细胞因子与肾脏病.ppt

细胞因子与肾脏病主要内容312细胞因子概述细胞因子概述细胞因子分类细胞因子分类细胞因子与肾脏病细胞因子与肾脏病 细胞因子概述细胞因子概述 细胞因子（细胞因子（cytokinecytokine，CKCK）是一类由细胞（免疫细胞、非免疫细胞）是一类由细胞（免疫细胞、非免疫细胞）合成、分泌的具有多种生物学功能的小分合成、分泌的具有多种生物学功能的小分子多肽或糖蛋白。子多肽或糖蛋白。细胞因子定义细胞因子定义细胞因子定义细胞因子定义 1.组成 结构简单（1）单体：大多数，如IL-2、IL-3、IFN-；（2）二聚体：如：IL-12；（3）三聚体：TNF；2.高亲和力，高效性（10-1510-9M的浓度范围内 即可发挥其生物学作用）。细胞因子一般特点细胞因子一般特点细胞因子一般特点细胞因子一般特点 自分泌（autocrine)：作用的靶细胞是其产生细胞（如：T细胞产生的IL-2刺激T细胞本身生长）。旁分泌（paracrine)：细胞因子的产生细胞和靶细胞非同一细胞，但是二者临近,如T细胞产生的IL-2支持B细胞的增殖和分化。内分泌（endocrine）：某些细胞因子，如TGF-、TNF等，通过血液循环对远距离的细胞发挥作用。细胞因子作用方式细胞因子作用方式细胞因子作用方式细胞因子作用方式l旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine）、内分泌（endocrine）细胞因子的产生细胞因子的产生l如活化的淋巴细胞、活化的单核/巨噬细胞、NK细胞、成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞等。Th1Th1Th2Th2细胞细胞因子因子分泌分泌IL-2,IL-2,IFNIFN,TNFTNF,IL-,IL-3,GM-CSF,3,GM-CSF,TNFTNF IL-4,IL-IL-4,IL-5,IL-6,IL-5,IL-6,IL-9,IL-10,IL-9,IL-10,IL-13,GM-CSF,13,GM-CSF,TNFTNF 免疫免疫应答应答细胞免疫细胞免疫,迟迟发性变态反发性变态反应应体液免疫体液免疫,速速发型变态反发型变态反应应免疫免疫防御防御HIVHIV感染感染,疟疟疾疾(早期抵抗早期抵抗作用作用),),结核结核病病(保护作用保护作用)疟疾疟疾(晚期抵晚期抵抗作用抗作用),),妊娠妊娠(胚胎保胚胎保护护)免疫免疫病理病理效应效应自身免疫性自身免疫性脑脊髓炎脑脊髓炎,I I型糖尿病型糖尿病,自自身免疫性甲身免疫性甲状腺疾病状腺疾病,急性移植排急性移植排斥斥,类风湿关类风湿关节炎节炎,多发性多发性硬化症硬化症,习惯习惯性流产性流产HIVHIV感染进展感染进展至至AIDSAIDS，结结核核(加重病程加重病程)，慢性移慢性移植物抗宿主植物抗宿主反应反应,哮喘哮喘,春季结膜炎春季结膜炎,系统性红斑系统性红斑狼疮狼疮 多效性：一种细胞因子对不同细胞产生不同的生物学效应。细胞因子作用的共同特点细胞因子作用的共同特点细胞因子作用的共同特点细胞因子作用的共同特点l重叠性：几种不同的细胞因子作用于同一靶细胞，产生相同或相似的生物学效应。协同性：两种或两种以上的细胞因子共同作用，并且一种细胞因子强化另一种细胞因子的功能，两者表现为协同作用，如IL-3和IL-4共同刺激造血干细胞的分化成熟。拮抗性：一种细胞因子抑制另一种细胞因子的功能（如IL-4IFN-）。双重性；网络效应:主要表现在（1）一种细胞因子诱导或抑制另一种细胞因子的产生，如IL-1和TGF-分别促进或抑制T细胞IL-2的产生；（2）调节同一种细胞因子受体的表达，如高剂量IL-2可诱导NK细胞表达高亲和力IL-2受体；（3）诱导或抑制其它细胞因子受体的表达，如TGF-可降低T细胞IL-2受体的数量，而IL-6和IFN-可促进T细胞IL-2受体的表达。多相性、网络性效应细胞因子受体细胞因子受体细胞因子受体细胞因子受体 细胞因子通过与靶细胞膜表面的受体相结合并将信号传递到细胞内而发挥广泛多样的生物学功能。细胞因子受体均由3个功能区组成 膜外区（细胞因子结合区)跨膜区(疏水性氨基酸富有区)膜内区(信号传导区)共用链：有些细胞因子受体共同使用一条多肽链，如IL-3、IL-5和GM-CSF共同使用同一链。由于在受体水平存在相似性，会使用共同的信号传导途径，发挥类似的效应（重叠性）。根据细胞细胞因子受体胞膜外区氨基酸序列的同源性和结构性可分为：免疫球蛋白超家族（IgsF）型造血细胞因子受体超家族（HCKRsF）趋化因子受体超家族（ChRsF）型（IFN受体家族）型：TFN受体超家族（TNFRsF）l通过与细胞因子受体结合而发挥效应v免疫球蛋白超家族（IgsF）v 结构特征 膜外区均有一个或多个Ig样结构域v 成员 IL-1、M-CSF、IL-6受体。型造血细胞因子受体家族(HCR)v结构特征 膜外区均序列同源、结构相似于EpoR,即膜外N端含4个高度保守Cys,近膜侧含1个Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser(WSXWS)的基序 成员：大部分细胞因子如IL-2、3、4、5、6、7、9、11、13、GM-CSF、G-CSF等的受体。l型（干扰素受体家族)结构特点 膜外区近氨基端含有4个不连续保守半胱氨酸残基。成员包括 I型、II型IFN的受体，如INFR。型：肿瘤坏死因子受体超家族 结构特征：a.I型跨膜蛋白，存在膜型和分泌型二种活性形式 b.同源序列:胞外区有1-6个由富含半胱氨酸的基序形成“配体结合区域”；胞内同源序列即“死亡结构域”c.功能形式：稳定三聚体。成员：TNF受体、NGF受体、Fas蛋白及CD40分子。胞胞膜膜外外富富含含CysCys基基序序趋化性细胞因子受体（G蛋白偶联受体超家族）趋化性细胞因子受体属于G蛋白偶联受体，N端在胞膜外，C端在胞浆内。7个螺旋跨膜蛋白，每个跨膜区均为螺旋。和相应的配体结合后，经偶联GTP结合蛋白而发挥生物学效应（IL-8、MCP-1）。可溶性细胞因子受体(sCKR)v是细胞因子受体的一种特殊形式，缺乏跨膜区和胞浆区，IL-1,2,4-8、GM-CSF、IFNr、TNF均有sCKR。v产生方式：大部分为膜受体脱落，如sIL-1R、sIL-2R、sTNFR、sIFNrR、sGM-CSFR、sIL-5R、sIL-6R等 小部分为分泌型，如sIL-4R、sG-CSFR、sIL-5R、sIL-6R 可能作用：（1）与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子的作用。（2）与细胞因子结合,转运至机体相关部位，增加局部细胞因子的浓度，发挥其生物学作用。细胞因子受体拮抗剂l如IL-1Ra。细胞因子种类细胞因子种类细胞因子的分类：细胞因子的分类：细胞因子的分类：细胞因子的分类：按功能分六类按功能分六类 黏附分子白细胞介素interleukins，ILs干扰素interferon，IFN肿瘤坏死因子tumor necrosis factor，TNF集落刺激因子colony-stimulating factor，CSF趋化因子chemokines生长因子growth factor，GFl白细胞介素(Interleukin,IL)能够介导白细胞间相互作用的细胞因子，目前已知白细胞介素有IL1-IL35个。白细胞介素在传递信息，激活与调节免疫细胞，介导T、B细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作用。l集落刺激因子(Colony stimulating factor,CSF)刺激造血细胞形成细胞集落,参与造血功能的细胞因子称为集落刺激因子,如GM-CSF,G-CSF,M-CSF,Epo,Tpo,等v干扰素(Interferon,IFN)抵抗病毒的感染,干扰病毒的复制的细胞因子，包括IFN,IFN,(I型);IFN(II型)v肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF)可直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子,包括TNF,TNF(LymphotoxinLT）,FASL,CD70L,CD30L,CD40L,OX40L,TRAIL(TNF related apoptosis-inducing ligand)等v趋化因子(Chemokine)具有趋化作用的细胞因子,能吸引免疫细胞到免疫应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应。分为CXC,CC,C,CX3C亚家族。v生长因子(Growth factor)对各种细胞具有促生长作用的细胞因子，如表皮生长因子，胰岛素样生长因子，血管内皮细胞生长因子等。转化生长因子-(transforming growth factor-)目前发现至少有25种，是一类对免疫细胞及上皮细胞有广泛抑制作用的细胞因子。l黏附分子（AM）是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间相互接触、结合、和相互作用的糖蛋白或糖脂分子。如整合素、细胞间黏附分子、血管细胞间黏附分子、血小板选择素、内皮细胞选择素等。细胞因子的主要生物学效应细胞因子的主要生物学效应细胞因子的主要生物学效应细胞因子的主要生物学效应v1、抗感染和抗肿瘤作用v2、免疫调节作用v3、参与细胞凋亡v4、刺激造血细胞增埴分化v5、促进各种细胞的生长和分化v6、参与和调节炎症反应v7、细胞因子异常可导致疾病的发生细胞因子在临床上应用细胞因子在临床上应用细胞因子在临床上应用细胞因子在临床上应用 细胞因子与疾病发生 1.参与感染引起的炎症反应；如TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8等细胞因子 2.促进肿瘤细胞生长和转移；如TGF-、IL-10、IL-6等细胞因子 3.介导移植排斥反应IL-6、IFN-等细胞因子 4.介导免疫性疾病 （1）免疫缺陷：IL-2受体链基因（X染色体突变）IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-等细胞因子功能障碍。（2）超敏反应：如IL-4、IFN-等细胞因子 （3）自身免疫性疾病：如IFN-、IL-2等细胞因子细胞因子与肾脏病细胞因子与肾脏病l细胞因子(CK)是一类具有高度生物学活性的可溶性蛋白或糖蛋白,它们由活化的免疫细胞和某些基质细胞分泌。细胞因子之间相互制约、相互调节,形成网络,共同参与机体免疫和炎症反应。细胞因子网络失衡常常导致疾病发生发展。l肾脏疾病发生和发展与肾脏局部因子的变化密切相关。肾脏疾病时细胞因子至少通过两种途径参与病变过程;其一是作为“攻击性”炎症介质,启动或促进肾组织的炎症和损伤。其二是细胞因子作为抗炎症因子,参与肾脏的自身防御,促进炎症消散和组织修复。肾脏局部“攻击”性细胞因子和“防御”性细胞因子的平衡决定疾病的转归。此外,肾脏疾病时,多种细胞因子可激活肾脏细胞内的凋亡和纤维化信号传导通路,导致肾损伤。且这些细胞因子很可能是通过激活细胞内同一信号传导通路发挥作用。l促炎症细胞因子在肾脏疾病的发生、发展中起着关键作用。除免疫性肾脏病外,细胞因子也参与了某些非免疫性肾脏病的过程。另外,肾小球细胞在某些情况下也能分泌一些细胞因子造成肾小球损伤,引起肾小球的病理变化。IL-1 主要由单核细胞、巨噬细胞合成和分泌。肾脏上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞、肾小球系膜细胞、血管平滑肌细胞在某些条件下亦可产生IL-1。IL-1具有广泛的免疫调节作用，并有致热和介导炎症的作用，它的生物学功能是通过与相应高亲和力受体结合而介导的。在肾脏IL-1可以刺激肾小球系膜细胞增殖和分泌其他炎症因子（TGF-1）、并分泌细胞外基质。IL-6 T细胞、B细胞、单核细胞在致炎症因素刺激下可分泌IL-6。肾小球系膜细胞、成纤维细胞、内皮细胞等在IL-1、TNF、PDGF、INF-、PolyI-C、A23187、PMA等刺激下可产生IL-6。IL-6（1）可促进多种细胞的增殖，如B淋巴细胞杂交瘤、浆细胞瘤、EBV转化的B细胞、T细胞和肾小管上皮细胞等，IL-6（2）还可促进B细胞分化和Ig的分泌。IL-10 1.1.细胞来源 主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生。2.主要功能 （1）抑制前炎症细胞因子产生；（2）抑制MHC-II类分子和B-7分子的表达；（3）抑制T细胞合成IL-2、IFN-等细胞因子；（4）可促进B细胞分化增殖。IL-10通过促进单核细胞表达IL-1Ra有可能成为抗炎症治疗的手段。北京一医院早期研究发现IL-10可有效地抑制LPS诱导的肾小球系膜细胞炎症反应。IL-13 1.1.细胞来源 主要活化的Th2细胞分泌，活化的单核细胞、B细胞、树突细胞、肺泡巨噬细胞亦可分泌。2.主要效应 对单核/巨噬细胞产生的炎症因子有抑制作用。在肾小球疾病的炎症反应过程中，炎症刺激可使肾小球MC分泌多种炎症因子损伤肾脏，与此同时，体内单核巨噬细胞、T淋巴细胞、肾小球MC在各种炎症介质刺激下被活化，使IL-13分泌增多，作为肾脏局部重要的自我防御机制，在一定范围内可减少已增加的促炎症细胞因子对肾脏的损害作用，同时抑制炎症扩散而发挥抗炎作用。干扰素（IFN）（一）分型（根据其来源、结构及生物学性质）1.I型 IFN-、IFN-（1）细胞来源 1）IFN-：白细胞（主要单核吞噬细胞）产生；2）IFN-：成纤维细胞产生（二者结合相同受体）；（2）主要诱生剂：病毒、polyI-C（人工合成双股RNA）。2.II型 IFN-主要由活化Th1细胞产生；IFN-诱导单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等MHCII类抗原的表达，使其参与抗原提呈和特异性免疫的识别过程。此外，IFN-可上调内皮细胞ICAM-1(CD54)表达，促进巨噬细胞Fc-R表达，协同有道TNF并促进巨噬细胞杀伤病原微生物。（二）主要生物学活性 1.型干扰素（1）抗病毒和抗肿瘤 1）诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；2）增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤；3）促进MHC-1类分子表达，增强CTL对病毒感染细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。（2）免疫调节：与型干扰素类似。2.型干扰素（1）免疫调节作用（主要）1）活化巨噬细胞；2）促进APC(s)表达MHC-类分子，提高抗原提呈能力；3）促进MHC-类分子表达，增强NK细胞和CTL细胞的杀伤活性；4）促进B细胞分化；5）抑制Th2细胞分化及细胞因子合成。（2）抗病毒和抗肿瘤作用（与型干扰素类似）。干扰素干扰素名称氨基酸数受体产生细胞功能IFN-143CD119T细胞、NK细胞激活巨噬细胞，促进MHC分子表达和抗原提呈，抑制Th2细胞IFN-166CD118白细胞抗病毒，促进MHCI类分子的表达IFN-166CD118成纤维细胞抗病毒，促进MHCI类分子的表达 肿瘤坏死因子(TNF)能使肿瘤组织发生出血性坏死的细胞因子。根据来源和结构不同，可分为TNF-、TNF-（一）TNF-1.细胞来源 单核巨噬细胞（主要）；T细胞、NK细胞和肥大细胞。有报道肾脏固有细胞（内皮细胞、系膜细胞）在吗啡和LPS刺激下可分泌TNF-。3.主要功能(1)低浓度-自分泌、旁分泌效应 1)诱导炎症反应 促白细胞聚集于炎症局部；促进分泌细胞因子 2)增强CTL对靶细胞的杀伤。3)杀伤肿瘤细胞。(2)高浓度-内分泌效应 1）引起发热；2）引起代谢紊乱；3）介导内毒素致感染性休克。TNF-活化的T细胞产生淋巴毒素（LT）TNF作用于血管内皮细胞，损伤内皮细胞或导致血管功能紊乱，使血管损伤和血栓形成。TNF与其他细胞因子协同作用，导致一些免疫异常性疾病发生，如肾小球肾小球肾炎、狼疮性肾炎、肾移植排异等。l集落刺激因子：集落刺激因子：（一）总述 1.概念：选择性刺激造血干细胞分化发育成某一细胞谱系的细胞因子的统称。2.包括：SCF、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、IL-3（multi-CSF）、IL-7等。浸润肾脏的炎症细胞（包括T细胞、B细胞、巨噬细胞、肥大细胞）和肾脏固有细胞（如内皮细胞、成纤维细胞等）均可产生GM-CSF、G-CSF、M-CSF。其中T细胞和巨噬细胞一般在免疫应答或炎症介质刺激过程中直接产生；而内皮细胞、成纤维细胞可在LPS、IL-1和TNF刺激下产生。（二）分述 1.干细胞因子（stem cell factor，SCF）（1）存在形式 跨膜型、分泌型 （2）细胞来源 骨髓基质细胞 （3）生物学功能 1）刺激多能造血干细胞发育；2）刺激肥大细胞增殖。2.粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)（1）细胞来源 活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。（2）生物学功能 1）刺激骨髓各系前体细胞生长和分化；2）刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。3.粒细胞集落刺激因子(G-CSF)（1）细胞来源 活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。（2）生物学功能 1）刺激粒细胞前体细胞的分化成熟；2）增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存活间。5.巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）(1)细胞来源 单核-巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞、内皮细胞、上皮细胞等。(2)生物学功能 1）刺激单核-巨噬细胞增殖分化；2）延长单核-巨噬细胞存活时间，增强其功能。6.红细胞生成素（erythropoietin,EPO）(1)细胞来源 肾小管周围间质细胞。(2)生物学功能 促骨髓红细胞前体分化为成熟红细胞。7.血小板生成素(thrombopoietin,TPO)(1)细胞来源 平滑肌细胞及内皮细胞。(2)生物学功能 刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。研究发现，CRF患者血、尿中G-CSF均显著高于对照组。趋化因子（趋化因子（chemokineschemokines）（一）概念：吸引白细胞向一定方向移行，也是刺激白细胞活化的小分子蛋白。（二）按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族：1.CXC亚族（亚族）：氨基端的两个半胱氨酸被其它任一氨基酸分开。（1）白细胞介素-8（IL-8）为主要代表。1）细胞来源：活化的单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨核细胞。IL-1、TNF、LPS和PMA均能诱导上述细胞合成分泌IL-8。2)主要功能：趋化和激活中性粒细胞，介导炎症反应。2.CC亚族（亚族）氨基端的两个半胱氨酸相邻MCP-1（单核细胞趋化蛋白-1）为主要代表（1）细胞来源：可由单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞等在LPS、IL-1、IFN-、PDGF、EGF或某些病毒刺激下被诱导分泌。（2）主要功能：趋化并活化单个核细胞（单核细胞和T细胞）。单核细胞/巨噬细胞在肾小球内核肾间质的持续存在是肾脏病慢性进展的重要促进因素。3.C亚族（亚族）氨基端只含有一个半胱氨酸。（1）成员：lymphotactin-和lymphotactin-。（2）主要功能：趋化淋巴细胞。4.CX3C亚族（亚族）两个半胱氨酸被三个氨基酸隔开。（1）成员：Fractalkine。（2）主要功能：趋化淋巴细胞和巨噬细胞。趋化因子类名称受体产生细胞功能CXCIL-8CXCR1CXCR2巨噬细胞，单核细胞角化细胞，内皮细胞成纤维细胞趋化激活中性粒细胞，刺激血管生成CCMIP-1CCR1,3,5T细胞，单核细胞肥大细胞，成纤维细胞抗病毒，与HIV-1竞争结合受体，促进Th1反应MIP-1CCR1,3,5巨噬细胞，单核细胞中性粒细胞，内皮细胞与HIV-1竞争结合受体MCP-1CCR2B巨噬细胞，单核细胞成纤维细胞，角化细胞刺激骨髓巨核细胞的分化成熟RANTSCCR1,3,5T细胞，血小板内皮细胞刺激嗜碱性细胞脱颗粒，激活T细胞CLymphotactinT细胞淋巴细胞的移行C3XCFanctalkine单核细胞，内皮细胞白细胞和内皮细胞的黏附l黏附分子l是指由细胞产生、存在于细胞表面、介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的一类分子。以配体-受体相对应的形式发挥作用，参与细胞的信号传导与活化、细胞的伸展和移动、细胞的生长及分化、炎症、血栓形成、肿瘤转移、创伤愈合等一系列重要生理和病理过程。按黏附分子的结构特点可将其分为以下四类：（1）免疫球蛋白超家族；（2）整合素家族；（3）选择素家族；（4）cadherin等。黏附分子主要在炎症过程中参与白细胞与血管内皮细胞的黏附。黏附分子是肾脏急性缺血/再灌注损伤、肾小球炎症发生的重要启动因素。整合素家族是细胞外基质蛋白分子如纤维连接蛋白、层粘连蛋白的受体，在调节细胞结构和功能以及细胞外基质和成与降解的平衡中起重要作用。