OPTIMA研究详解ppt课件.pptx

Adjustment of therapy in rheumatoid arthritis on the basisof achievement of stable low disease activity withadalimumab plus methotrexate or methotrexate alone:therandomised controlled OPTIMA trial OPTIMA随机、安慰剂对照研究随机、安慰剂对照研究阿达木单抗联合甲氨蝶呤阿达木单抗联合甲氨蝶呤 vs 甲氨蝶呤单药：甲氨蝶呤单药：以以RA患者稳定的低疾病活动度为评价标准的治疗方案调整患者稳定的低疾病活动度为评价标准的治疗方案调整研究背景与目的研究背景：研究背景：生物制剂出现以来，风湿疾病的治疗体系发生了改变。它可以有效的缓解类风湿关节炎的症状，控制疾病进展但是，一种生物制剂与甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)联用与甲氨蝶呤单药治疗相比对于维持RA患者低疾病活动度的长期获益尚未明确研究目的：研究目的：OPTIMA研究旨在评估早期RA(达到或未达到稳定的低疾病活动度)患者使用阿达木单抗联合MTX或MTX单药的治疗策略调整SmolenJS,etal.Lancet.2013Oct25.pii:S0140-6736(13)61751-1.研究设计研究设计：研究设计：本研究为期78周，属于随机、双盲、安慰剂对照研究来自欧洲、北美、南美、非洲、澳大利亚、新西兰的161所医疗机构参加研究分为二个时期：SmolenJS,etal.Lancet.2013Oct25.pii:S0140-6736(13)61751-1.一期研究：持续一期研究：持续26周周阿达木单抗：40mg/2周甲氨蝶呤：起始剂量7.5mg/周，逐渐增量至最大剂量20mg/周(第8周时)二期研究：第二期研究：第2678周周阿达木单抗：40mg/2周甲氨蝶呤：逐渐增量至20mg/周入组与排除标准入组标准：入组标准：18岁，处于疾病活动期的RA患者(持续时间1年)，诊断标准参照1987年修订的ACR(美国风湿病协会)分类标准排除标准：排除标准：之前接受过肿瘤坏死因子抑制剂、MTX或两种以上DMARDs治疗；免疫功能不全；孕期或计划怀孕接受NSAID、强的松或相当于强的松(10mg/d)协同治疗的患者需在基线之前至少4周达到稳定的用药剂量SmolenJS,etal.Lancet.2013Oct25.pii:S0140-6736(13)61751-1.一期研究分组1636名患者1032名患者1:1随机分组阿达木单抗+MTX联合治疗组(n=515)安慰剂+MTX单药治疗组(n=517)466名患者完成一期研究460名患者完成一期研究604名患者脱落49名患者脱落57名患者脱落SmolenJS,etal.Lancet.2013Oct25.pii:S0140-6736(13)61751-1.207名达到稳定的低疾病活动度(DAS3.2)在第22周和第26周259名未达到稳定的低疾病活动度(DAS3.2)在第22周和第26周112名达到稳定的低疾病活动度(DAS3.2)在第22周和第26周348名未达到稳定的低疾病活动度(DAS3.2)在第22周和第26周安慰剂+MTX组(阿达木单抗中断组，n=102)阿达木单抗+MTX组(阿达木单抗持续组，n=105)开放性阿达木单抗+MTX组(阿达木单抗继续组，n=259)安慰剂+MTX组(MTX单药组，n=112)开放性阿达木单抗+MTX组(阿达木单抗解救组，n=348)89名完成95名完成216名完成97名完成295名完成10脱落43脱落53脱落二期研究分组466名患者完成一期研究460名患者完成一期研究13脱落15脱落SmolenJS,etal.Lancet.2013Oct25.pii:S0140-6736(13)61751-1.主要终点：主要终点：随访结束(第78周)时，患者达到低疾病活动度评价标准(ACR20,50,70以及DAS28)以及影像学检查(总Sharp评分(TSS)改变0.5)疾病无进展主要终点DAS28:28个关节的疾病活动度评分评分范围：评分范围：09.409.4DASDAS3.23.2界定为低界定为低疾病活动度疾病活动度ACR20,50,70:患者关节肿胀及触痛的个数(28个)有20%,50%,70%的改善以及下列5项参数中至少3项有20%,50%,70%的改善1.1.患者对疼痛的自我评价患者对疼痛的自我评价(VAS)(VAS)2.2.患者对目前疾病总体状况的自我评价患者对目前疾病总体状况的自我评价(VAS)(VAS)3.3.医生对患者疾病总体状况的评分医生对患者疾病总体状况的评分(VAS)(VAS)4.4.健康评估问卷健康评估问卷(HAQ)(HAQ)5.5.急性反应物急性反应物(ESR(ESR、CRP)CRP)TSS:Sharp总评分采用放射相评价关节采用放射相评价关节结构性损伤结构性损伤TSSTSS0.50.5界定为疾界定为疾病控制良好病控制良好SmolenJS,etal.Lancet.2013Oct25.pii:S0140-6736(13)61751-1.持续联用阿达木单抗+MTX，RA患者远期疾病活动度控制更佳结果：结果：一期研究结果，阿达木单抗组ACR20,50,70反应率均高于MTX单药组二期研究结果，三组患者ACR20反应率相当；阿达木单抗持续治疗组ACR50，70反应率显著高于阿达木单抗中断组和MTX单药治疗组结论：持续联用阿达木单抗结论：持续联用阿达木单抗+甲氨蝶呤，甲氨蝶呤，RA患者远期疾病活动度控制更佳患者远期疾病活动度控制更佳SmolenJS,etal.Lancet.2013Oct25.pii:S0140-6736(13)61751-1.甲氨蝶呤单药组n=112阿达木单抗中断组n=102阿达木单抗持续组n=105患者比例(%)02652780265278 0265278时间(周)时间(周)时间(周)ACR20ACR50ACR70P0.0001P0.05P0.001P0.05P0.001P0.0001即使RA患者治疗达到了低疾病活动度，也不应该轻易中断生物制剂的治疗结果：以结果：以DAS28为评价标准为评价标准一期研究以及二期研究前期患者疾病活动度控制良好的顺位：阿达木单抗持续组阿达木单抗中断组甲氨蝶呤单药组二期研究后期：顺位发生改变：阿达木单抗持续组甲氨蝶呤单药组阿达木单抗中断组结论：即使结论：即使RA患者治疗达到了低疾病活动度，也不应该轻易中断生物制剂的治疗患者治疗达到了低疾病活动度，也不应该轻易中断生物制剂的治疗SmolenJS,etal.Lancet.2013Oct25.pii:S0140-6736(13)61751-1.患者比例(%)时间(周)02652780265278时间(周)DAS283.2DAS282.6甲氨蝶呤单药组n=112阿达木单抗中断组n=102阿达木单抗持续组n=105P0.0001P0.05P0.001P0.05P0.001P0.0001010080604020阿达木单抗持续治疗控制患者疾病进展(影像学标准)疗效最优相比于基线的TSS评分改变时间(周)结果：结果：78周二期研究结束时周二期研究结束时TSS改变最小的是阿达木单抗持续治疗组改变最大的是MTX单药治疗组结论：阿达木单抗结论：阿达木单抗+MTX持续治疗控制持续治疗控制患者疾病进展患者疾病进展(影像学标准影像学标准)疗效最优疗效最优SmolenJS,etal.Lancet.2013Oct25.pii:S0140-6736(13)61751-1.甲氨蝶呤单药组阿达木单抗中断组阿达木单抗持续组患者数1121041021091029810910298MTX单药治疗未达标时加用阿达木单抗可有效改善达标率结论：甲氨蝶呤单药治疗未达标结论：甲氨蝶呤单药治疗未达标(第第26周周)时，调整治疗方案，加用阿达木单抗可有效改善达标率时，调整治疗方案，加用阿达木单抗可有效改善达标率ACR20ACR50ACR70100806040200775737825834836343DAS283.2DAS282.6100806040200513754346044患者比例(%)患者比例(%)SmolenJS,etal.Lancet.2013Oct25.pii:S0140-6736(13)61751-1.阿达木单抗+MTX联合治疗组(一期研究，n=513)阿达木单抗解救组，第52周，n=348阿达木单抗解救组，第78周，n=348起始就联合阿达木单抗与MTX控制RA疾病进展效果更佳一期研究：一期研究：阿达木单抗+甲氨蝶呤联合治疗组能够更有效的控制RA患者疾病进展(影像学标准)二期研究：二期研究：对于甲氨蝶呤单药治疗未能延缓疾病进展的患者，加用阿达木单抗可以有效的减缓RA患者疾病进展(影像学标准)结论：生物制剂比传统的结论：生物制剂比传统的DMARDs更有效控制更有效控制疾病进展疾病进展(影像学标准影像学标准)，且起始就联合两种药，且起始就联合两种药物治疗控制效果更佳物治疗控制效果更佳相比于基线的TSS评分改变时间(周)联合治疗组(一期研究，n=508)阿达木单抗解救组(n=331)SmolenJS,etal.Lancet.2013Oct25.pii:S0140-6736(13)61751-1.不良反应发生率未见组间差异不良反应发生率无组间差异不良反应发生率无组间差异阿达木单阿达木单抗中断组抗中断组(n=102)阿达木单阿达木单抗持续组抗持续组(n=105)阿达木单阿达木单抗继续组抗继续组(n=259)MTX单药单药组组(n=112)阿达木单阿达木单抗解救组抗解救组(n=348)任意AE79(77.5%)75(71.4%)199(76.8%)83(74.1%)270(77.6%)由于药物不良反应而脱落7(6.9%)3(2.9%)14(5.4%)6(5.4%)20(5.7%)可能与研究药物相关的AE27(26.5%)26(24.8%)78(30.1%)32(28.6%)126(36.2%)严重不良事件11(10.8%)12(11.4%)18(6.9%)9(8.0%)32(9.2%)可能与研究药物相关的严重不良事件4(3.9%)3(2.9%)5(1.9%)1(0.9%)11(3.2%)严重感染性不良反应4(3.9%)6(5.7%)4(1.5%)2(1.8%)8(2.3%)机会性感染(排除肺结核)1(1.0%)02(0.8%)1(0.9%)4(1.1%)肺结核1(1.0%)0002(0.6%)恶性肿瘤(排除非黑素瘤皮肤癌)1(1.0%)03(1.2%)2(1.8%)2(0.6%)非黑素瘤皮肤癌00003(0.9%)充血性心力衰竭相关001(0.4%)03(0.9%)致死性不良事件001(0.4%)02(0.6%)SmolenJS,etal.Lancet.2013Oct25.pii:S0140-6736(13)61751-1.基于丹麦基于丹麦DANBIO登记库横向对比阿达木单抗、依那西普、登记库横向对比阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗治疗英夫利昔单抗治疗RA的反应率、缓解率和治疗依从性的反应率、缓解率和治疗依从性丹麦全国丹麦全国DANBIO登记库中临床实践登记库中临床实践8年监测结果年监测结果HetlandML,etal.ArthritisRheum.2010Jan;62(1):22-32.扩展研究扩展研究研究概述目的目的比较阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗治疗类风湿关节炎的反应率、缓解率和治疗依从性确定疗效的临床预后因素方法方法对象来自丹麦全国DANBIO登记库中接受常规治疗的风湿科患者2326例首度使用TNF-拮抗剂的患者入选疗效指标：ACR，EULAR，DAS28，HAQ，CDAI，等结果结果结论结论阿达木单抗的反应率、缓解率最高，英夫利昔单抗的反应率、缓解率、治疗依从性最低疗效疗效(ACR70反应率反应率)的的优势比优势比(OR)阿达木单抗vs英夫利昔单抗2.05阿达木单抗vs依那西普1.15依那西普vs英夫利昔单抗1.78停药的风险比停药的风险比(HR)英夫利昔单抗vs阿达木单抗1.35英夫利昔单抗vs依那西普1.98阿达木单抗vs依那西普1.47HetlandML,etal.ArthritisRheum.2010Jan;62(1):22-32.研究结果12个月疗效反应率疗效反应率/缓解率的的缓解率的的LUNDEX校正分析校正分析(剔除脱落患者剔除脱落患者)阿达木单抗组疗效最佳、依那西普组其次、英夫利昔单抗组最差16P0.0001EULAR显效DAS28缓解ACR50ACR700%20%40%60%39%27%35%20%36%24%32%19%25%16%23%11%阿达木单抗依那西普英夫利昔单抗结论：阿达木单抗治疗类风湿关节炎的反应率、缓解率优于依那西普、英夫利昔单抗结论：阿达木单抗治疗类风湿关节炎的反应率、缓解率优于依那西普、英夫利昔单抗HetlandML,etal.ArthritisRheum.2010Jan;62(1):22-32.患者比例(%)研研 究究 结结 论论持续联用阿达木单抗+MTX，RA患者远期疾病活动度控制更佳即使RA患者治疗达到了低疾病活动度，也不应该轻易中断生物制剂的治疗阿达木单抗+MTX持续治疗控制患者疾病进展(影像学标准)疗效最优MTX单药治疗未达标时加用阿达木单抗可有效改善达标率，起始就联合阿达木单抗与MTX控制RA疾病进展效果更佳阿达木单抗治疗类风湿关节炎的反应率、缓解率优于依那西普、英夫利昔单抗TNF-单克隆抗体的技术革新全人源1st鼠源2nd嵌合3rd人源10%鼠蛋白人源(无鼠蛋白)25%鼠蛋白100%鼠蛋白英夫利昔单抗CDP571CDP870(赛妥珠单抗)MAK195阿达木单抗制备全人源的抗体，就可以去除免疫原性的大多数问题阿达木单抗是用于RA治疗的第一个完全人源抗肿瘤坏死因子抗体小结对于早期疾病活动度高的RA患者，起始即联用阿达木单抗和甲氨蝶呤相对于甲氨蝶呤单药治疗更能使患者长期获益即使RA患者治疗达到了低疾病活动度，也不应该轻易中断生物制剂的治疗阿达木单抗治疗类风湿关节炎的反应率、缓解率优于依那西普、英夫利昔单抗阿达木单抗是用于RA治疗的第一个完全人源抗肿瘤坏死因子抗体Thanks