological remission*Undetectable HBV DNA by a sensitive PCR assayHBeAg=hepatitis B e antigen;HBsAg=hepatitis B s antigen HBV=hepatitis B virus;HCC=hepatocellular carcinoma聚乙二醇干聚乙二醇干扰素素alfa-2a停药后可持久应答(免疫控制)=低病毒血症 ALT复常免疫控制;后续不需抗病毒药物核苷核苷类似物似物治疗期间持续应答(病毒抑制)=低病毒血症 ALT复常无法达到免疫控制;需持续使用抗病毒药物不同类型抗病毒药物的优缺点ALT=alanine aminotransferaseNA=nucleos(t)ide analoguePeg-IFN=peginterferon不同类型抗病毒药物的优缺点核苷类药物聚乙二醇干扰素alfa-2a持久持久应答答(免疫控制免疫控制)持持续应答答HBeAg 血清学转换HBV DNA 300 copies/mLHBV DNA 0.7 MEq/mL and ALT 1.25 x ULN at week 48 ETVLAM在核苷类药物治疗48周后，达到方案中应答反应的HBeAg-阴性患者6个月后的复发*率96%复发复发95%复发复发e-聚乙二醇干扰素alfa-2a联合其他药物治疗慢乙肝的理论依据提高病毒学反应 实现HBeAg血清学转换和HBsAg清除 有限疗程下获得持久免疫控制 改善疾病的长期进展Reduce the duration of therapy缩短疗程的治疗Combination or sequential therapy联合或续贯治疗Switch therapy转换治疗随机对照研究来自15个研究中心（欧洲和亚洲）的184例代偿期慢乙肝患者入组，患者经ETV（0.5 mg/天）治疗48周,或ETV治疗24周,之后联合联合Peg-IFN alfa-2a治疗24周48周评估应答反应(HBeAg消失合并HBV DNA 200 IU/mL)有应答患者再经24周的强化联合治疗至结束，并随访至96周。ARES研究：Peg-IFN联合ETV治疗Sonneveld MJ,et al.AASLD 2012随访24周有应答患者的强化联合治疗随访24周有应答患者的强化联合治疗Peg-IFN alfa-2aETV ETV ETV ETV Arm A(n=88)Arm B(n=96)2407296Time(weeks)48与ETV单药组相比，Peg-IFN alfa-2a联合ETV治疗组在48周时HBeAg与HBsAg的显著下降ARES研究:治疗48周时Peg-IFN alfa-2a联合ETV治疗的HBsAg和HBeAg的下降幅度Patients(%)HBeAg loss02468101214161820188Log IU/mLHBeAgHBsAg1.990.841.560.32p=0.07p=0.01p0.001Sonneveld MJ,et al.AASLD 2012Peg-IFN alfa-2a+ETVETV00.511.522.5Sarin SK,et al.Am J Gastroenterol 2007;102:96104QD=once daily4LAM 100 mg QD Peg-IFN 1.0 g/kg/weekPlacebo02852Peg-IFN 1.0 g/kg/weekFollow-upFollow-upArm AArm BTime(weeks)未经治疗HBeAg阳性CHB患者(n=63)随机,安慰剂对照研究观察Peg-IFN与LAM续贯治疗24周，随访24周的疗效主要研究终点:HBeAg消失,HBe抗体阳性以及HBV-DNA低于检测下限核苷类药物治疗的基线低水平的HBV DNA对联合免疫调节剂治疗效果的影响52周时，与Peg-IFN单药组相比，LAM与Peg-IFN续贯治疗使更多的患者获得病毒学反应两组的联合应答（主要研究终点）率无统计学差异第28周和第52周的HBeAg清除与HBV DNA水平Sarin SK,et al.Am J Gastroenterol 2007;102:96104Patients(%)UndetectableHBV DNAHBeAg lossUndetectableHBV DNAHBeAg loss010203040506029.629.614.814.844.441.75038.9Week 28Week 52p=0.298p=0.43p=0.028p=0.05Peg-IFNLAM+Peg-IFN随机、多中心、开放性研究目的：评估恩替卡韦治疗实现持续HBV DNA抑制的患者，换用Peg-IFN alfa-2a是否能实现HBeAg血清学转换或HBsAg清除主要终点:治疗末（48周）HBeAg血清学转换次要终点:48周HBsAg清除OSST研究：长期恩替卡韦治疗的HBeAg阳性患者换用Peg-IFN alfa-2a实现HBeAg血清学转换/HBsAg清除PEIU=validated with in-house reference standards obtained from Paul Ehrlich InstituteNing Q,et al.AASLD 2012用用 Peg-IFN-2a 180 g/周，周，48周周(n=100)ETV 0.5 mg QD，48周周(n=100)ETV 0.5 mg QD for 936 months(n=200)lHBV DNA 1000 copies/mLlHBeAg 100 PEIU/mLArm AArm BFollow-up80Time(weeks)48ETV 0.5 mg QD8周周治疗48周，与ETV单药组相比，Peg-IFN alfa-2a续贯治疗的病毒学与血清学反应率更高治疗48周，Peg-IFN-2a应答率:ITT人群*Fisher Exact test,other p values are using Chi-Squared TestUpdated data from time of abstract submissionITT=intention-to-treat80100040HBeAg 血清学转换HBsAg血清学转换15.5HBV DNA 1000 copies/mLHBsAg转阴6.09.304.10ETV(n=100)Peg-IFN alfa-2a(n=97)p=0.0314p0.0001p=0.0014*p=0.0569*6090.063.962/9790/10015/976/1009/974/9748周应答率(%)20Ning Q,et al.AASLD 2012Peg-IFN-2a治疗组治疗过程中HBsAg和HBeAg的降幅明显高于ETV治疗组*48周时p值0.10.10.300.20.2p=0.0014*0812243648周HBsAg定量水平均值(log10 IU/mL1.02.53.5Peg-IFN alfa-2a HBsAg下降Peg-IFN alfa-2a HBeAg下降ETV HBsAg下降ETV HBeAg下降1.53.00.52.00p=0.0107*HBeAg定量水平均值(log10 IU/mL)患者例数Peg-IFN alfa-2a939394918885ETV959797979492Ning Q,et al.AASLD 2012基线时HBsAg 1,500 IU/mL 是Peg-IFN-2a治疗48周时HBeAg血清学转换和HBsAg清除 的强预测因素37.516.725.016.76.913.004.46050403020100HBeAg血清学转换血清学转换HBsAg清除清除*HBeAg转阴HBeAg-阳性HBeAg转阴HBeAg-阳性基线HBeAg状态*两例HBsAg消失的患者因基线数据缺失而被排除在这一分析中患者在48周的数据可用预测48周时HBsAg消失应用ROC分析最优cut-off值确定为HBsAg1500 IU/mLResponse rates at week 48(%)基线HBsAg水平1500 IU/mL1500 IU/mL6/16 2/292/12 3/234/162/12 1/23p=0.0167p=NSp=0.0122p=NSNing Q,et al.AASLD 20121年的随访发现,由ETV转换为Peg-IFN alfa-2a治疗的患者有着持续的病毒学与血清学反应治疗结束时获得HBsAg清除的患者，在随访1年以后，有85.7%的患者仍维持应答OSST随访1年的研究结果:疗效与持久应答分析病例(%)治疗结束治疗后6个月治疗后1年0102030405060708072.649.053.371.053.367.717.729.038.711/6244/6218/6233/6224/6242/6245/6225/5132/60Han M,et al.AASLD 2013HBV DNA 1000 copies/mLHBeAg 转阴HBeAg 血清学转换病例(%)0102030405060708072.763.660.07/1133/4427/45持久应答(治疗后1年)在研的有很多关于续贯或联合治疗的临床试验:ARES及OSST研究分析了Peg-IFN alfa-2a治疗的效果换用Peg-IFN-2a 显著增加HBeAg血清学转换率与HBsAg清除率与ETV治疗组相比，转换为Peg-IFN alfa-2a治疗组有更高的病毒学和血清学应答(主要研究终点)治疗后1年仍维持应答乙肝治疗的长远目标在于获得临床治愈;停药后的持久应答十分关键国际指南推荐，聚乙二醇干扰素为目前唯一可以实现有限疗程在停药后获得持久应答的药物。结论:有限疗程 vs 长期治疗