癌基因概述ppt课件.ppt

研究生讲义研究生讲义研究生讲义研究生讲义肿瘤相关基因肿瘤相关基因Tumor-associated genesTumor-associated genes Department of histology and embryology ZHU Xiaoyan Department of histology and embryology ZHU Xiaoyan TumorTumor（肿瘤）（肿瘤）Benign tumor Benign tumor Malignant tumorMalignant tumorCancer Cancer（癌症）（癌症）CarcinomaCarcinoma（癌）（癌）SarcomaSarcoma（肉瘤）（肉瘤）OncologyOncology（肿瘤学）（肿瘤学）恶性肿瘤流行病学恶性肿瘤流行病学中国（中国（1990-19921990-1992）与美国（）与美国（1987-19911987-1991）恶性肿瘤调整死亡率（）恶性肿瘤调整死亡率（1/101/10万）比较万）比较 中国中国 美国美国 男男 女女 男男 女女恶性肿瘤恶性肿瘤 122.35 67.61 122.35 67.61 220.2 141.1220.2 141.1胃胃 30.78 14.52 30.78 14.52 7.0 3.17.0 3.1肝肝 25.73 9.55 25.73 9.55 3.5 1.53.5 1.5肺肺 21.68 9.03 21.68 9.03 74.9 30.574.9 30.5食道食道 20.22 10.32 20.22 10.32 6.0 1.56.0 1.5结直肠与肛门结直肠与肛门 5.09 3.74 23.6 5.09 3.74 23.6 16.016.0白血病白血病 3.86 3.16 3.86 3.16 8.3 4.98.3 4.9子宫颈子宫颈 3.16 3.16 3.0 3.0乳腺乳腺 0.04 2.93 0.04 2.93 0.2 27.20.2 27.2脑脑 2.01 1.48 2.01 1.48 5.0 3.45.0 3.4鼻咽鼻咽 1.60 0.76 1.60 0.76 胰腺胰腺 1.52 1.08 1.52 1.08 10.0 7.210.0 7.2前列腺前列腺 0.58 0.58 25.6 25.6 卵巢卵巢 0.39 0.39 7.8 7.8黑色素瘤黑色素瘤 0.31 0.07 0.31 0.07 3.1 1.53.1 1.5致癌因素致癌因素（一）化学致癌物质（一）化学致癌物质（二）物理致癌因素（二）物理致癌因素（三）生物致癌因素（三）生物致癌因素（四）遗传因素（四）遗传因素正常细胞正常细胞 正调节信号正调节信号（如（如 oncogeneoncogene）促进细胞增殖促进细胞增殖 负调节信号负调节信号（如（如anti-oncogeneanti-oncogene）抑制增殖，促进分抑制增殖，促进分 化、化、成熟和衰老成熟和衰老肿瘤细胞肿瘤细胞正常细胞为什么会转化成肿瘤细胞？正常细胞为什么会转化成肿瘤细胞？肿瘤细胞肿瘤细胞正常细胞正常细胞基因基因异常异常外源性因素外源性因素外源性因素外源性因素内源性因素内源性因素内源性因素内源性因素化学因素化学因素化学因素化学因素物理因素物理因素物理因素物理因素致瘤病毒致瘤病毒致瘤病毒致瘤病毒霉菌毒素霉菌毒素霉菌毒素霉菌毒素遗传因素遗传因素遗传因素遗传因素肿瘤细胞的起源肿瘤细胞的起源 1 1、来源于组织细胞重新失去分化而变为幼稚细胞。、来源于组织细胞重新失去分化而变为幼稚细胞。2 2、来源于组织内已存在的干细胞。、来源于组织内已存在的干细胞。肿瘤发生学说肿瘤发生学说1 1、启动阶段（、启动阶段（initiating stageinitiating stage）在启动因子的作用下，在启动因子的作用下，细胞发生癌前期改变的阶段细胞发生癌前期改变的阶段（即（即DNADNA发生改变，但细胞表型仍属正常）。发生改变，但细胞表型仍属正常）。启动因子是一类在启动阶段使细胞发生癌前期改变的因启动因子是一类在启动阶段使细胞发生癌前期改变的因素。素。2 2、促癌阶段、促癌阶段(promoting stage)(promoting stage)在启动因子和促癌因子协同作用下，使癌前细胞转变为在启动因子和促癌因子协同作用下，使癌前细胞转变为癌细胞的阶段。细胞的表型改变，表现出癌细胞的多种恶性表型。癌细胞的阶段。细胞的表型改变，表现出癌细胞的多种恶性表型。促癌因子是一类在启动因子作用的基础上，使癌前细胞促癌因子是一类在启动因子作用的基础上，使癌前细胞转变为癌细胞的因素。其本身无致癌作用。转变为癌细胞的因素。其本身无致癌作用。启动因子启动因子 促癌因子促癌因子1 1。具有致癌作用，属致癌剂。具有致癌作用，属致癌剂 无直接致癌作无直接致癌作用，是辅助致癌剂，用，是辅助致癌剂，有些具有启动和促进双重作用有些具有启动和促进双重作用 仅具有促进作仅具有促进作用，无启动作用用，无启动作用2 2。其作用不可逆，可累积。其作用不可逆，可累积 其作用可逆，其作用可逆，无累积性无累积性3 3。有时仅作用一次即可。有时仅作用一次即可 一般需多一般需多次作用才有明显效果次作用才有明显效果4 4。多引起细胞。多引起细胞DNADNA改变改变 一般不引起一般不引起细胞细胞DNADNA改变改变5 5。与。与DNADNA等大分子共价键结合等大分子共价键结合 多为非共价键结合多为非共价键结合3 3、演进阶段、演进阶段(progressing stage)(progressing stage)癌变细胞进一步发展为自主分裂增殖细胞并在促癌阶癌变细胞进一步发展为自主分裂增殖细胞并在促癌阶段所形成的增生病灶内形成癌病灶的阶段。段所形成的增生病灶内形成癌病灶的阶段。是核酸分子中贮藏遗传信息的遗传单位。是核酸分子中贮藏遗传信息的遗传单位。是核酸分子中贮藏遗传信息的遗传单位。是核酸分子中贮藏遗传信息的遗传单位。编编编编码码码码有有有有生生生生物物物物学学学学功功功功能能能能的的的的多多多多肽肽肽肽或或或或RNARNARNARNA序序序序列列列列的的的的核核核核酸酸酸酸序序序序列列列列（一一一一般般般般是是是是DNADNADNADNA序序序序列列列列），包包包包括括括括DNADNADNADNA编编编编码码码码区区区区和和和和多多多多种调节种调节种调节种调节“元件元件元件元件”。肿瘤是一种基因疾病肿瘤是一种基因疾病 证据：证据：1 1、当肿瘤细胞分裂时，产生的两个子细胞都是肿瘤细胞。、当肿瘤细胞分裂时，产生的两个子细胞都是肿瘤细胞。2 2、化学致癌物质正是引起、化学致癌物质正是引起DNADNA损伤的物质。损伤的物质。3 3、癌基因转染正常细胞可转变为肿瘤细胞。、癌基因转染正常细胞可转变为肿瘤细胞。说明：遗传信息的变化是肿瘤发生的原因。说明：遗传信息的变化是肿瘤发生的原因。肿瘤相关基因肿瘤相关基因n 与肿瘤发生和发展密切相关的基因称为肿瘤相关与肿瘤发生和发展密切相关的基因称为肿瘤相关基因，主要有：基因，主要有：n 癌基因癌基因n 抑癌基因抑癌基因n 肿瘤转移基因肿瘤转移基因n 肿瘤转移抑制基因肿瘤转移抑制基因n 肿瘤细胞耐药基因肿瘤细胞耐药基因n 肿瘤血管生长基因肿瘤血管生长基因n 肿瘤血管生长抑制基因肿瘤血管生长抑制基因第一节癌基因第一节癌基因第一节癌基因第一节癌基因一一一一.癌基因的概念癌基因的概念癌基因的概念癌基因的概念二、癌基因的命名二、癌基因的命名二、癌基因的命名二、癌基因的命名三、癌基因的分类三、癌基因的分类三、癌基因的分类三、癌基因的分类四、癌基因的激活机制四、癌基因的激活机制四、癌基因的激活机制四、癌基因的激活机制五、癌基因的检测方法五、癌基因的检测方法五、癌基因的检测方法五、癌基因的检测方法2020世纪世纪8080年代年代证实癌基因证实癌基因癌基因研究的历史癌基因研究的历史1818世纪世纪 环境致癌环境致癌2020世纪初世纪初 遗传因素遗传因素在反转在反转录病毒录病毒2020世纪世纪7070年代年代发现癌基因发现癌基因癌基因成为肿瘤基础研究中最活跃的领域之一癌基因成为肿瘤基础研究中最活跃的领域之一癌基因癌基因人膀胱人膀胱癌细胞癌细胞 l19111911年，年，Reyton Rous Reyton Rous 报道将鸡肉瘤的无细胞滤液注射给报道将鸡肉瘤的无细胞滤液注射给健康鸡后，可诱导发生肉瘤，表明无细胞滤液含致病原，可健康鸡后，可诱导发生肉瘤，表明无细胞滤液含致病原，可传播肿瘤。传播肿瘤。l19321932年，年，ShopeShope发现，野生棉尾兔的皮肤肿瘤也可借助无细发现，野生棉尾兔的皮肤肿瘤也可借助无细胞滤液传播。胞滤液传播。l肿瘤进展：开始，癌细胞处于肿瘤进展：开始，癌细胞处于“休眠休眠”状态，被化学因子、状态，被化学因子、病毒等唤醒后，变的无法无天。病毒等唤醒后，变的无法无天。lRousRous提出病毒致癌理论：即传播肿瘤的无细胞滤液中含的提出病毒致癌理论：即传播肿瘤的无细胞滤液中含的是病毒。是病毒。l这种感染性颗粒后来被证实是逆转录病毒这种感染性颗粒后来被证实是逆转录病毒(RNA(RNA病毒病毒)。RousRous因此获得因此获得19661966年诺贝尔生理和医学奖。年诺贝尔生理和医学奖。癌基因的发现癌基因的发现癌基因的发现癌基因的发现鸡肉瘤病毒（鸡肉瘤病毒（RSV)RSV)基因组结构图基因组结构图 病毒癌基因与正常细胞中的原癌基因同源病毒癌基因与正常细胞中的原癌基因同源 病病病病毒毒毒毒癌癌癌癌基基基基因因因因致致致致癌癌癌癌机机机机制制制制癌基因癌基因癌基因癌基因 oncogeneoncogeneoncogeneoncogene概念：是细胞内控制细胞生长的基因，具有潜在的诱导细胞概念：是细胞内控制细胞生长的基因，具有潜在的诱导细胞概念：是细胞内控制细胞生长的基因，具有潜在的诱导细胞概念：是细胞内控制细胞生长的基因，具有潜在的诱导细胞恶性转化的特性。癌基因异常表达时，其产物可使细胞无限恶性转化的特性。癌基因异常表达时，其产物可使细胞无限恶性转化的特性。癌基因异常表达时，其产物可使细胞无限恶性转化的特性。癌基因异常表达时，其产物可使细胞无限制分裂制分裂制分裂制分裂癌基因包括病毒癌基因癌基因包括病毒癌基因癌基因包括病毒癌基因癌基因包括病毒癌基因(v-onc)(v-onc)(v-onc)(v-onc)和细胞癌基因和细胞癌基因和细胞癌基因和细胞癌基因(cellular(cellular(cellular(cellular oncogeneoncogeneoncogeneoncogene，c-onc)c-onc)c-onc)c-onc)病毒癌基因病毒癌基因病毒癌基因病毒癌基因 virus oncogenevirus oncogenevirus oncogenevirus oncogene最初是在最初是在最初是在最初是在RousRousRousRous肉瘤病毒（为一种逆转录病毒）中发现的。该肉瘤病毒（为一种逆转录病毒）中发现的。该肉瘤病毒（为一种逆转录病毒）中发现的。该肉瘤病毒（为一种逆转录病毒）中发现的。该序列在病毒基因组中不编码病毒的结构成分，对病毒的复制序列在病毒基因组中不编码病毒的结构成分，对病毒的复制序列在病毒基因组中不编码病毒的结构成分，对病毒的复制序列在病毒基因组中不编码病毒的结构成分，对病毒的复制也无作用。也无作用。也无作用。也无作用。受到外界刺激如辐射，化学致癌剂的影响时，就会产生转化受到外界刺激如辐射，化学致癌剂的影响时，就会产生转化受到外界刺激如辐射，化学致癌剂的影响时，就会产生转化受到外界刺激如辐射，化学致癌剂的影响时，就会产生转化作用作用作用作用病毒核酸片段即病毒携带的转化基因称为癌基因病毒核酸片段即病毒携带的转化基因称为癌基因病毒核酸片段即病毒携带的转化基因称为癌基因病毒核酸片段即病毒携带的转化基因称为癌基因细胞癌基因和原癌基因细胞癌基因和原癌基因细胞癌基因和原癌基因细胞癌基因和原癌基因 与病毒癌基因具有同源性而存在于正常细胞中的核酸片段称与病毒癌基因具有同源性而存在于正常细胞中的核酸片段称与病毒癌基因具有同源性而存在于正常细胞中的核酸片段称与病毒癌基因具有同源性而存在于正常细胞中的核酸片段称为细胞癌基因（为细胞癌基因（为细胞癌基因（为细胞癌基因（cell oncogenecell oncogenecell oncogenecell oncogene）。原癌基因的产物具有促）。原癌基因的产物具有促）。原癌基因的产物具有促）。原癌基因的产物具有促进正常细胞生长、增殖、分化和发育的功能。进正常细胞生长、增殖、分化和发育的功能。进正常细胞生长、增殖、分化和发育的功能。进正常细胞生长、增殖、分化和发育的功能。将正常细胞内未被激活的癌基因称为原癌基因（将正常细胞内未被激活的癌基因称为原癌基因（将正常细胞内未被激活的癌基因称为原癌基因（将正常细胞内未被激活的癌基因称为原癌基因（proto-proto-proto-proto-oncogeneoncogeneoncogeneoncogene）细胞癌基因的特点细胞癌基因的特点广泛存在于生物界中；广泛存在于生物界中；基因序列高度保守；基因序列高度保守；作用通过其产物蛋白质来体现；作用通过其产物蛋白质来体现；被激活后，形成癌性的细胞转化基因。被激活后，形成癌性的细胞转化基因。病毒癌基因病毒癌基因病毒癌基因病毒癌基因 与细胞癌基因的比较与细胞癌基因的比较与细胞癌基因的比较与细胞癌基因的比较病毒癌基因在两端通常有序列的丢失病毒癌基因在两端通常有序列的丢失病毒癌基因在两端通常有序列的丢失病毒癌基因在两端通常有序列的丢失.病毒癌基因无内含子，细胞癌基因通常有内含子或插入序列病毒癌基因无内含子，细胞癌基因通常有内含子或插入序列病毒癌基因无内含子，细胞癌基因通常有内含子或插入序列病毒癌基因无内含子，细胞癌基因通常有内含子或插入序列.c-src:60KD,C-ras:21KD.c-src:60KD,C-ras:21KD.c-src:60KD,C-ras:21KD.c-src:60KD,C-ras:21KD病毒癌基因常会出现碱基取代或碱基缺失病毒癌基因常会出现碱基取代或碱基缺失病毒癌基因常会出现碱基取代或碱基缺失病毒癌基因常会出现碱基取代或碱基缺失.二者的同源序列有一定程度的差异二者的同源序列有一定程度的差异二者的同源序列有一定程度的差异二者的同源序列有一定程度的差异,致转化性质的迥异致转化性质的迥异致转化性质的迥异致转化性质的迥异.H-.H-.H-.H-ras:3/189;k-ras:7/189.ras:3/189;k-ras:7/189.ras:3/189;k-ras:7/189.ras:3/189;k-ras:7/189.二、癌基因的命名二、癌基因的命名 通常根据逆转录病毒株及其转化细胞来命名，以三个斜体小写通常根据逆转录病毒株及其转化细胞来命名，以三个斜体小写字母表示，如：字母表示，如：src avian Rous sarcoma virussrc avian Rous sarcoma virus（鸡（鸡RousRous肉瘤病毒）肉瘤病毒）erb avian erythroblastosis viruserb avian erythroblastosis virus（鸡成红细胞增多（鸡成红细胞增多症病毒）症病毒）sis simian sarcoma virussis simian sarcoma virus（猴肉瘤病毒）（猴肉瘤病毒）三、癌基因分类三、癌基因分类 及功能及功能（一）表达产物为生长因子类的癌基因：（一）表达产物为生长因子类的癌基因：癌基因癌基因 染色体位置染色体位置 表达产物表达产物 c-sis 22qc-sis 22q12-1312-13 PDGF-B PDGF-B类类hst-1 11qhst-1 11q13.313.3 FGF FGF类类 int-2 11qint-2 11q13.313.3 FGF FGF类类 目前已知与恶性肿瘤发生有关的生长因子目前已知与恶性肿瘤发生有关的生长因子 血小板源生长因子（血小板源生长因子（PDGFPDGF）成纤维细胞生长因子（成纤维细胞生长因子（FGFFGF）表皮生长因子（表皮生长因子（EGFEGF）转化生长因子转化生长因子-2-2（TGF-2TGF-2）类胰岛素生长因子类胰岛素生长因子-1-1（IGF-1IGF-1）生长因子作用模式生长因子作用模式内分泌内分泌旁分泌旁分泌自分泌自分泌生长因子受体生长因子受体膜受体膜受体胞内受体胞内受体（二）表达产物为生长因子受体的癌基因（二）表达产物为生长因子受体的癌基因癌基因癌基因 染色体位置染色体位置 表达产物表达产物 c-erbB-1 7pter-7qc-erbB-1 7pter-7q2222 TPK,EGF TPK,EGF受体受体erbB-2(neu)17qerbB-2(neu)17q2121 TPK,EGF TPK,EGF受体受体 c-ros 6qc-ros 6q2222 TPK,EGF TPK,EGF受体受体c-trk(oncD)1qc-trk(oncD)1q25-3125-31 TPK,EGF TPK,EGF受体受体c-met 7qc-met 7q21-3121-31 TPK,EGF TPK,EGF受体受体 c-fms 5qc-fms 5q33-34 33-34 TPK,CSF-1 TPK,CSF-1受体受体 c-kit 4qc-kit 4q11-1311-13 TPK,CSF-1 TPK,CSF-1受体受体生长因子（膜）受体结构的特点生长因子（膜）受体结构的特点 膜外区膜外区生长因子特异结合部位生长因子特异结合部位跨膜区跨膜区胞内区胞内区具有具有TPKTPK活性活性生长因子（膜）受体作用机理生长因子（膜）受体作用机理 生长因子与膜受体胞外结构域特异结合生长因子与膜受体胞外结构域特异结合受体二聚化受体二聚化受体胞内结构域显现受体胞内结构域显现TPKTPK活性活性特定蛋白的酪氨酸残基磷酸化特定蛋白的酪氨酸残基磷酸化生物效应生物效应NHNH2 2NHNH2 2COOHCOOHCOOHCOOH细胞外配体细胞外配体结合结构域结合结构域跨膜结构域跨膜结构域细胞内细胞内TPKTPK结构域结构域erbBerbB原癌基因产物原癌基因产物erbBerbB癌基因产物癌基因产物erbBerbB原癌基因与癌基因蛋白产物比较原癌基因与癌基因蛋白产物比较细胞膜细胞膜 v-erbB v-erbB蛋白由于缺少了配基结蛋白由于缺少了配基结合域，无需与合域，无需与EGFEGF结合就可形成二结合就可形成二聚体，表现为聚体，表现为EGFEGF受体酪氨酸蛋白受体酪氨酸蛋白激酶的持续活性，刺激细胞的增值。激酶的持续活性，刺激细胞的增值。（三）表达产物为非受体酪氨酸蛋白激酶类的癌基因（三）表达产物为非受体酪氨酸蛋白激酶类的癌基因癌基因癌基因 染色体位置染色体位置 表达产物表达产物 c-src 20qc-src 20q12-1312-13 TPK TPKc-yes 18qc-yes 18q21.321.3 TPK TPK c-fgr 1qc-fgr 1q34-3634-36 TPK TPKc-abl 9qc-abl 9q3434 TPK TPK srcsrc蛋白家族的特点蛋白家族的特点1 1、借、借N-N-端结合在质膜内表面端结合在质膜内表面2 2、分子中的特殊结构：、分子中的特殊结构：（1 1）N-N-端的端的SHSH（src homology regionsrc homology region）3 3结构、结构、SH2SH2结构结构（2 2）酪氨酸蛋白激酶活性区）酪氨酸蛋白激酶活性区 该区域有两个酪氨酸残基起调节其激酶活性，该区域有两个酪氨酸残基起调节其激酶活性，416416位的酪氨位的酪氨酸残基磷酸化可增强其激酶活性和细胞转化能力，酸残基磷酸化可增强其激酶活性和细胞转化能力，527527位酪氨酸残基位酪氨酸残基磷酸化则可抑制其激酶活性。磷酸化则可抑制其激酶活性。（3 3）C-C-结尾区结尾区 srcsrc蛋白的作用机理蛋白的作用机理生长因子生长因子与受体结合与受体结合受体受体二聚化二聚化受体显现受体显现TPKTPK活活性并自身磷酸化性并自身磷酸化二聚化受体的磷酸酪氨酸残基与二聚化受体的磷酸酪氨酸残基与srcsrc蛋白蛋白SH2SH2结构结合，同时使结构结合，同时使srcsrc蛋白蛋白416416位酪氨酸残基磷酸化，激活其激酶活性位酪氨酸残基磷酸化，激活其激酶活性srcsrc蛋白通过蛋白通过SH3SH3结构与胞内结构与胞内蛋白结合，并使他们磷酸化蛋白结合，并使他们磷酸化磷酸化磷酸化PLCrPLCr的的TyrTyr残基，激活残基，激活PLCrPLCr激活激活ras-GAP,ras-GAP,调节调节rasras信号转导信号转导磷酸化磷酸化IPIP3 3与与GRB2GRB2结合，调节结合，调节rasras信号转导信号转导（四）表达产物为丝氨酸（四）表达产物为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶类的癌基因苏氨酸蛋白激酶类的癌基因癌基因癌基因 染色体位置染色体位置 表达产物表达产物 c-raf-1 3pc-raf-1 3p24-2524-25 S/T.PK S/T.PKA-raf XpA-raf Xp2121-q-q1111 S/T.PK S/T.PK B-raf S/T.PKB-raf S/T.PKc-mos 8qc-mos 8q11(22)11(22)S/T.PK S/T.PK rafraf蛋白家族结构蛋白家族结构（1 1）N-N-端调控区端调控区（2 2）S/T-PKS/T-PK区（中间）区（中间）（3 3）C-C-序列序列rafraf蛋白的作用蛋白的作用rafraf蛋白蛋白rasras蛋白蛋白细胞周期素细胞周期素D1D1fosfos蛋白蛋白细胞增殖细胞增殖（五）表达产物为（五）表达产物为GTPGTP结合蛋白类的癌基因结合蛋白类的癌基因癌基因癌基因 染色体位置染色体位置 表达产物表达产物 c-H-ras 11pc-H-ras 11p15.515.5 GTPase GTPasec-K-ras 12pc-K-ras 12p12.112.1 GTPase GTPase c-N-ras 1pc-N-ras 1p2222 GTPase GTPase RasRas蛋白（蛋白（P21P21）的作用机理）的作用机理 生长因子生长因子（EGFEGF、PDGFPDGF等等 ）受体受体TPK TPK P21 P21 IL-2IL-2、IL-3IL-3、IL-5 IL-5 非受体非受体TPK TPK RafRaf蛋白蛋白 细胞周期素细胞周期素D1D1fosfos蛋白蛋白细胞增殖细胞增殖（六）表达产物为核内转录因子类的癌基因（六）表达产物为核内转录因子类的癌基因癌基因癌基因 染色体位置染色体位置 表达产物表达产物 c-myc 8qc-myc 8q2424 DNA DNA结合蛋白结合蛋白N-myc 2pN-myc 2p23-2423-24 DNA DNA结合蛋白结合蛋白 L-myc 1pL-myc 1p3232 DNA DNA结合蛋白结合蛋白c-myb 6qc-myb 6q22 22 DNA DNA结合蛋白结合蛋白c-ets-1 11q23-24c-ets-1 11q23-24c-ets-2 21qc-ets-2 21q22.322.3c-fos 14qc-fos 14q21-2421-24 癌基因分类癌基因分类 及表达产物及表达产物1 1、srcsrc家族：家族：src abl fes fgr fps fym lck kck lyn src abl fes fgr fps fym lck kck lyn ros tkl yes ros tkl yes。产物：产物：膜结合的膜结合的TyrTyr蛋白激酶。蛋白激酶。2 2、rasras家族：有三种成员，即家族：有三种成员，即H-ras K-ras N-rasH-ras K-ras N-ras。产物：产物：P21P21蛋白（即分子量蛋白（即分子量21kD)21kD)，也称，也称RasRas蛋白或蛋白或P21rasP21ras。P21P21属属G G蛋白类蛋白类。3 3、mycmyc家族：家族：c-myc M-myc L-myc fosc-myc M-myc L-myc fos。产物：产物：核内转录因子。核内转录因子。4 4、sissis家族：只有家族：只有sis sis 一员。一员。产物：产物：P28P28。P28P28与与DPGFDPGF同源，属生长因子类。同源，属生长因子类。5 5、erberb家族：家族：erbA erbB fms trkerbA erbB fms trk。产物：产物：细胞骨架蛋白类。细胞骨架蛋白类。6 6、mybmyb家族：家族：myb myb 和和 myb-etsmyb-ets两个成员。两个成员。产物：核内转录因子。产物：核内转录因子。必要条件：必要条件：必要条件：必要条件：1 1 1 1与与与与细细细细胞胞胞胞生生生生长长长长有有有有关关关关 可可可可促促促促进进进进生生生生长长长长 2 2 2 2潜在致癌性潜在致癌性潜在致癌性潜在致癌性特定条件下：特定条件下：特定条件下：特定条件下：原原原原 癌癌癌癌 基基基基 因因因因 Proto-Oncogene Proto-Oncogene Proto-Oncogene Proto-Oncogene 化学致癌物、病毒、放射线等化学致癌物、病毒、放射线等化学致癌物、病毒、放射线等化学致癌物、病毒、放射线等 突变突变突变突变MutationMutationMutationMutation “激激激激活活活活”Activation Activation Activation Activation 重排重排重排重排RearrangementRearrangementRearrangementRearrangement 过量表达过量表达过量表达过量表达Over-expressionOver-expressionOver-expressionOver-expression 癌癌癌癌基基基基因因因因Oncogene Oncogene Oncogene Oncogene 扩增扩增扩增扩增AmplificationAmplificationAmplificationAmplification 3 3 3 3个体生长、发育所必需个体生长、发育所必需个体生长、发育所必需个体生长、发育所必需 “看看看看 家家家家 基基基基 因因因因”House House House House Keeper GenesKeeper GenesKeeper GenesKeeper Genes 进化上高度保守性进化上高度保守性进化上高度保守性进化上高度保守性 4 4 4 4仅仅仅仅在在在在特特特特定定定定组组组组织织织织中中中中具具具具有有有有潜潜潜潜在在在在的的的的致癌性致癌性致癌性致癌性 促进生长的功能促进生长的功能促进生长的功能促进生长的功能 二、癌基因激活与肿瘤发生二、癌基因激活与肿瘤发生原癌基因激活的机制原癌基因激活的机制（一）点突变；（一）点突变；c-Ha-ras 35c-Ha-ras 35位碱基不同，正常细胞编码甘氨酸，肿瘤细胞编码缬氨位碱基不同，正常细胞编码甘氨酸，肿瘤细胞编码缬氨酸。酸。（二）获得外源启动子、增强子，转录增强，表达活性增强。如获得（二）获得外源启动子、增强子，转录增强，表达活性增强。如获得前病毒前病毒LTR(LTR(长末端重复序列长末端重复序列)；获得上游远端的增强子。；获得上游远端的增强子。（三）原癌基因因甲基化程度降低（三）原癌基因因甲基化程度降低（四）原癌基因扩增（四）原癌基因扩增（c-mycc-myc）（五）染色体易位（五）染色体易位(基因易位或重排基因易位或重排)(一一一一)原癌基因点突变原癌基因点突变原癌基因点突变原癌基因点突变 原癌基因的表达产物多具有促进细胞增殖的原癌基因的表达产物多具有促进细胞增殖的原癌基因的表达产物多具有促进细胞增殖的原癌基因的表达产物多具有促进细胞增殖的功能，当点突变发生后，功能，当点突变发生后，功能，当点突变发生后，功能，当点突变发生后，（1 1 1 1）该蛋白质的活性可能大大增强，对细胞）该蛋白质的活性可能大大增强，对细胞）该蛋白质的活性可能大大增强，对细胞）该蛋白质的活性可能大大增强，对细胞增殖的刺激作用也增强；增殖的刺激作用也增强；增殖的刺激作用也增强；增殖的刺激作用也增强；（2 2 2 2）可能使该蛋白质的稳定性增加，导致其）可能使该蛋白质的稳定性增加，导致其）可能使该蛋白质的稳定性增加，导致其）可能使该蛋白质的稳定性增加，导致其在胞内的浓度增加，对增殖刺激的时间和强度也在胞内的浓度增加，对增殖刺激的时间和强度也在胞内的浓度增加，对增殖刺激的时间和强度也在胞内的浓度增加，对增殖刺激的时间和强度也随之增加；随之增加；随之增加；随之增加；（3 3 3 3）可能会引起）可能会引起）可能会引起）可能会引起RNARNARNARNA的错误剪接（的错误剪接（的错误剪接（的错误剪接（splicing splicing splicing splicing sitesitesitesite）而改变蛋白质的结构和功能。）而改变蛋白质的结构和功能。）而改变蛋白质的结构和功能。）而改变蛋白质的结构和功能。三、癌基因活化的机制三、癌基因活化的机制正常细胞正常细胞H-rasH-ras基因碱基序列基因碱基序列 ATG ACG GAA TAT AAG CTG GTG GTG GTG GGC GCC GATG ACG GAA TAT AAG CTG GTG GTG GTG GGC GCC GG G G GC GGT GTGC GGT GTG肿瘤肿瘤H-rasH-ras碱基序列碱基序列 ATG ACG GAA TAT AAG CTG GTG GTG GTG GGC GCC GATG ACG GAA TAT AAG CTG GTG GTG GTG GGC GCC GT T T TC GGT GTGC GGT GTG正常细胞正常细胞p21p21蛋白的蛋白的氨基酸序列氨基酸序列 Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala GlyGlyGlyGly Ala Val Ala Val肿瘤肿瘤H-rasH-ras编码编码p21 Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala p21 Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala ValValValVal Ala Val Ala Val蛋白氨基酸序列蛋白氨基酸序列 图图.H-ras.H-ras基因的点突变基因的点突变1 1 1 1点突变点突变点突变点突变Point mutationPoint mutationPoint mutationPoint mutationuu 典型实例典型实例典型实例典型实例rasrasrasras癌基因：癌基因：癌基因：癌基因：p21 rasp21 rasp21 rasp21 ras密码子密码子密码子密码子12121212，61616161是突变是突变是突变是突变“热点热点热点热点”。uu 膀胱癌、肺癌、乳腺癌和神经母细胞瘤膀胱癌、肺癌、乳腺癌和神经母细胞瘤膀胱癌、肺癌、乳腺癌和神经母细胞瘤膀胱癌、肺癌、乳腺癌和神经母细胞瘤uu 甲状腺癌甲状腺癌甲状腺癌甲状腺癌RETRETRETRET基因突变基因突变基因突变基因突变RET mutation RET mutation RET mutation RET mutation 综合症综合症综合症综合症 1 1 11141114Ecto Ecto Tm Tm Cyto Cyto 错义（错义（错义（错义（e.g.codon 609e.g.codon 609e.g.codon 609e.g.codon 609）MEN2A/FMTCMEN2A/FMTCMEN2A/FMTCMEN2A/FMTC错义（错义（错义（错义（e.g.codon 918e.g.codon 918e.g.codon 918e.g.codon 918）MEN2BMEN2BMEN2BMEN2B无义缺失、框架移动无义缺失、框架移动无义缺失、框架移动无义缺失、框架移动 HirschsprungHirschsprungHirschsprungHirschsprung病病病病错义错义错义错义(e.g.codon 620)(e.g.codon 620)(e.g.codon 620)(e.g.codon 620)HirschsprungHirschsprungHirschsprungHirschsprung病病病病 及及及及/或或或或 MEN2AMEN2AMEN2AMEN2A（二）原癌基因获得启动子与增强子（二）原癌基因获得启动子与增强子（二）原癌基因获得启动子与增强子（二）原癌基因获得启动子与增强子 某些不含某些不含某些不含某些不含v-oncv-oncv-oncv-onc的弱转化逆转录病毒的弱转化逆转录病毒的弱转化逆转录病毒的弱转化逆转录病毒,而其前病毒含而其前病毒含而其前病毒含而其前病毒含有强启动子和增强子的长末端重复序列有强启动子和增强子的长末端重复序列有强启动子和增强子的长末端重复序列有强启动子和增强子的长末端重复序列(long terminal(long terminal(long terminal(long terminal repeated sequence,LTR)repeated sequence,LTR)repeated sequence,LTR)repeated sequence,LTR)，若插入（，若插入（，若插入（，若插入（insertioninsertioninsertioninsertion）到细）到细）到细）到细胞癌基因邻近位置胞癌基因邻近位置胞癌基因邻近位置胞癌基因邻近位置,便会使该细胞癌基因过度表达，导致便会使该细胞癌基因过度表达，导致便会使该细胞癌基因过度表达，导致便会使该细胞癌基因过度表达，导致肿瘤的发生。肿瘤的发生。肿瘤的发生。肿瘤的发生。2 2 2 2控制元件插入控制元件插入控制元件插入控制元件插入Controling element insertion Controling element insertion Controling element insertion Controling element insertion C CB BLTRLTRLTRLTRCellular proto-oncogeneCellular proto-oncogeneCellular proto-oncogeneCellular proto-oncogenehost DNAhost DNAhost DNAhost DNAtranscriptiontranscriptiontranscriptiontranscriptionLTRLTRLTRLTRLTRLTRLTRLTRtranscriptiontranscriptiontranscriptiontranscriptiontranscriotiontranscriotiontranscriotiontranscriotionCellular proto-oncogeneCellular proto-oncogeneCellular proto-oncogeneCellular proto-oncogenehost DNAhost DNAhost DNAhost DNAEnhancerEnhancerEnhancerEnhancereffecteffecteffecteffect逆转录病毒感染细胞后，病毒逆转录病毒感染细胞后，病毒逆转录病毒感染细胞后，病毒逆转录病毒感染细胞后，病毒DNADNADNADNA插入宿