药物性肝损伤的诊治现状及研究进展.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药物性肝损伤 是临床用药过程中需要重视和监测的问题。在已上市应用的化学性或生物性药物中，有,1100,种以上具有潜在的肝毒性,.,很多药物的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致肝损伤的可能。其中，急性肝损伤是药物性肝病最常见的发病形式，约占报道病例数的,90%,以上，少数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭。,Page,1,为避免药物导致肝脏损害所用名词不一致，建议采用国际共识意见规定的统一术语,“,肝损伤,”（,liver injury),。,相应名词：药物性肝损害,(DILI),药物性肝病（,DILD,）,药物性肝炎（Drug-induced hepatitis,）,中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组,Page,2,全国,13,个地区,16,个中心回顾性调查，,2000,年,-2005,年,6,月成年住院病例。,急性药物肝损伤：,1541,例，,1376,例可供分析，男女比例接近，年龄平均,45,16,岁，重症药物性肝损伤,80,例（,5.81%,），死亡,17,例（,1.24%,）。,1204,例可供关联性研究：极可能,14.3%,，很可能,39.6%,，可能,40.9%,，可能无关,3.8%,，无关,1.3%,。,抗结核药物,21.9%,，中药制剂,20.6%,。,许建明。医师报,2007,年,5,月,24,日。,药物性肝损伤,就在我们身边。,Page,3,Page,4,中草,(,成,),药所致,DILl,以中成药常见，单一用药以雷公藤及土三七多见；抗肿瘤药物所致,DILl,多以化疗联合用药多见。两类文献中，中草,(,成,),药和保健品,引起的,DILl,均在,20,左右，单独报道的药物多为何首乌、菊三七、黄药子。,R,Page,5,Page,6,Page,7,现在认为绝大多数第一相代谢由庞大的细胞色素,P450(cytochromeP450,，,CYPs),酶系家族催化完成,Page,8,药物,脂溶性,水溶性,第一相反应,P450,，氧化、还原、水解,加入,-OH,、,-COOH,、,-NH2,、,-SH,水溶性化合物,第二相反应,（结合反应）,（氧化反应）,葡萄糖醛酸酶,硫酸、甲基、乙酰基、硫基,谷胱甘肽（,GSH,）,甘氨酸、谷氨酰胺,高水溶性化合物,胆汁排泄,原形,肾脏排泄,原形,分子量,300,三相,转运蛋白,现在认为绝大多数第一相代谢由庞大的细胞色素,P450(cytochrome,P450,，,CYPs),酶系家族催化完成,药物在肝内的代谢,Page,9,常见损伤肝脏的中草药,（部分）,雷公藤、千里光、苍耳子、何首乌、菊三七、艾叶、蓖麻子、一叶秋、油桐子、黑面叶、相思子、望江南子、野百合、鱼藤、合欢皮、猪屎豆、苦楝子、苦楝皮、贯众、钩吻、及己、黄药子、藤黄、大风子、常山、薄荷、棉花子、喜树、马桑叶、冬青叶、地榆、小柴胡汤、麻黄、大白屈菜、金不换、鼠李糖、番泻叶、芫花、萱草根、丁香、天花粉。,雷公藤,.jpg,何首乌,.jpg,Page,10,对任何出现黄疸或肝生化指标异常者均应仔细询问其工作或生活中是否接触过化学物质，是否服用过处方药或自己购买的非处方药，是否服用过保健药或中药，这些非常重要。在应用新药物期间如出现异常的,ALT,升高，应重点考虑药物引起的反应并马上停药，特别应注意,DILI,可在用药后,5,90,天出现首发症状。,Page,11,Page,12,Page,13,1.,药物性肝损伤临床表现,Page,14,药物性肝损伤的临床类型,.,急性药物性肝损伤,:,世界卫生组织所属医学科学国际组织委员会认为,:,当丙氨酸氨基转移酶,(ALT),上升至正常上限,2,倍以上时，,ALT/,碱性磷酸酶,(ALP)5,，为,“,肝细胞性肝损伤,”,（,HC,）；,ALT/ALP,2,，为,“,胆汁淤积性肝损伤,”,（,CS,）；,ALT,和,ALP,均升高，,ALT/ALP,在,25,之间，为,混合性肝损伤,（,MXIED,）。,.,慢性药物性肝损伤,:,我国临床上一般以第一次发病，肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性，两次以上发病或肝功能异常持续半年以上者为慢性。,Page,15,药物性自身免疫性肝炎的特征,Page,16,，,Page,17,药物性脂肪肝,Page,18,肉芽肿性肝炎,Page,19,药物引起的肝肿瘤病变,钍,Page,20,胆汁淤积：引起肝细胞与胆汁排泌有关的细胞器损伤，或毛细胆管、小胆管、小叶间胆管的损伤，引起胆管结构破坏、硬化，导致胆汁淤积。,Page,21,药物性肝损害究竟有无特异性病理改变,?,临床医师最感兴趣的问题是,DILI,有没有特异性病理变化,?,回答是,:,没有。,Page,22,首都医科大学附属北京佑安医院,2008,年全年收治并确诊为药物性肝损伤的病例,121,例,所有病例均做过肝穿刺组织病理学检查及相关血清学检查,进行回顾性研究,.,结果,:,引起,DILI,的,药物种类,很多,中成药最多见,;,乏力、黄疸、转氨酶升高是最常见的,临床表现,;DILI,的,病理特点,为中央静脉周围,即小叶,带出现肝细胞脱失、坏死,同时常伴有,kupffer,细胞增生或淤胆,坏死区炎症反应轻,汇管区混合性炎细胞浸润,嗜酸性粒细胞多见,;,有肝病史的患者更易发生药物性肝损伤,.,结论,:,熟悉药物毒副作用,详细询问用药史,以及条件允许的情况下尽早行肝穿刺组织病理学检查是明确诊断、及时治疗的最好办法,.,作者,祖可佳；张立洁；常静；孟欣 首都医科大学附属北京佑安医院病理科,刊名,航空航天医药,年卷期,2009/20/10,论著,Page,23,2.,药物性肝损伤诊断方法,药物性肝损害诊治研究近况,.pdf,Danan,等于,1993,年修订的“药物性肝损害因果关系评价表”,(,又称,RUCAM,简化评分系统,),1997,年,Maria,等制定的“药物性肝损害评分系统”,(Clinical Diagnostic Scale,，,CDS),药物性肝病临床特征分析及诊断方法探讨,.pdf,（,DLST,）,Page,24,2.,药物性肝损伤诊断方法,Page,25,Page,26,药物性肝损伤的诊断,Page,27,如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肿大等,Page,28,药物性肝损伤的诊断仍以排除法为主。同时，应注意可引起生化异常的非药物因素和非肝脏因素。要注意戊型肝炎可能会被误诊为药物性肝损伤。,附件（参考文献）药物性肝损害诊断标准的演变和评价：,表,2,DILI,诊断标准（,2004,，,DDW Japan,）,表,3,可引起生化异常的部分非药物性因素,表,4,可引起生化异常的非肝脏因素,药物性肝损害诊断标准的演变和评价,.pdf,Page,29,中华医学会消化病学分会肝胆疾病学协作组,2007,年提出一个,急性药物性肝损伤诊治建议,(,草案,).pdf,Page,30,该简化评分系统仅选择了,Danan,表中的肝细胞损伤型部分，因此有其局限性。,陈成伟（南京军区上海临床肝病研究中心）：,Page,31,肝细胞性（）肝损伤，胆汁淤积性（）肝损伤，混合性（）肝损伤,Page,32,肝细胞型（）肝损伤，胆汁淤积型（）肝损伤，混合型（）肝损伤,Page,33,急性药物性肝损伤诊治建议,(,草案,).pdf,Page,34,药物性肝损伤可能,职业或,环境毒物,NASH,非酒精性脂肪性肝炎,Page,35,非酒精性脂肪性肝炎,Page,36,Page,37,Page,38,治疗原则,Page,39,也应尽可能避免使用与致病药物在生化结构和,(,或,),药物作用属于同一类的药物。,对乙酰氨基酚,解毒剂：,Page,40,Page,41,Page,42,.,Page,43,Page,44,Page,45,Page,46,Page,47,Page,48,Page,49,2.,药物性肝损害是临床上常见的医源性疾病，因此临床医师必须有广博的用药知识，用药力求少而精，,严格按病情需要合理选择药物种类、剂量和疗程，,尽量减少多药并用，在用药期间要注意监测各种毒性反应。在用药前、用药中、用药后检查肝功能，必要时应立即停用有关药物。对老人儿童用药更应慎重考虑。,Page,50,Page,51,