抗肿瘤药物临床合理使用ppt课件.pptx

常用抗肿瘤药物合理常用抗肿瘤药物合理使用使用内容提要抗肿瘤药物应用的原则抗肿瘤药物药理学基础肿瘤化学治疗的现状与历史近代肿瘤内科治疗的重要里程碑1940s盐酸氮芥治疗淋巴瘤1950s发现环磷酰胺、氟尿嘧啶1990s发现紫杉类、拓扑异构酶抑制剂2000s靶向治疗、诊疗个体化1970s发现顺铂、阿霉素第一第一阶段段建立建立评价抗价抗肿瘤瘤药物的物的疗效和毒性效和毒性第二第二阶段段建立建立肿瘤瘤动物模型和物模型和细胞模型，胞模型，进行抗行抗肿瘤瘤药物活性物活性筛选细胞胞动力学和力学和药代代动力学力学完善完善临床随机床随机对照照评价体系价体系第三第三阶段段肿瘤瘤综合合治治疗和和多多药联合化合化疗关注关注远期期疗效和毒性效和毒性儿童儿童白血病、滋养白血病、滋养细胞胞肿瘤根治性瘤根治性疗效效发现原癌基因、多原癌基因、多药耐耐药基因基因生物治生物治疗和基因治和基因治疗造血因子的造血因子的应用用第四第四阶段段循循证医学医学证据据分子靶分子靶向向药物物肿瘤瘤个体化治个体化治疗抗肿瘤药物药理学基础抗抗肿瘤瘤药物分物分类药效学特点效学特点药代学特点代学特点毒副作用与防治原毒副作用与防治原则耐耐药性与性与对策策抗肿瘤药物传统分类来源和作用机制来源和作用机制烷化剂抗代谢药物抗生素植物类激素其他（铂类、靶向等）药物作用的分子靶点物作用的分子靶点作用于DNA化学结构的药物影响核酸合成的药物作用于DNA模板影响RNA转录或抑制DNA依赖RNA聚合酶而抑制RNA合成的药物影响蛋白质合成的药物其他类型的药物临床药理学分类细胞毒胞毒类药物物作用于作用于DNA化学化学结构的构的药物物烷化化剂铂类化合物化合物丝裂霉素裂霉素蒽蒽环类影响核酸合成的影响核酸合成的药物物二二氢叶酸叶酸还原原酶抑制抑制剂胸腺核苷合成胸腺核苷合成酶抑制抑制剂嘌呤核苷合成呤核苷合成酶抑制抑制剂核苷酸核苷酸还原原酶抑制抑制剂DNA多聚多聚酶抑制抑制剂作用于核酸作用于核酸转录的的药物物放放线菌素菌素D、光、光辉霉素霉素作用于拓扑异构作用于拓扑异构酶的抑制的抑制药物物作用于有作用于有丝分裂期，干分裂期，干扰微管微管蛋白合成的蛋白合成的药物物其他其他细胞毒胞毒药物物激素激素类抗雌激素抗雌激素芳香化芳香化酶抑制抑制剂孕激素孕激素性激素性激素抗雄激素抗雄激素黄体生成素黄体生成素释放激素激放激素激动剂/拮抗拮抗剂生物反生物反应调节剂单克隆抗体克隆抗体其他：其他：细胞分化胞分化诱导剂细胞凋亡胞凋亡诱导剂新生血管生成抑制新生血管生成抑制剂表皮生表皮生长因子受体抑制因子受体抑制剂基因治基因治疗瘤苗瘤苗辅助助药升血升血药、止吐、止吐药、镇痛痛药、抑制破骨、抑制破骨细胞胞药物物不同抗肿瘤药物作用机制作用于作用于DNA化学化学结构的构的药物物烷化化剂：氮芥、：氮芥、环磷磷酰胺、异胺、异环磷磷酰胺、胺、亚硝硝脲类和塞替派和塞替派铂类化合物：化合物：顺铂、卡、卡铂、草酸、草酸铂丝裂霉素裂霉素蒽蒽环类：多柔比星、表柔比星等：多柔比星、表柔比星等（一）细胞毒类抗肿瘤药作用于DNA化学结构的药物本本类药物可使物可使细胞中核酸、蛋白胞中核酸、蛋白质、酶上的氨基、上的氨基、羟基、基、巯基以及基以及嘌呤基等呤基等烷基化，从而改基化，从而改变其其结构和功能、使构和功能、使细胞的分裂增殖受到抑制或引起胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。胞死亡。分裂增殖快的分裂增殖快的肿瘤瘤细胞首先受抑制，表胞首先受抑制，表现为治治疗作用。作用。骨髓骨髓细胞和胞和肠道上皮道上皮细胞增殖亦快胞增殖亦快对肿瘤瘤细胞和正常胞和正常细胞的胞的选择性低，毒性大。性低，毒性大。细胞周期非特异性胞周期非特异性药物物烷化剂代表代表药物物-环磷磷酰胺（胺（CTX）作用特点：需在体内作用特点：需在体内经代代谢成有活性的磷成有活性的磷酰胺氮芥后胺氮芥后发挥烷化作用，抑制化作用，抑制DNA合成，干合成，干扰DNA和和RNA功能。功能。临床床应用：用于淋巴瘤、多用：用于淋巴瘤、多发性骨髓瘤。亦用于妊娠滋养性骨髓瘤。亦用于妊娠滋养细胞病、胞病、脑、乳腺、乳腺、颈、子、子宫内膜、肺、前列腺和卵巢等内膜、肺、前列腺和卵巢等部位的部位的恶性性肿瘤以及儿童的一些瘤以及儿童的一些恶性性肿瘤。瘤。不良反不良反应：骨髓抑制、膀胱炎。：骨髓抑制、膀胱炎。亚硝基脲类卡莫司汀卡莫司汀特点：能通特点：能通过血血脑屏障。屏障。临床作用：床作用：对脑瘤、瘤、脑转移瘤和移瘤和脑膜白血病有效，膜白血病有效，对恶性性淋巴瘤、多淋巴瘤、多发性骨髓瘤，与其他性骨髓瘤，与其他药物合用物合用对恶性黑色素瘤性黑色素瘤有效。有效。不良反不良反应：主要：主要为延延迟性骨髓抑制性骨髓抑制剂，骨髓抑制，骨髓抑制经常常发生生在用在用药后后46周，白周，白细胞最低胞最低值见于于56周。周。破坏DNA的抗生素丝裂霉素（裂霉素（MMC）作用特点：抑制作用特点：抑制DNA合成，可引起合成，可引起DNA单链断裂和染色体断裂；断裂和染色体断裂；对细菌有抗菌作用，是一种菌有抗菌作用，是一种细胞周期非特异性的胞周期非特异性的药物。物。临床床应用：治用：治疗各种各种实体瘤，与体瘤，与5-FU、多柔比星、多柔比星联合合应用能有效用能有效地地缓解胃腺癌和肺癌，与解胃腺癌和肺癌，与环磷磷酰胺、塞替胺、塞替哌合用，可提高治合用，可提高治疗恶性性淋巴瘤淋巴瘤疗效。效。不良反不良反应：主要：主要为毒性持久的骨髓抑制毒性持久的骨髓抑制，最危，最危险的毒性表的毒性表现为溶血溶血性尿毒性尿毒综合症合症，当，当总剂量高于量高于70mg/m2时，肾衰的衰的发生率高达生率高达28%。破坏DNA的抗生素博来霉素（博来霉素（BLM）作用特点作用特点：抑制：抑制DNA、RNA及蛋白及蛋白质合成。合成。为细胞周期非特异胞周期非特异性性药物。物。临床床应用用：对鳞状上皮状上皮细胞癌、睾丸癌、胞癌、睾丸癌、恶性淋巴癌有性淋巴癌有较好好疗效。治效。治疗睾丸癌睾丸癌时与与长春碱、春碱、顺铂合用可使部分患者合用可使部分患者获完全完全缓解。解。不良反不良反应：对骨髓抑制很骨髓抑制很轻，肺，肺间质纤维化是本品的最化是本品的最严重的重的毒性。毒性。与DNA共价结合的金属化合物顺铂（DDP）作用特点作用特点：在体内可被水解，形成活：在体内可被水解，形成活泼的的带正正电的水化分子与的水化分子与鸟嘌呤的呤的7位上的位上的N结合，引起合，引起DNA链间或或链内交内交联，从而抑制，从而抑制DNA复制和复制和转录，导致致DNA断裂和断裂和误码，抑制，抑制细胞有胞有丝分裂，作分裂，作用用较强而持久。抗癌而持久。抗癌谱较广，广，为细胞周期性非特异性胞周期性非特异性药物。物。临床床应用用：广：广谱。不良反不良反应：常：常见严重的毒性是由于直接重的毒性是由于直接对肾小管的毒性作用而引小管的毒性作用而引起的起的肾功能功能损害；骨髓抑制多害；骨髓抑制多发生在生在剂量超量超过100mg/（m2.d）的）的病人。病人。与DNA共价结合的金属化合物卡卡铂（碳（碳铂，顺二氨二氨环丁丁烷铂）为第二代第二代铂类化合物，作用机制、适化合物，作用机制、适应症与症与顺铂相同。耳毒性和相同。耳毒性和神神经毒性。骨髓抑制比毒性。骨髓抑制比顺铂强，肾毒性和致吐性低于毒性和致吐性低于顺铂。不良反应不良反应顺铂顺铂卡铂卡铂奥沙利铂奥沙利铂适应症适应症广泛应用于多种广泛应用于多种实体瘤及淋巴瘤实体瘤及淋巴瘤抗瘤谱与顺铂抗瘤谱与顺铂基本一致基本一致胃，结、直肠胃，结、直肠癌癌肾毒性肾毒性+耳毒性耳毒性+外周神经毒性外周神经毒性+白细胞减少白细胞减少+血小板减少血小板减少+消化道毒性消化道毒性+剂量限制性剂量限制性肾毒性肾毒性骨髓抑制骨髓抑制外周神经毒性外周神经毒性影响核酸合成的影响核酸合成的药物物二二氢叶酸叶酸还原原酶抑制抑制剂：甲氨蝶呤：甲氨蝶呤胸腺核苷合成胸腺核苷合成酶抑制抑制剂：氟尿：氟尿嘧啶、氟、氟脲苷、替加氟、卡培他苷、替加氟、卡培他滨嘌呤核苷合成呤核苷合成酶抑制抑制剂：巯嘌呤、硫呤、硫鸟嘌呤等呤等核苷酸核苷酸还原原酶抑制抑制剂：羟基基脲DNA多聚多聚酶抑制抑制剂：阿糖胞苷：阿糖胞苷.破坏DNA结构和功能的药物，烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结博莱霉素靠产生自由基破坏DNA结构影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春碱类等酶等微管抗嘌呤药：巯嘌呤、硫鸟嘌呤抗叶酸药：二氢叶酸还原酶抑制剂，甲氨蝶呤嵌入DNA中干扰转录RNA的药物，如放线菌素类、柔红霉素、多柔比星等甾体激素药：雌激素、孕激素、雄激素和肾上腺皮质激素抗嘧啶药：氟尿嘧啶核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲。DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷嘌呤合成嘧啶合成核苷酸脱氧核苷酸DNA蛋白质RNA二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTX）作用特点：与二作用特点：与二氢叶酸叶酸还原原酶（DHFR）有高）有高亲和力，可和力，可竞争性地与争性地与DHFR结合，阻止合，阻止FH2还原成原成FH4，DNA和和RNA的合成中断，的合成中断，产生生细胞毒作用。胞毒作用。临床床应用：儿童急性淋巴性白血病，若与用：儿童急性淋巴性白血病，若与长春新碱、春新碱、强的的松、松、6-巯基基嘌呤合用，呤合用，90%可完全可完全缓解；与解；与5-FU、更生霉、更生霉素合用可使部分患者素合用可使部分患者长期期缓解。解。不良反不良反应：骨髓和胃：骨髓和胃肠道上皮毒性。骨髓抑制，胃道上皮毒性。骨髓抑制，胃肠道反道反应嘧啶核苷酸合成抑制剂氟尿氟尿嘧啶（5-FU）作用特点：在体内作用特点：在体内经活化途径生成活化途径生成5-氟尿氟尿嘧啶脱氧核苷酸，脱氧核苷酸，抑制胸苷酸合成抑制胸苷酸合成酶的活性，使脱氧胸苷酸缺乏，的活性，使脱氧胸苷酸缺乏，DNA合成合成障碍。障碍。5-FU是一种不典型的是一种不典型的细胞周期特异性胞周期特异性药，它除了主，它除了主要作用于要作用于S期外，期外，对其他期的其他期的细胞亦有作用。胞亦有作用。5-FU的代的代谢物也可以物也可以伪代代谢物形式物形式掺入到入到RNA和和DNA中，影响中，影响细胞功能，胞功能，产生生细胞毒性。胞毒性。临床床应用：主要用：主要应用于胃用于胃肠道道肿瘤、乳腺癌治瘤、乳腺癌治疗。不良反不良反应：主要骨髓和胃：主要骨髓和胃肠道毒性。道毒性。卡培他滨肝肝羧酸酸酯酶将卡培他将卡培他滨水解水解为5-脱氧脱氧-5-氟胞苷氟胞苷（5-DFCR）卡培他滨适适应证：1250mg/m2，一日两次，一日两次ADR：腹泻、手足：腹泻、手足综合征合征禁忌症：二禁忌症：二氢嘧啶脱脱氢酶缺陷患者禁用。缺陷患者禁用。CLCr低于低于30 mL/min，永久停永久停用用DDI:卡培他卡培他滨抑制抑制CYP2C9 同工同工酶，与，与CYP2C9 底物底物华法林法林联用，用，应常常规监测INR；与苯妥英合用，常；与苯妥英合用，常规监测苯妥英的血苯妥英的血浆浓度。度。索夫立定及其同型物索夫立定及其同型物给药后，开始卡培他后，开始卡培他滨治治疗至少至少4 周的等待周的等待期。期。注意事注意事项卡培他卡培他滨与食物一同服用。与食物一同服用。注意腹泻和手足注意腹泻和手足综合症的合症的处理理作用于核酸作用于核酸转录的的药物物放放线菌素菌素D、阿克拉霉素、光、阿克拉霉素、光辉霉素霉素作用于拓扑异构作用于拓扑异构酶的抑制的抑制药物：物：伊立替康伊立替康托泊替康托泊替康羟喜喜树碱碱依托泊苷依托泊苷替尼泊苷替尼泊苷伊立替康伊立替康依托泊苷（依托泊苷（VP-16）：S期和期和G2期的期的细胞胞对其最其最为敏感。敏感。抗癌抗癌谱较广。广。对小小细胞肺癌有效率达胞肺癌有效率达40%。替尼泊苷替尼泊苷：作用和作用机制与依托泊苷相似，作用和作用机制与依托泊苷相似，S期和期和G2期期细胞周期特异性的胞周期特异性的细胞毒胞毒药物。物。能通能通过血血脑屏障，屏障，对治治疗恶性性脑瘤极瘤极为有利，与洛莫司丁又有利，与洛莫司丁又协同作用。同作用。适用于适用于恶性淋巴瘤，霍奇金病，急性白血病，性淋巴瘤，霍奇金病，急性白血病，颅内内恶性性肿瘤，膀胱癌，瘤，膀胱癌，神神经母母细胞瘤和儿童的其他瘤体。胞瘤和儿童的其他瘤体。作用于有作用于有丝分裂期，干分裂期，干扰微管蛋白合成的微管蛋白合成的药物物紫杉紫杉类长春碱春碱类高三尖杉高三尖杉酯碱碱紫杉醇（紫素，泰素）紫杉醇（紫素，泰素）作用特点作用特点：与：与细胞中微管蛋白胞中微管蛋白结合，抑制微管多聚化而使之合，抑制微管多聚化而使之稳定，从而阻断定，从而阻断细胞的有胞的有丝分裂，使之停止于分裂，使之停止于G2晚期和晚期和M期。此期。此外，紫杉醇尚可激活巨噬外，紫杉醇尚可激活巨噬细胞起胞起杀灭肿瘤的作用。当其瘤的作用。当其对干干扰素合用素合用时，对激活巨噬激活巨噬细胞溶解胞溶解肿瘤有增瘤有增强作用。作用。临床床应用用：为治治疗卵巢癌和乳腺癌的一卵巢癌和乳腺癌的一线药物，黑色素瘤、物，黑色素瘤、结肠癌亦有效。癌亦有效。不良反不良反应：骨髓抑制，神：骨髓抑制，神经毒性和心毒性和心脏毒性。毒性。v紫杉醇、紫杉醇脂质体、白蛋白结合型紫杉醇区别之处？紫杉醇、紫杉醇脂质体、白蛋白结合型紫杉醇区别之处？紫杉醇紫杉醇 助溶剂聚氧乙基代蓖麻油，容器和输液器不含聚氯助溶剂聚氧乙基代蓖麻油，容器和输液器不含聚氯乙烯（乙烯（PVC），延长输液时间），延长输液时间紫杉醇脂质体：主要成份为紫杉醇，辅料为：卵磷脂、胆紫杉醇脂质体：主要成份为紫杉醇，辅料为：卵磷脂、胆固醇、苏氨酸、葡萄糖。用量同紫杉醇，预处理同紫杉醇，固醇、苏氨酸、葡萄糖。用量同紫杉醇，预处理同紫杉醇，只能用只能用5%葡萄糖注射液溶解和稀释，专用振荡器，输液葡萄糖注射液溶解和稀释，专用振荡器，输液器无特殊要求器无特殊要求白蛋白结合型紫杉醇：推荐白蛋白结合型紫杉醇：推荐剂量剂量增加增加，无无需预需预处理，神处理，神经经毒性较低毒性较低不良反应多西他多西他赛：骨髓抑制、：骨髓抑制、过敏反敏反应、液体潴留并液体潴留并发水水肿反反应、神神经毒性、心血管副作用、脱毒性、心血管副作用、脱发、转氨氨酶升高等；升高等；使用多使用多西他西他赛的早期，大的早期，大约50的患者在的患者在34个周期后，出个周期后，出现体体液潴留症状，如踝骨水液潴留症状，如踝骨水肿、胸腔、胸腔积液和腹水等。液和腹水等。紫杉醇：骨髓抑制、紫杉醇：骨髓抑制、过敏反敏反应、胃胃肠道反道反应、神、神经毒性、毒性、心血管副作用、脱心血管副作用、脱发、肝、肝脏毒性、毒性、输注注药物的静脉和物的静脉和药物物外渗局部的炎症。外渗局部的炎症。紫杉紫杉醇注射醇注射剂是是由由50乙醇与乙醇与50聚氧乙聚氧乙烯蓖麻油衍生物蓖麻油衍生物配制而成；配制而成；急性超敏反急性超敏反应：氧乙聚：氧乙聚烯蓖麻油引起。蓖麻油引起。预处理：理：常用的常用的药物物组合是地塞米松合是地塞米松+苯海拉明苯海拉明+组胺胺H2受体拮抗受体拮抗剂多西他多西他赛是由乙醇和吐温是由乙醇和吐温-80配制而成配制而成3天天地塞米地塞米松松预处理，理，预防防体液体液潴留及血管水潴留及血管水肿干扰微管蛋白形成的药物长春新碱（春新碱（VCR）作用特点作用特点：通：通过与微管蛋白与微管蛋白结合，阻止微管装配，影响合，阻止微管装配，影响纺锤丝形成，从而阻断有形成，从而阻断有丝分裂，使分裂，使细胞分裂停止于胞分裂停止于M期，是期，是M期期细胞周期特异性胞周期特异性药物。物。临床床应用用：长春新碱主要用于治春新碱主要用于治疗急性淋巴性白血病、霍奇金急性淋巴性白血病、霍奇金病和病和恶性淋巴瘤。性淋巴瘤。单独使用独使用对儿童急性淋巴性白血病的完全儿童急性淋巴性白血病的完全缓解率达解率达50%，与，与泼尼松合用可达尼松合用可达90%。不良反不良反应：神：神经毒性毒性为限制限制剂量毒性。量毒性。长春地辛春地辛：作用机制与：作用机制与长春新碱相同，其作用春新碱相同，其作用强度度为长春新碱春新碱的的310倍，适用于急性淋巴性白血病、慢性粒倍，适用于急性淋巴性白血病、慢性粒细胞白血病的胞白血病的突突发危象。危象。其他其他细胞毒胞毒药物物L-门冬冬酰胺胺酶、达卡巴、达卡巴嗪阻止原料供应的药物门冬酰胺酶（左旋门冬酰胺酶）作用特点：能催化门冬酰胺分解，使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，从而干扰蛋白质合成，抑制细胞生长。临床应用：对急性淋巴细胞白血病的缓解率可达50%以上，用于肿瘤治疗时，应该与其他抗癌药联合应用。不良反应：过敏性休克、荨麻疹、低蛋白血症、外围组织水肿、高血糖、精神症状和胃肠道反应。（二）激素类抗雌激素抗雌激素芳香化芳香化酶抑制抑制剂孕激素孕激素性激素性激素抗雄激素抗雄激素黄体生成素黄体生成素释放激素激放激素激动剂/拮抗拮抗剂 乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和甲状腺癌等都与相应激素失调有关。因此，用激素或其拮抗剂调节体内激素平衡，可抑制这些肿瘤生长，而且无骨髓抑制等不良反应。雄激素：对晚期乳癌、绝经前后5年以内的病人，以及有骨转移者疗效较好。雌激素：主要用于前列腺癌，也用于晚期乳腺癌。孕激素：可使部分子宫内膜癌症状改善，肿瘤缩小，生存期延长。肾上腺皮质激素：有抑制淋巴组织的作用，对急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴溜的疗效较好，作用发生快，但不持久，应合用有效抗癌药与抗菌药。他莫昔芬（三苯氧胺）作用特点：能与雌二醇竟争与雌激素受体结合。诱导改变受体的三维空间形状，阻止受体与DNA上的雌激素反应成分相结合，使转录等过程不能进行，从而抑制激素依赖性乳腺肿瘤细胞的生长。临床应用：用于乳腺癌ER（+）的内分泌治疗首选药物之一。戈舍瑞林：是促黄体生成素戈舍瑞林：是促黄体生成素释放激素的一种放激素的一种类似似物，物，长期使用抑制期使用抑制脑垂体促黄体生成素的合成，垂体促黄体生成素的合成，从而引起男性血清睾丸从而引起男性血清睾丸酮和女性血清雌二醇的下和女性血清雌二醇的下降。人工去降。人工去势。绝经前女性前女性联合芳香化合芳香化酶抑制抑制剂治治疗ER(+)乳腺癌。乳腺癌。联合比卡合比卡鲁胺治胺治疗未去未去势前列前列腺癌。腺癌。选择性芳香化性芳香化酶抑制抑制剂：来曲：来曲唑、阿那曲、阿那曲唑、依、依西美坦，西美坦，绝境后境后ER(+)乳腺癌乳腺癌非甾体非甾体类抗雄激素抗雄激素药物：比卡物：比卡鲁胺，与雄激素受胺，与雄激素受体体结合而不激活基因表达，从而抑制了雄激素的合而不激活基因表达，从而抑制了雄激素的刺激，刺激，导致前列腺致前列腺肿瘤的萎瘤的萎缩。与促黄体生成素与促黄体生成素释放激素（放激素（LHRH）类似物或外科睾丸切除似物或外科睾丸切除术联合合应用于晚期前列腺癌的治用于晚期前列腺癌的治疗。（三）生物反应调节剂干干扰素素白介素白介素-2胸腺胸腺肽类（四）单克隆抗体利妥昔利妥昔单抗抗西妥昔西妥昔单抗抗（六）其他细胞分化胞分化诱导剂维A酸酸亚砷砷酸酸细胞胞诱导凋亡凋亡剂新生新生血管生成抑制血管生成抑制剂表皮生表皮生长因子受体抑制因子受体抑制剂基因治基因治疗瘤苗瘤苗（七）辅助助药生血生血药G-CSFGM-CSF白介素白介素-11EPO止呕止呕药镇痛痛药抑制抑制破骨破骨细胞胞药物物抗肿瘤药物药理学基础抗抗肿瘤瘤药物分物分类药效学特点效学特点药代学特点代学特点毒副作用与防治原毒副作用与防治原则耐耐药性与性与对策策二、抗肿瘤药物的药效学特点对癌癌细胞的胞的杀伤遵循一遵循一级动力学力学规律律药物增加一个算物增加一个算术级细胞胞存活率下降一个存活率下降一个 对数数级二、抗肿瘤药物的药效学特点剂量量-存活率曲存活率曲线简单指数型：周期非特异性指数型：周期非特异性药物物阈值指数型：小指数型：小剂量量时为亚致死性致死性损伤双相指数型双相指数型指数坪指数坪值药物浓度（ug/mL）存活率%阈值指数型100 0二、抗肿瘤药物的药效学特点双相指数型双相指数型存在存在药物敏感性不同的物敏感性不同的细胞胞群群指数坪型指数坪型存在存在对药物不敏感的物不敏感的细胞群胞群大多数抗代大多数抗代谢药：S期期细胞胞存活率%存活率%药物浓度（ug/mL）药物浓度（ug/mL）100 0100 0二、抗肿瘤药物的药效学特点对细胞增胞增值速率的速率的选择性与性与时相特异性相特异性对细胞增胞增值速率的速率的选择性：性：药物物对慢增慢增值率率细胞和快增胞和快增值率率细胞达到相同的胞达到相同的杀灭水平的水平的剂量之比量之比细胞周期不同胞周期不同时相的相的肿瘤瘤细胞胞对药物敏感性不同物敏感性不同肿瘤瘤细胞的增殖胞的增殖动力学力学SDNA合成期G2分裂前期M分裂期无增殖力细胞G0静止期G1合成前期二、抗肿瘤药物的药效学特点抗抗肿瘤瘤药物物对细胞周期胞周期进程的阻滞作用程的阻滞作用长春新碱和春新碱和长春碱阻滞春碱阻滞细胞于胞于M期期博来霉素博来霉素组织细胞于胞于G2期期羟基基脲选择性性杀灭S期期细胞，阻滞胞，阻滞细胞于胞于G1期期甲氨蝶呤、甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷作用于阿糖胞苷作用于S期期周期非特异性周期非特异性药物物：对增殖增殖细胞群的各期胞群的各期，甚至，甚至G0期期细胞都有胞都有杀伤作用，主要包括：作用，主要包括：烷化化剂：氮芥、：氮芥、环磷磷酰胺、塞替胺、塞替哌、卡莫司汀、司莫、卡莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀。司汀、洛莫司汀。抗生素抗生素类：放：放线菌素菌素D、蒽、蒽环类、丝裂霉素、平阳霉素、裂霉素、平阳霉素、博莱霉素等。博莱霉素等。其他：其他：铂类等。等。二、抗肿瘤药物的药效学特点抗抗肿瘤瘤药物物对细胞胞杀伤的的强度与效能度与效能IC50体外体外药物物试验的局限性的局限性机体可耐受的最大机体可耐受的最大剂量量周期非特异周期非特异药物效能物效能较高，毒性也高，毒性也较大，适合大，适合间歇歇给药周期周期特异性特异性药物效能物效能较低，适合持低，适合持续给药，维持一定持一定的有效的有效浓度度氟尿氟尿嘧啶、卡培他、卡培他滨化学治疗的局限性杀灭固定比例的固定比例的细胞胞诱导缓解解缓解解后的巩固与后的巩固与强化治化治疗机体免疫功能机体免疫功能三、抗肿瘤药物的药代动力学吸收：吸收：环磷磷酰胺、苯丙酸氮芥、甲氨蝶呤、胺、苯丙酸氮芥、甲氨蝶呤、巯嘌呤、呤、羟基基脲三、抗肿瘤药物的药代动力学分布：分布：血血脑屏障、血瘤屏障：屏障、血瘤屏障：简单扩散：散：药物特性：含物特性：含较少少氢键供体、含供体、含较少正少正电荷、荷、亲脂性高、极性表面少、柔脂性高、极性表面少、柔韧性性强、分子量小于、分子量小于400亚硝硝脲类：卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、福莫司：卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、福莫司汀，在汀，在脑脊液脊液浓度达到血度达到血浆浓度度30-50%替尼泊苷：可通替尼泊苷：可通过血瘤屏障，血瘤屏障，脑转移瘤高于移瘤高于脑胶胶质瘤瘤替莫替莫唑胺胺：脑脊液脊液浓度达到血度达到血浆浓度度33%喜喜树碱、碱、托泊替康托泊替康高渗透开放血高渗透开放血脑屏障、血管活性物屏障、血管活性物质的的应用用抗抗肿瘤靶向制瘤靶向制剂：代谢半衰期差异大半衰期差异大放放线菌素菌素D、丝裂霉素、博来霉素、裂霉素、博来霉素、长春新碱、氟尿春新碱、氟尿嘧啶，代，代谢迅速迅速CTX、MTX、巯嘌呤、呤、羟喜喜树碱、三尖杉碱、三尖杉酯碱几小碱几小时药物代物代谢酶基因基因多多态性，性，个体差异大个体差异大卡卡培他培他滨禁用禁用于二于二氢嘧啶脱脱氢酶（DPD）缺陷的患者）缺陷的患者。CPT11：具有UGT1A1*28 等位基因纯合子（又被称为UGT1A1 7/7基因型）观察到较高的血浆SN-38 浓度。巯嘌呤 巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）G238C/g469a/a719gCYP2D6弱代谢(CYP2D6 PM)患者他莫昔芬的疗效降低。而CYP2D6*2A与他莫昔芬疗效增强有关。潮红在携带CYP2D6*4/4患者中最低。排泄肾脏甲甲氨蝶氨蝶呤、呤、巯嘌呤、氟尿呤、氟尿嘧啶胆道胆道排泄排泄放放线菌素菌素D、长春碱、春碱、长春新碱、春新碱、羟喜喜树碱碱注意注意肾脏功能、肝功能、肝脏功能功能对化化疗的影响，的影响，剂量量调整整全全 身身 反反 应应血血 液液 系系 统统 毒毒 性性消消 化化 系系 统统 毒毒 性性心心 脏脏 毒毒 性性泌尿系统毒泌尿系统毒性性神经毒性神经毒性皮肤毒性皮肤毒性肝脏毒性肝脏毒性肺毒性肺毒性四、毒副作用与防治原则立即反应近期反应远期反应四、毒副作用与防治原则骨髓抑制骨髓抑制粒粒细胞胞血小板血小板红细胞胞寿命寿命1-2天天714天120天天发生率生率经常常较少少较晚晚抗肿瘤药物对中性粒细胞的抑制 药物药物抑制程度抑制程度最大抑制最大抑制 （日）（日）恢复时间恢复时间 （日）（日）氟达拉滨氟达拉滨重度重度7-1414-21马利兰马利兰重度重度11-1330-60卡莫司汀卡莫司汀重度重度28-4235-90苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥重度重度7-1414-28环磷酰胺环磷酰胺重度重度7-1421-28左旋苯丙氨酸氮芥左旋苯丙氨酸氮芥重度重度7-1414-28甲氨蝶呤甲氨蝶呤重度重度7-1414-21柔红霉素柔红霉素重度重度10-1421-28常见化疗药物的骨髓抑制特点药物药物抑制强度抑制强度抑制最强点抑制最强点(天天)恢复恢复(天天)抑制类别抑制类别环磷酰胺环磷酰胺-8-15(白白)，10-15(巨巨)17-28白、巨、红白、巨、红异环磷酰胺异环磷酰胺-8-1014-21白、巨、红白、巨、红洛莫司汀洛莫司汀-28(白白)，42(巨巨)35-56白、巨、红白、巨、红卡铂卡铂14-2835-42白、巨、红白、巨、红顺铂顺铂-18-2313-62白、巨、红白、巨、红常见化疗药物的骨髓抑制特点药物药物抑制强度抑制强度抑制最强点抑制最强点(天天)恢复恢复(天天)抑制类别抑制类别表柔比星表柔比星10-14(白、巨白、巨)21(白、巨白、巨)白、巨、红白、巨、红米托蒽醌米托蒽醌10-1421白、巨白、巨丝裂霉素丝裂霉素42(白白)，28-42(巨巨)42-56白、巨白、巨博来霉素博来霉素0-1217白、巨白、巨常见化疗药物的骨髓抑制特点药物药物抑制强度抑制强度抑制最强点抑制最强点(天天)恢复恢复(天天)抑制类别抑制类别阿糖胞苷阿糖胞苷7-24(白白)，12-15(巨巨)30白、巨、红白、巨、红吉西他滨吉西他滨-8-1514-17巨巨氟尿嘧啶氟尿嘧啶-9-14(白白)，7-17(巨巨)30白、巨、红白、巨、红希罗达希罗达-3-25(白白)37白、巨白、巨紫杉醇紫杉醇10-1421白白47%、巨、巨5%多西他赛多西他赛7-814白、巨、红白、巨、红常见化疗药物的骨髓抑制特点药物药物抑制强度抑制强度抑制最强点抑制最强点(天天)恢复恢复(天天)抑制类别抑制类别长春瑞滨长春瑞滨7-1014-28白、巨、红白、巨、红伊立替康伊立替康14-2121-36白、巨、红白、巨、红依托泊苷依托泊苷7-14(白白)，9-16(巨巨)21(白、巨白、巨)白、巨、红白、巨、红长春地辛长春地辛-3-6(白白)21白、巨白、巨长春新碱长春新碱-1021白、巨、红白、巨、红66胃胃肠道反道反应恶心呕吐：直接刺激胃心呕吐：直接刺激胃肠道，道，5-HT3介介导口腔炎、黏膜炎：口腔炎、黏膜炎：MTX、放、放线菌素菌素D、5-Fu腹泻：阿糖胞苷、放腹泻：阿糖胞苷、放线菌素菌素D、5-Fu、MTX、亚硝硝脲类便秘、麻痹性便秘、麻痹性肠梗阻：梗阻：长春新碱春新碱处理：理：对症症为主主2004年意大利佩鲁贾会议达成共识 确立确立4个致吐风险等级个致吐风险等级先后被先后被MASCC/NCCN/ASCO 所采用所采用致吐风险等级患者呕吐发生风险HIGH (高度致吐风险)90%MODERATE (中度致吐风险)30-90%LOW (轻度致吐风险)10-30%MINIMAL (轻微致吐风险)1500 mg/m2卡莫司汀 250 mg/m2阿霉素60mg/m2表阿霉素90mg/m2达卡巴嗪 异环磷酰胺 100g/m2氮芥链脲霉素顺铂 50 mg/m2卡铂奥沙利铂 阿霉素60mg/m2表阿霉素90mg/m2环磷酰胺1500 mg/m2异环磷酰胺 200mg/m2阿扎胞苷氯法拉滨白介素-2 12-15 百万U/m2干扰素10 百万U/m2三氧化二砷苯达莫司汀柔红霉素伊立替康卡莫司汀250 mg/m2伊达比星放线菌素D美法仑 甲氨蝶呤 250mg/m2替莫唑胺 氨磷汀 300 mg/m2LOW(轻度致吐风险 静脉用药)MINIMAL (轻微致吐风险 静脉用药)紫杉醇多西他赛 吉西他滨卡巴他塞塞替派托泊替康培美曲塞喷司他丁普拉曲沙VP-165-Fu阿糖胞苷(低剂量)100-200 mg/m2甲氨蝶呤 505 10 百万U/m2白介素-2 12-15 百万U/m2RomidepsinIxabepilone西妥昔单抗曲妥珠单抗利妥昔单抗帕尼单抗阿仑珠单抗贝伐单抗长春碱长春新碱长春瑞滨甲氨蝶呤50 mg/m2培门冬酶干扰素 5 百万U/m2博来霉素阿糖胞苷 75mg/m2/d环磷酰胺100mg/m2/d贝沙罗汀白消安 4 mg/m2卡培他滨苯丁酸氮芥环磷酰胺 100mg/m2/d吉非替尼伊马替尼索拉非尼舒尼替尼拉帕替尼达沙替尼厄洛替尼依维莫司氟达拉宾美法仑(口服低剂量)羟基脲 甲氨蝶呤尼洛替尼帕唑帕尼替莫唑胺75mg/m2/d巯嘌呤来那度胺伏立诺他托泊替康沙立度胺硫鸟嘌呤 维甲酸肺毒性肺毒性博来霉素博来霉素白消白消安安卡莫司汀卡莫司汀丝裂霉素裂霉素吉西他吉西他滨肺肺间质病病变，糖皮，糖皮质激素部分有效，合并放激素部分有效，合并放疗、年、年龄超超过70岁更易更易发生生心心脏毒性毒性充血性心力衰竭、心充血性心力衰竭、心电图改改变、心律失常、心肌缺血等、心律失常、心肌缺血等蒽蒽环类的的剂量限制性毒性：短量限制性毒性：短暂性心性心电图改改变，充血性心，充血性心力衰竭力衰竭多柔比星多柔比星：550mg/m2表表柔比星柔比星：900-1000mg/m2吡吡柔比星：柔比星：950mg/m2柔柔红霉素霉素：550mg/m2 儿童儿童300mg/m2伊达比星：伊达比星：290mg/m2阿克拉霉素：阿克拉霉素：2000mg/m2米米托蒽托蒽醌：160mg/m2注意患者其他心注意患者其他心脏危危险因素：老年人、因素：老年人、15岁以下，心以下，心脏病病史，史，纵膈放膈放疗或左或左侧乳腺放乳腺放疗参考蒽参考蒽环类药物心物心脏毒性防治指南毒性防治指南肝肝脏毒性毒性转氨氨酶升高升高L-ASP、大、大剂量卡莫司汀、阿糖胞苷、依托泊苷、硫量卡莫司汀、阿糖胞苷、依托泊苷、硫唑嘌呤、呤、巯嘌呤、大呤、大剂量量MTX、长春新碱春新碱脂肪浸脂肪浸润、胆汁淤、胆汁淤积肾脏毒性与膀胱炎毒性与膀胱炎利尿利尿剂、水化、相、水化、相应保保护剂（美司（美司钠）、）、明显肾毒性明显肾毒性轻度肾毒性轻度肾毒性无明显肾毒性无明显肾毒性顺铂顺铂异环磷酰胺异环磷酰胺甲氨蝶呤甲氨蝶呤亚硝硝脲类丝裂霉素丝裂霉素卡铂卡铂奥沙利铂奥沙利铂吉西他滨吉西他滨氟尿嘧啶氟尿嘧啶紫杉醇紫杉醇伊马替尼伊马替尼多西他赛多西他赛多柔比星多柔比星伊立替康伊立替康卡培他滨卡培他滨博来霉素博来霉素毛毛发脱落脱落抑制生育抑制生育环磷磷酰胺、苯丁酸氮芥、氮芥等胺、苯丁酸氮芥、氮芥等致癌作用致癌作用烷化化剂、丙卡巴、丙卡巴肼等等五、肿瘤细胞耐药性及对策耐耐药机制机制细胞胞对抗癌抗癌药吸收减少或排出增加。吸收减少或排出增加。靶靶酶增加或改增加或改变靶靶酶对药物的物的亲和力，如甲氨蝶呤和力，如甲氨蝶呤使使药物的活性减弱，如物的活性减弱，如巯嘌呤和氟尿呤和氟尿嘧啶加速加速药物的物的灭活，如阿糖胞苷活，如阿糖胞苷加快加快DNA修复，如修复，如烷化化剂增加增加嘌呤和呤和嘧啶生物合成生物合成抢救通道，如抗代救通道，如抗代谢药肿瘤瘤干干细胞胞对策策克服克服肿瘤耐瘤耐药性性瘤瘤负荷低荷低时，短期内、多种、有效足量，短期内、多种、有效足量合并合并应用一切手段降低瘤用一切手段降低瘤负荷荷联合用合用药耐耐药逆逆转剂传统化疗的缺点对肿瘤细胞的非特异性杀伤肿瘤细胞的耐药疗效提高不明显对某些类型肿瘤的治疗力不从心毒副反应明显内容提要二肿瘤化学治瘤化学治疗的的现状与状与历史史抗抗肿瘤瘤药物物药理学基理学基础抗抗肿瘤瘤药物物应用的原用的原则一三明确明确肿瘤化瘤化疗的目的目标根治：正根治：正规、足量、足量+辅助支持助支持姑息：姑息：权衡利弊衡利弊缓解解症状症状选用敏感的抗用敏感的抗肿瘤瘤药物，使用可耐受的足物，使用可耐受的足够剂量量剂量量强度：度：mg/m2/周周了解抗了解抗肿瘤瘤药物物联合的原合的原则参照参照GCP的的标准治准治疗方案方案单药均有效均有效联合作用机制不同，合作用机制不同，细胞周期胞周期时相不同，相不同，毒性毒性类型不同型不同为什么根据为什么根据体表面积计算剂量体表面积计算剂量？抗肿瘤药物的合理使用毒性疗效注意药物配伍禁忌注意药物配伍禁忌注意药物溶媒的使用注意药物溶媒的使用注意给药顺序注意给药顺序注意药物配伍禁忌氟尿氟尿嘧啶临床使用速度要慢床使用速度要慢维生素和叶酸可增加氟尿生素和叶酸可增加氟尿嘧啶的毒性的毒性与下列与下列药物存在配伍禁忌：林格氏液、物存在配伍禁忌：林格氏液、长春新碱、柔春新碱、柔红霉素、四霉素、四环素、甲素、甲氯酚酚酯、甲氧、甲氧氯普胺。普胺。替加氟注射液禁止与酸性替加氟注射液禁止与酸性药物配伍。物配伍。尿尿嘧啶替加氟所含的替加氟呈碱性且含碳酸替加氟所含的替加氟呈碱性且含碳酸盐，避免与含避免与含钙、镁离子及酸性离子及酸性较强的的药物合用。物合用。奥沙利奥沙利铂禁止与碱性禁止与碱性药物或碱性液体配伍滴注。物或碱性液体配伍滴注。多柔比星、表柔比星均不能与肝素和多柔比星、表柔比星均不能与肝素和头孢菌素菌素类药物混和，否物混和，否则可形成沉淀。可形成沉淀。表柔比星不能表柔比星不能长期与碱性溶液接触，如与氨茶碱期与碱性溶液接触，如与氨茶碱接触溶液接触溶液变成紫成紫蓝色。色。环磷磷酰胺与胺与维生素生素K3、甘露醇、甘露醇、氯丙丙嗪、尿激、尿激酶等配伍可出等配伍可出现混混浊或沉淀。或沉淀。注意药物溶媒的使用使用使用0.9%0.9%氯化化钠注射液配置：注射液配置：依托泊苷、替尼泊苷、依托泊苷、替尼泊苷、羟基喜基喜树碱、碱、环磷磷酰胺、吉西胺、吉西他他滨、长春瑞春瑞滨、培美曲塞、培美曲塞使用葡萄糖注射液配置：使用葡萄糖注射液配置：奥沙利奥沙利铂、紫杉醇脂、紫杉醇脂质体、吡柔比星、多柔比星脂体、吡柔比星、多柔比星脂质体、甲氨蝶呤体、甲氨蝶呤0.9%0.9%氯化化钠注射液或者葡萄糖注射液配置均可的注射液或者葡萄糖注射液配置均可的药物：物：米托蒽米托蒽醌、伯、伯尔定、紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、定、紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、异异环磷磷酰胺、博莱霉素胺、博莱霉素、替替加加氟：含氟：含碳酸碳酸盐，避免与含，避免与含钙的溶媒如林格式液的溶媒如林格式液配配伍伍注射用盐酸吉西他滨要求静脉滴注30 min，故溶媒量以100150mL为宜；注射用盐酸伊立替康要求静脉滴注30-60min，故溶媒量以100250mL为宜；多西他赛注射液要求静脉滴注60min,且配置后最终浓度不能超过0.74mgmL-1，故溶媒量以150250ml为宜；依托泊苷注射液要求稀释后最终浓度不超过0.25mgmL-1。即0.1g依托泊苷注射液溶媒量至少为400mL。配置要求常用药物的给药顺序先先后后理由理由多多柔柔比比星星紫杉醇紫杉醇1.1.紫杉醇能破坏肿瘤细胞紫杉醇能破坏肿瘤细胞M M期和期和G2G2期的正常分裂，而多柔比星期的正常分裂，而多柔比星对细胞对细胞M M期和期和S S期作用最强，两者联用时应宜先用多柔比星。如期作用最强，两者联用时应宜先用多柔比星。如果先用紫杉醇，杀灭了果先用紫杉醇，杀灭了G2G2和和M M期，而期，而S S期还会有肿瘤细胞分裂而期还会有肿瘤细胞分裂而来。来。2 2，紫杉醇会减少多柔比星清除率，增加多柔比星心脏毒，紫杉醇会减少多柔比星清除率，增加多柔比星心脏毒性和黏膜炎。性和黏膜炎。环环磷磷酰酰胺胺多柔比多柔比星、星、5-5-氟脲嘧氟脲嘧啶啶环磷酰胺是细胞周期非特异性药物，多柔比星阻碍环磷酰胺是细胞周期非特异性药物，多柔比星阻碍DNADNA及及RNARNA的的合成，对合成，对S S期最敏感，期最敏感，M M期次之，期次之，G1G1期敏感性较差。期敏感性较差。5-5-氟脲嘧啶氟脲嘧啶是以干扰是以干扰DNADNA的合成而起作用，对的合成而起作用，对S S期细胞有作用。所以此方案期细胞有作用。所以此方案应该先用环磷