ITP诊治进展.ppt

ITP诊治进展诊治进展彭彭彭彭 军军军军山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院 2016.10.142016.10.14提纲1.概述概述2.诊断要点诊断要点3.治疗原则与方案治疗原则与方案4.疗效判断疗效判断概述l l获得性自身免疫性出血性疾病获得性自身免疫性出血性疾病l l占出血性疾病占出血性疾病1/3，60岁以上岁以上老年人高发老年人高发l l皮肤黏膜出血为主，出血风险皮肤黏膜出血为主，出血风险随年龄增加随年龄增加l l部分患者没有出血症状部分患者没有出血症状l l患者可有明显乏力症状患者可有明显乏力症状Estimated annual rate of bleeding according to age 慢性慢性ITP病理生理病理生理:血小板生成减少及破坏增多血小板生成减少及破坏增多l l血小板破坏增多血小板破坏增多血小板破坏增多血小板破坏增多l l自身抗体与血小板抗原结合自身抗体与血小板抗原结合6,76,7l l携带抗体的血小板与肝脾巨噬细胞结合并被破坏，携带抗体的血小板与肝脾巨噬细胞结合并被破坏，无法发挥正常生理功能无法发挥正常生理功能6,76,7l l血小板生成减少血小板生成减少血小板生成减少血小板生成减少l l自身免疫抗体与巨核细胞和其前体细胞上的抗原自身免疫抗体与巨核细胞和其前体细胞上的抗原结合，导致细胞严重损伤和无效血细胞生成结合，导致细胞严重损伤和无效血细胞生成 1-51-5l l慢性慢性ITPITP患者体内巨核细胞形态和功能异常，最终患者体内巨核细胞形态和功能异常，最终导致细胞凋亡导致细胞凋亡2 21.Gernsheimer T.Blood Rev.2002;16:7-8.2.Leissinger CA.Curr Opin Hematol.2001;8:299-305.3.Houwerzijl EJ,et al.Blood.2004;103:500-506.4.McMillan R,Nugent D.Int J Hematol.2005;81:94-99.5.McMillan R,et al.Blood.2004;103:1364-1369.6.Cines DB,Blanchette VS.N Engl J Med.2002;346:995-1008.7.Mead AJ,et al.Hematology.2003;8:345-357.巨噬细胞清除血细胞巨噬细胞清除血细胞慢性慢性ITP骨髓中巨核细胞增多骨髓中巨核细胞增多 IVIg,IVIg,静脉注射免疫球蛋白静脉注射免疫球蛋白;Plt,;Plt,血小板血小板;Rhu;Rhu;人类基因重组人类基因重组;TPO,;TPO,促血小板生成素促血小板生成素;TPO-r,;TPO-r,促血小板生成素受体促血小板生成素受体1.Hitzrot JM.1.Hitzrot JM.Ann Surg Ann Surg 1923;78:185190;2.Dameshek W.1923;78:185190;2.Dameshek W.Ann NY Acad Sci Ann NY Acad Sci 1959;82:924938;3.1959;82:924938;3.Harrington WJ et al.Harrington WJ et al.J Lab Clin Med J Lab Clin Med 1951;38:110;4.1951;38:110;4.Imbach P et al.Imbach P et al.Lancet Lancet 1981;1:12281231;5.Lefor AT et al.1981;1:12281231;5.Lefor AT et al.Surgery Surgery 1993;114:613618;6.Wendling F et al.1993;114:613618;6.Wendling F et al.Nature Nature 1994;369:571574;7.Kato T et al.1994;369:571574;7.Kato T et al.J J Biochem Biochem 1995;118:229236;8.Stasi R et al.1995;118:229236;8.Stasi R et al.Blood Blood 2001;98:952957;9.Kuter DJ.2001;98:952957;9.Kuter DJ.Blood Blood 2007;109:46074616;10.FDA safety announcement.2007;109:46074616;10.FDA safety announcement.http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm280165.htmhttp:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm280165.htm.Accessed 14 May 2013;11.Stasi R&Newland A.Accessed 14 May 2013;11.Stasi R&Newland A.Br J Haematol Br J Haematol 2011;153:4374502011;153:437450ITP,病理生理学及治疗策略：历史演变病理生理学及治疗策略：历史演变1916脾切除术11950s类固醇21981IVIg41990s腹腔镜脾切除术5 1995Rhu-TPO72001利妥昔单抗82007TPO-R激动剂92008TPO-R激动剂激动剂获批10血小板抗体导致血小板抗体导致ITPHarrington 19513cMPL配体配体Wendling 19946ITP导致血小板生成受损导致血小板生成受损11-TPO水平-抗体抑制巨核细胞生长-BM 形态学(细胞凋亡)诊断要点l l至少至少2次血小板计数减少，形次血小板计数减少，形态无异常态无异常l l脾脏一般不增大脾脏一般不增大l l骨髓检查：骨髓检查：巨核细胞增多巨核细胞增多/正常，正常，成熟障碍成熟障碍l l排除继发性血小板减少排除继发性血小板减少排除继发性血小板减少 EDTAEDTA诱导的假性血小板减少诱导的假性血小板减少诱导的假性血小板减少诱导的假性血小板减少 遗传遗传遗传遗传/先天性血小板减少综合症先天性血小板减少综合症先天性血小板减少综合症先天性血小板减少综合症 继发性血小板减少继发性血小板减少继发性血小板减少继发性血小板减少-免疫性：免疫性：免疫性：免疫性：药物相关性血小板减少药物相关性血小板减少药物相关性血小板减少药物相关性血小板减少 病毒（病毒（病毒（病毒（HIVHIV、HCVHCV）相关性血小板）相关性血小板）相关性血小板）相关性血小板减少减少减少减少 继发于自免病、淋巴增殖性疾病等继发于自免病、淋巴增殖性疾病等继发于自免病、淋巴增殖性疾病等继发于自免病、淋巴增殖性疾病等血小板减少血小板减少血小板减少血小板减少-非免疫性：再障、非免疫性：再障、非免疫性：再障、非免疫性：再障、MDSMDS、脾亢、脾亢、脾亢、脾亢、DICDIC、TTPTTP等等等等诊断要点 特殊实验室检查：特殊实验室检查：血小板抗体检测（血小板抗体检测（MAIPAMAIPA法和法和流流式微球法式微球法）检测抗原特异性自身抗体的特异检测抗原特异性自身抗体的特异性较高性较高 鉴别免疫性与非免疫性血小板减鉴别免疫性与非免疫性血小板减少少 血小板生成素（血小板生成素（TPOTPO）不作为常）不作为常规检测规检测 有助于鉴别有助于鉴别ITPITP与不典型与不典型AAAA或低或低增生性增生性MDSMDS诊断要点疾病分期与分型l l新诊断新诊断ITP：确诊后确诊后3 3个月以内个月以内l l持续性持续性ITP：确诊后确诊后3 31212个月血小个月血小板持续减少板持续减少l l慢性慢性ITP：血小板减少持续超过血小板减少持续超过1212个个月月l l重症重症ITP：血小板血小板101010109 9/L/L，出血，出血症状症状l l难治性难治性ITP：进行诊断再评估仍然进行诊断再评估仍然确诊为确诊为ITPITP 脾切除无效或脾切除无效或复发复发治疗原则治疗原则l治疗原则治疗原则l紧急治疗紧急治疗l新诊断新诊断ITP的一线治疗的一线治疗l成人成人ITP的二线治疗的二线治疗治疗原则治疗原则l l随访观察：随访观察：血小板血小板 301030109 9/L/L，无出，无出血表现，不从事增加出血危险的工作或血表现，不从事增加出血危险的工作或活动活动l l增加出血风险的危险因素：增加出血风险的危险因素：年龄和患病时间年龄和患病时间 血小板功能缺陷血小板功能缺陷 凝血因子缺陷凝血因子缺陷 未被控制的高血压未被控制的高血压 外科手术或外伤外科手术或外伤 感染感染 必须服用抗凝药物必须服用抗凝药物紧急治疗紧急治疗重症重症ITP（血小板计数（血小板计数10109/L），活动性出血或需要），活动性出血或需要急诊手术急诊手术方案方案：l l血小板输注血小板输注l lIVIg1.0 g/(kgd)IVIg1.0 g/(kgd)1 12 2天天 和和/或甲基强的或甲基强的松龙松龙(1.0 g/d3(1.0 g/d3天天)l l促血小板生成药物促血小板生成药物促血小板生成药物促血小板生成药物 l l重组人活化因子重组人活化因子（rhFrhFa a）新诊断新诊断ITPITP的一线治疗的一线治疗l l肾上腺糖皮质激素：肾上腺糖皮质激素：HD-DXMHD-DXM，40mg/d4d40mg/d4d，无效者半月，无效者半月后可重复后可重复泼尼松剂量从泼尼松剂量从1.0mg/(kgd)1.0mg/(kgd)，稳定后剂稳定后剂量快速减少至最小维持量（量快速减少至最小维持量（15mg/d15mg/d），），不能维持考虑二线治疗不能维持考虑二线治疗l l静脉输注丙种球蛋白（静脉输注丙种球蛋白（IVIg）治疗治疗Wei Y,Blood.2016.127(3):296-302YuWei,etal.High-dosedexamethasoneversusprednisonefortreatmentofadultimmunethrombocytopenia:aprospectivemulticenterrandomizedtrial.Blood.2016;127:296-302泼尼松泼尼松VSVS大剂量地塞米松的大剂量地塞米松的RCTRCT研究研究泼尼松泼尼松VSVS大剂量地塞米松的大剂量地塞米松的RCTRCT研究研究l lOne or two courses of HD-Dex demonstrated higher CR rate,shorter One or two courses of HD-Dex demonstrated higher CR rate,shorter time to response and less adverse events than PDN.time to response and less adverse events than PDN.YuWei,etal.High-dosedexamethasoneversusprednisonefortreatmentofadultimmunethrombocytopenia:aprospectivemulticenterrandomizedtrial.Blood.2016;127:296-302成人成人ITPITP的二线治疗的二线治疗 2016 2016 2016 2016版共识版共识版共识版共识1.1.1.1.促血小板生成药物促血小板生成药物促血小板生成药物促血小板生成药物2.2.2.2.抗抗抗抗-CD20-CD20-CD20-CD20单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体3.3.脾切除脾切除脾切除脾切除4.4.其他二线药物：其他二线药物：其他二线药物：其他二线药物：硫唑嘌呤、硫唑嘌呤、硫唑嘌呤、硫唑嘌呤、环孢素环孢素环孢素环孢素A A、达那唑、达那唑、达那唑、达那唑、长春碱类等长春碱类等长春碱类等长春碱类等5.5.临床试验临床试验临床试验临床试验 2012 2012版共识版共识1.脾切除脾切除2.药物治疗（按字母顺药物治疗（按字母顺序）序）硫唑嘌呤硫唑嘌呤环孢素环孢素达那唑达那唑利妥昔单抗利妥昔单抗TPO 和和 TPO 受体激动剂受体激动剂长春碱类长春碱类促血小板生成促血小板生成药物物-重重组人血小板生成素（人血小板生成素（rhTPO）-艾曲波帕（艾曲波帕（Eltrombopag）-罗米司亭（米司亭（Romiplostim）起效快（起效快（1-2周）周）个体化个体化维持治持治疗N Engl J Med.2007;357(22):2237-47.Lancet.2008;371(9610):395-403.Lancet.2009;373(9664):641-8.N Engl J Med.2010;363(20):1889-99.Int J Hematol.2012;96(2):222-8.Blood.2015;125(10):1541-7.成人成人ITP的二的二线治治疗-1rhTPOl lrhTPO(1.0 ug/kg)was given to patients in the rhTPO(1.0 ug/kg)was given to patients in the rhTPO group daily for 14 days and stopped.rhTPO group daily for 14 days and stopped.Wang S,et al,A multicenter randomized controlled trial of recombinant human thrombopoietin treatment in patients with primary immune thrombocytopenia,Int J Hematol.2012;96(2):222-8.巨核细胞的细胞质STATPPRAS/RAFMAPKKp42/44SOSGRB2PPJAK SHC细胞膜活化型受体 信号转导 血小板生成增加艾曲波帕作用机制艾曲波帕作用机制AKT艾曲波帕非活化型TPO受体 艾曲波帕治疗艾曲波帕治疗ITPITP的随机、对照、延伸的随机、对照、延伸性研究性研究(EXTEND)EXTEND 研究是一项全球、多中心、开放性研究(2006年开始)，入组患者均为既往艾曲波帕研究纳入的患者,2016年EHA上报道了最终研究结果。后续剂量调整以达到血小板目标值调整艾曲波帕剂量使血小板100,000/L后可降低伴随药物剂量降低伴随药物剂量，并保持血小板50,000/L优化艾曲波帕剂量，保持血小板 50,000/L及最低剂量伴随用药寻找维持剂量，保持血小板 50,000/L筛选既往关于艾曲波帕的研究RAISE study6 个月治疗期REPEAT study间歇性治疗773A study6周治疗期773B study6周治疗期302 例患者入组起始剂量 50 mg QD1.Saleh M,et al.Blood 2013;121:53745;2.Bussel J,et al.Blood 2013;122:Abstract 2315;Figure adapted from Saleh M,et al.Blood 2013;121:53745 Supplementary materials EXTEND:研究设计研究设计平均剂量是50.2mg/d,已完成l l主要研究终点：主要研究终点：l l评估慢性评估慢性ITPITP患者（病程患者（病程66个月）长期接受艾曲波帕治疗的安全性和耐受性个月）长期接受艾曲波帕治疗的安全性和耐受性l l次要研究终点：次要研究终点：l l治疗过程中血小板计数至少一次达到治疗过程中血小板计数至少一次达到50,000/50,000/L L的患者比例的患者比例l l治疗过程中血小板治疗过程中血小板 50,000/50,000/L L的最长持续时间的最长持续时间l l伴随用药和抢救性用药的减少情况伴随用药和抢救性用药的减少情况l l对生活质量的影响对生活质量的影响l l对出血的影响对出血的影响l l最新的数据截点：最新的数据截点：20162016年年6 6月月2 2 EXTEND:研究目的研究目的1.Saleh M,et al.Blood 2013;121:53745;2.Bussel J,et al.EHA 2016;Abstract S517患者基线特征患者基线特征l l大部分患者大部分患者大部分患者大部分患者 65 1510 15109 9/L;115(38%)/L;115(38%)患者接患者接患者接患者接受了脾切除手术受了脾切除手术受了脾切除手术受了脾切除手术l l1/31/3患者基线时有伴随用药患者基线时有伴随用药患者基线时有伴随用药患者基线时有伴随用药,所有患者之前至少接受过一次治疗，所有患者之前至少接受过一次治疗，所有患者之前至少接受过一次治疗，所有患者之前至少接受过一次治疗，78%78%患者接受过患者接受过患者接受过患者接受过2 2 次治疗次治疗次治疗次治疗基线特征基线特征患者患者,n(%)脾切除脾切除,n(%)115(38)年龄年龄,岁岁 平均(SD)年龄分组年龄分组,岁岁,n(%)18-4950-6465-747548.9(15.6)149(49)103(34)32(11)18(6)女性女性,n(%)201(67)种族种族,n(%)白种人亚洲裔其他240(79)45(15)17(6)基线特征基线特征患者患者,n(%)基线时有伴随用药基线时有伴随用药,a n(%)101(33)基线血小板计数基线血小板计数,b n(%)15109/L15to50109/L131(43)80(26)52(17)39(13)曾接受过治疗曾接受过治疗,n(%)12367(22)75(25)160(53)aCorticosteroids were the most common(n=136 45%)concomitant medications.bPercentages do not add up to 100%because of rounding.24 EXTEND:艾曲波帕的治疗时间艾曲波帕的治疗时间治疗中位时间是2.4年(2 天-8.8年)1,245%（135例）患者完成研究，55%退出研究。退出研究的原因：AE（14%）；患者个人行为（13%）；无效（11%）；血小板计数稳定6 个月（13%）103例患者接受抢救性治疗至研究结束时，63%患者接受艾曲波帕的剂量是50mg/d或75mg/d1 年2年3 年4 年5 年218例 患者(72%)180例患者(60%)107例患者(35%)75例患者(25%)34例 患者(11%)6 年18例患者(6%)These percentages do not add up to 100%,as 患者 are counted in more than 1 year1.Bussel J,et al.Blood 2013;122:Abstract 2315;2.Bussel J,et al.Poster presented at the 55th Annual Meeting of the American Society of Hematology,New Orleans,USA,December 710,2013周周中位中位(25%,75%IQR)血小板血小板计计数数(109/L)BSL30112932288327542755274627610219201403011040955086608070738074905710065110531205613042140361502416026170201802819023200122101522013230172401225015050100150200250EXTEND:艾曲波帕可增加血小板计数艾曲波帕可增加血小板计数l l276/302(91.4%)276/302(91.4%)患者血小板计数患者血小板计数患者血小板计数患者血小板计数301030109 9/L/L（未接受抢救性治疗）（未接受抢救性治疗）（未接受抢救性治疗）（未接受抢救性治疗）l l259/302(85.8%)259/302(85.8%)患者血小板计数患者血小板计数患者血小板计数患者血小板计数501050109 9/L/L（未接受抢救性治疗）（未接受抢救性治疗）（未接受抢救性治疗）（未接受抢救性治疗）患者，患者，n血小板在治疗开始后血小板在治疗开始后2周内上升周内上升26261.Bussel J,et al.Blood 2013;122:Abstract 2315;Figure reproduced from:Bussel J,et al.Poster presented at the 55th Annual Meeting of the American Society of Hematology,New Orleans,LA,USA,December 710,2013EXTEND:51%患者血小板计数患者血小板计数50109/L持续持续31周周2727n/Nn/N血小板血小板计数持数持续升高的患者升高的患者/接受艾曲波帕治接受艾曲波帕治疗的所有患者的所有患者.EXTEND：更多未行脾切除（：更多未行脾切除（4%vs10%）患者获得治疗反应且出血事件）患者获得治疗反应且出血事件更少更少EXTEND：出血事件显著减少：出血事件显著减少Weeks患者患者,%BSL1326395265789110411713014315616918219520822123424701020304050604022211313132311141718712221351381546644102724481WHO1WHO2WHO3治疗247周后不到10例患者在随后的13周内还有出血事件；治疗第195-247周，接受出血评估的患者少于20例。患者,n:302181 126 89 80 76 61 56 58 4739 30 25 24 23 19 16 121313EXTEND：永久停用或：永久停用或减少伴随减少伴随用药的用药的患者比例患者比例n(%)基线时有ITP伴随用药的患者(N=302)101(33)永久停用所有永久停用所有ITP伴随用伴随用药的患者的患者(N=101)42(42)永久停用1个ITP伴随用药的患者(N=101)53(52)减少伴随用药剂量的患者(N=101)72(71)3030277例 患者(92%)有不良反应，68%的患者报道不良反应仅为1-2级不良反应不良反应患者患者,n(%)头痛86(28)鼻咽炎74(25)上呼吸道感染69(23)乏力50(17)腹泻47(16)关节痛45(15)背痛40(13)泌尿系感染35(12)恶心34(11)咳嗽32(11)贫血29(10)1.Bussel J,et al.Blood 2013;122:Abstract 2315;2.Text and table adapted from:Bussel J,et al.Poster presented at the 55th Annual Meeting of the American Society of Hematology,New Orleans,USA,December 710,2013 EXTEND:不良反应不良反应骨髓纤维化骨髓纤维化治治疗期期间MF评估估间隔隔时间(months)ECS 级别,n%)10 n=1512 n=15024 n=7436 n=5348 n=3260n=13最高等级MF-012(80)97(65)61(82)42(79)21(66)9(69)90(54)MF-13(21)43(29)11(15)10(19)10(31)4(31)65(39)MF-2010(7)1(1)1(2)1(3)010(6)MF-3001(1)0001(=50 109/L的患者比例 随机分层随机分层:基线ITP治疗脾切除术状态基线血小板计数15 x 109/L 或 15 x 109/L随机分组随机分组2:1 N=104N=51筛选筛选6周周既往接受过治疗的既往接受过治疗的成人慢性成人慢性ITP患者患者,50 109/L)未达到，每2周按25mg 每日1次的剂量增加，直至达最大值75 mg每日1次背景及目的背景及目的:东亚ITP受试者血浆中艾曲波帕药时曲线下面积(AUC)和峰值浓度(Cmax)分别比白种人 高1.85 和1.6 倍，对于东亚人群，艾曲波帕的初始剂量可能会有所不同与安慰剂比较，评价艾曲泊帕作为TPO受体激动剂每天口服一次，共6 周治疗在经治的中国成年慢性ITP患者中的短期疗效。Yang RC,et al.Blood,Dec 2014;124:1464.开放期24周周延长期患者特征患者特征患者状态患者状态,人数人数(%)安慰剂安慰剂(n=51)艾曲波帕艾曲波帕(n=104)总体总体(n=155)中位年龄,岁41.344.743.6女性,人数(%)40(78.4)77(74.0)117(75.5)血小板计数15 x 109/L,人数(%)28(54.9)54(51.9)82(52.9)伴随ITP药物治疗,人数(%)28(54.9)53(51.0)81(52.3)脾切除,人数(%)7(13.7)18(17.3)25(16.1)出血(WHO 14级),人数(%)37(72.5)68(65.4)105(67.7)临床显著性出血(WHO 24级),人数(%)6(11.8)14(13.5)20(12.9)Yang RC,et al.Blood,Dec 2014;124:1464.主要终点主要终点:艾曲波帕组出现应答艾曲波帕组出现应答*的患者比例明显的患者比例明显高于安慰剂组高于安慰剂组n=3/50n=60/104p50109/L，并，并在随后治疗访视中维持该水平在随后治疗访视中维持该水平基线中位血小板计数:艾曲波帕,14109/L;安慰剂,13.5109/L.血小板计数基线周治疗组艾曲波帕安慰剂受试者人数安慰剂艾曲波帕与安慰剂相比，艾曲波帕组患者接受抢救性治疗与安慰剂相比，艾曲波帕组患者接受抢救性治疗的比例显著减少的比例显著减少n=17/50n=60/104p0.001 OR 0.13(95%CI:0.05,0.37)患者患者(%)抢救性治疗抢救性治疗Yang RC,et al.Blood,Dec 2014;124:1464.*定义为新的ITP合并用药治疗、较基线ITP合并用药剂量增加、血小板输注或脾切除术CI,置信区间;OR,比值比安慰剂艾曲波帕 25mg 艾曲波帕停药l l接受艾曲波帕治疗达接受艾曲波帕治疗达CRCR的的ITPITP患者停用艾曲波帕后，仍然有接近一半患者停用艾曲波帕后，仍然有接近一半的患者血小板计数维持稳定的患者血小板计数维持稳定260 ITP患者77%(201/260)CR80/201 例患者停用艾曲波帕49例可评估的患者45%(22/49)患者很快复发12%(30/260)R11%(29/260)NR2%(1/49)患者停药10个月后复发53%(26/49)患者疗效维持TomsJosGonzlez-Lpez,etal,SuccessfulDiscontinuationofEltrombopagafterCompleteRemissioninPatientswithPrimaryImmuneThrombocytopenia,2014ASHabstract,1465罗米司亭：血小板计数维持稳定罗米司亭：血小板计数维持稳定罗米司亭：血小板计数维持稳定罗米司亭：血小板计数维持稳定Kuter,etal.Br J Haematol.2013;161:411-423.罗米司亭治疗期间失去疗效罗米司亭治疗期间失去疗效 M.Carpenedo,etal.RESPONSELOSSANDDEVELOPMENTOFNEUTRALIZINGANTIBOD-IESDURINGLONG-TERMTREATMENTWITHROMIPLOSTIMINPATIENTSWITHIMMUNETHROMBOCYTOPENIA(ITP).2015EHA,ImmuneThrombocytopeniaP76824%的患者失去反应，其中，3例出现血小板骤然下降的患者主要与抗体产生相关 罗米司亭治疗之后再使用罗米司亭治疗之后再使用艾曲波帕艾曲波帕l l在罗米司亭治疗之后再使用艾曲波帕治疗在罗米司亭治疗之后再使用艾曲波帕治疗ITPITP仍然有效并仍然有效并且安全性较好且安全性较好TomsJosGonzlez-Lpez,etal,UseofEltrombopagafterRomiplostiminPrimaryITPPatients,2014ASHabstract,279051例曾接受罗米司亭治疗的ITP患者之后接受艾曲波帕治疗76.5%(39/51)SR 13 个月80.5%(41/51)CR or R;19.5%(10/51)NR不良反应:33%(16/51)患者罗米司亭无效(n=25),患者的喜好(n=16),血小板波动(n=6),副反应(n=4)成人成人ITP的二的二线治治疗-2RituximablongTTRhighsustainedresponserateBlood.2001;98(4):952-7.Ann Intern Med.2007;146(1):25-33.Haematologica.2008;93(6):930-3.Blood.2012;119(25):5989-95.Blood.2015;125(10):1541-7.Lancet.2015;385(9978):1653-61.利妥昔单抗治疗的长期疗效利妥昔单抗治疗的长期疗效利妥昔单抗治疗的长期疗效利妥昔单抗治疗的长期疗效Zaja,F.,etal.(2012).AmJHematol87(9):886-889.利妥昔单抗和利妥昔单抗和 TPO-RA V.Rancitelli,etal.THERAPYWITHRITUXIMABANDTPO-RAINTHEREAL-LIFECLINICALPRACTICEOFITP.2015EHA,PlateletdisordersPB1960利妥昔单抗和利妥昔单抗和TPO-RA的的OR分别是分别是 62%和和 67%；利妥昔单抗作为二线治疗的反应率是利妥昔单抗作为二线治疗的反应率是69%，作为三线和四线，作为三线和四线治疗的反应率分别是治疗的反应率分别是23%和和8%；TPO-RA的疗效与使用的时间和的疗效与使用的时间和ITP患者之前曾接受的治疗次患者之前曾接受的治疗次数无关。数无关。Zhou H,et al.A multicenter randomized open-label study of rituximab plus rhTPO vs rituximab in corticosteroid-resistant or relapsed ITP Blood 2015利妥昔单抗利妥昔单抗+rhTPO vs 利妥昔单抗治利妥昔单抗治疗疗ITP的的RCT研究研究ZhouH,etal.Blood.2015;125(10):1541-7.rhTPO+利妥昔单抗利妥昔单抗RTX rhTPORTXPCR,%(n)45.4(35)23.7(9)0.026R,%(n)33.8(26)47.4(18)0.22OR,%(n)79.2(61)71.1(27)0.36NR,%(n)20.8(16)28.9(11)0.36For patients with an initialresponseRTX rhTPORTXPTTR(days),median(range)7(4-28)28(4-90)0.004Duration of response(6months),%(n)67.2(41)55.6(15)0.34Duration of response(12months),%(n)44.3(27)29.6(8)0.24Duration of response(24months),%(n)24.6(15)18.5(5)0.59Splenectomy32%sustainedresponseConvertsnon-respondersintorespondersMostcost-effectiveapproachpost-splenectomystateBlood.2004;104(9):2623-34.Blood.2013;121(23):4782-90.成人成人ITP的二线治疗的二线治疗-3Blood.2013;121(23):4782-90.ITP患者脾切除率逐年下降患者脾切除率逐年下降脾切除后静脉血栓形成风险增加脾切除后静脉血栓形成风险增加Blood.2013;121(23):4782-90.脾切除后感染风险增加脾切除后感染风险增加Blood.2013;121(23):4782-90.Azathioprine（硫唑嘌呤）（硫唑嘌呤）Cyclosporin A（环孢素（环孢素A）Danazol（达那唑）（达那唑）Vinca alkaloids(长春碱类长春碱类)成人成人ITP的二线治疗的二线治疗-其他其他地塞米松地塞米松+利妥昔单抗利妥昔单抗Zaja,et al.Blood Zaja,et al.Blood 2010;115:2755-622010;115:2755-62地塞米松地塞米松+利妥昔单抗较单用地塞米利妥昔单抗较单用地塞米松治疗松治疗ITPITP获得的反应率获得的反应率34级不良反应率高于单用地塞米松组（级不良反应率高于单用地塞米松组（10%vs2%）地塞米松地塞米松+利妥昔单抗利妥昔单抗+环孢素环孢素Choi PY,et al.Blood 2015;126:500-503Choi PY,et al.Blood 2015;126:500-503ANZCTRN12611000015943n=20DEX40mgqdd1-4;CSA2.5-3mg/kg.dd1-28;利妥昔单抗利妥昔单抗100mgd7,14,21,28Rat6个月个月60%获得反应的患者于获得反应的患者于12个月和个月和24个月的无复发生存率分别是个月的无复发生存率分别是92%和和76%。疗效判断疗效判断l l完全反应（完全反应（CR）：）：治疗后血小板治疗后血小板 10010100109 9/L/L且无出血且无出血 l l有效（有效（R）：）：治疗后血小板治疗后血小板 301030109 9/L/L且且比基础血小板增加比基础血小板增加2 2倍，且无出血倍，且无出血l l无效（无效（NR）：）：治疗后血小板治疗后血小板301030109 9/L/L或比基础血小板增加不到或比基础血小板增加不到2 2倍，或有出血倍，或有出血 定义定义CRCR或或R R时，应至少检测时，应至少检测2 2次，其间至少次，其间至少间隔间隔7 7天天l l复发：复发：治疗有效后，血小板计数降至治疗有效后，血小板计数降至 301030109 9/L/L或者血小板数降至不到基础值的两倍或或者血小板数降至不到基础值的两倍或者出现出血症状。者出现出血症状。定义复发时至少检测两次血小板计数，其定义复发时至少检测两次血小板计数，其间至少间隔间至少间隔1 1天天 谢谢 谢谢 聆聆 听听！