肺鳞癌个体化治疗：现状与前景.ppt

肺鳞癌个体化治疗：现状与前景江西省肿瘤医院陈颖兰目录l肺鳞癌的治疗现状 -晚期肺鳞癌治疗：一线化疗的崎岖之旅！-晚期肺鳞癌分子靶向治疗：曙光乍现！l肺鳞癌的未来方向信号通路药物抗肿瘤血管药物免疫治疗肺鳞状细胞癌l组织学亚型与吸烟状态显著相关l近20年肺癌主要组织学类型已从鳞癌变为腺癌l组织学类型在非小细胞肺癌中作用日趋重要l免疫组化可协助疑难病例诊断P40,P63,CK5/6阳性，TTF-1,粘蛋白阴性晚期肺鳞癌仍然是晚期NSCLC的一个重要类型12509例 NSCLC回顾性分析：鳞癌主要见于男性患者，约占总体NSCLC的39%SakuraiH,etal.JThoracOncol.2010;5(10):1594-601.NSCLC治疗经历的历程80s90s20s21s铂类单药与含铂方案含铂三代化疗药物两联方案GP，NP，TP培美曲塞肺腺癌治疗方案针对EGFR，ALK基因分子靶向治疗晚期肺癌治疗30年回顾1983-19941995-20042005-20082009-2013分类药物分类药物分类药物分类药物SCLEPSCLEPSCLEPSCLEP肺鳞癌GPNPTPDP肺鳞癌GPNPTPDPGPNPTPDPNSCLC含铂方案NSCLC非鳞NSCLCAPEGFR/ALKw/unknownAPEGFR+APTKI,BevALK+/ROS1APCriz,Bev以铂类为基础的化疗：1980s 1990sl无数建立在以铂类为基础的治疗试图达到更进一步生存获益的尝试最后都以失败告终 -改变剂量强度 -改变联合方案l并未证实哪一种药物优于顺铂单药GandaraJCO,WeickJCO;SculierJCO16:1388-1396,199890年代中期铂类单药/旧方案联合化疗 vs.新药两药联合化疗l1990s中期：争论的问题主要为是否应该将新药加入目前的治疗方案中，如与顺铂单药联用l没有任何一个新药被证实在OS获益上优于铂类单药Wozniak,JCO16:2459-2465,1998;SandlerJCO2000,18:122-130;KubotaJCO22:254-261,2004吉西他滨长春瑞滨多西他赛StudyDrugs#Pts%,St.IV%,ORRMST%,1-YSKelly,2001SWOG9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.315.38.18.17.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743Belani,2002TAX326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb40440840267676725322410.111.39.44146388-10月月 30-40%35%KellyK,etal.JClinOncol.2001;19(13):3210-18；SchillerJH,etal.NEnglJMed.2002;346:92-98ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2002;20(21):4285-91；FossellaF,etal.JClinOncol.2003;21(16):3016-24以铂类为基础的三代化疗药是晚期NSCLC一线治疗基石WCLC 2009-Tien Hoang,et al.Abstract#PD6.4.1.方案鳞癌(N=224)腺癌(N=647)大细胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/顺铂6.99.16.160.09吉西他滨/顺铂9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/顺铂8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡铂9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/顺铂2.63.73.52.80.43吉西他滨/顺铂4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/顺铂3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡铂3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68ECOG 1594显示三代化疗药疗效无差异不受组织学类型影响*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的类型的NSCLCNSCLCScagliottiG.etal.JThoracOncol.2011;6(1):64-70.NSCLC组织学分组一线治疗Pem/Cisvs.Gem/Cis维持治疗Pemvs.Placebo二线治疗Pemvs.DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc非鳞癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194mOS(月)11.010.115.510.39.38.0校对的HR(95%CI)P值0.84(0.74,0.96)0.0110.70(0.56,0.88)0.0020.78(0.61,1.00)0.048鳞癌N=244N=229N=116N=66N=78N=94mOS(月)9.410.89.910.86.27.4校对的HR(95%CI)P值1.23(1.00,1.51)0.0501.07(0.77,1.50)0.6781.56(1.08,2.26)0.018三大临床试验共同证明培美曲塞是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择研究依据白蛋白紫杉醇对比紫杉醇 III 期研究:CA031IIIb/IV期NSCLC未经过针对转移性疾病的治疗PS 0-1 N=1,052白蛋白结合型紫杉醇100 mg/m2 第1,8,15天卡铂 AUC 6 第1天21 天为一周期无需预处理1:11:1紫杉醇 200 mg/m2 第1天 卡铂 AUC 6 第1天21 天为一周期地塞米松+抗组胺药预处理分层因素:分期(IIIbvsIV)年龄(70vs70)性别组织学(鳞癌vs非鳞癌)地区主要终点:独立审评的ORR次要终点:PFSOS疾病控制率根据NCICTCAEv3标准的安全性患者在基线时无活动性脑转移或2级以上神经病变Socinski MA,Bondarenko I,Karaseva NA,et al.J Clin Oncol,2012,30(17):2055-62主要终点ORR-组织学分层缓解解比例比例鳞癌癌N=450P0.00141%24%33%2525%IITN=1052P=0.005Nab-P/CP/C67%nab-P+CP+CRR/HRP值值鳞癌鳞癌n=229n=221ORR41%24%1.68010%的药物相关不良事件Soria JC,et al.2015 ASCO Abstract 8002.AE分类，%阿法替尼N=392厄洛替尼N=395所有级别 3级4级所有级别3级4级腹泻701013321皮疹/痤疮676067100口腔炎2940900疲劳15201220恶心1310710食欲下降13101010甲沟炎1110410皮肤干燥9101000皮肤瘙痒8101200呕吐810310脱水411110研究结论LUX-Lung8是鳞癌患者二线治疗规模最大的III期研究在这项头对头研究中，阿法替尼较厄洛替尼显著降低死亡和疾病进展风险达19%阿法替尼的获益见于所有研究终点和亚组阿法替尼在总体症状缓解和QOL方面有优势两组不良事件类型与EGFR抑制剂一致，严重不良事件、严重程度和致命性不良事件发生率相似阿法替尼可以成为鳞癌患者二线TKI治疗的选择Soria JC,et al.2015 ASCO Abstract 8002.Sandler,et al.NEJM 20061.00.80.60.40.2006121824303642生存期(月)总生存率HR=0.79,p=0.003(95%CI:0.670.92)10.312.3贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇(n=417;305 个事件)卡铂/紫杉醇(n=433;344 个事件)E4599疗效：总体人群OS显著延长Sandler,et al.NEJM 2006E4599疗效：总体人群PFS显著延长06121824304.56.21.00.80.60.40.20无进展生存期(月)无进展生存率HR=0.66,p0.001(95%CI:0.570.77)贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇(n=417;374 个事件)卡铂/紫杉醇(n=433;405 个事件)CP(n=440)贝伐珠单抗+CP(n=427)级别(%)级别(%)345345p 值所有出血事件0.74.40.001 CNS 出血0.7 鼻衄0.20.7 呕血0.5 咯血0.20.50.21.2 黑便/GI 出血0.20.20.70.2 其它0.20.2Sandler,et al.NEJM 2006E4599安全性：3级以上出血事件发生率大多数肿瘤抗血管生成药物，因为毒性在晚期肺鳞癌的临床试验中都惨遭失败药物试验结果Bevacizumab贝伐单抗PhaseIIAVF0757g增加严重的肺出血发生几率Sorafenib索拉非尼PhaseIIIESCAPE增加死亡风险Motesanib莫特沙尼PhaseIIIMONET增加咯血风险Ceditranib西地布尼PhaseIIBR24未增加疗效及毒性JClinOncol.2010;28(11):1835-1842；JClinOncol.2004;22(11):2184-91JClinOncol.2012Aug10;30(23):2829-36；JClinOncol.2010Jan1;28(1):49-55.Endostatin：泛靶点抗血管生成药物HIF1-（VEGF关键触发因素）MMPs（血管芽生和肿瘤转移的关键）VEGFA(关键促血管生成因子)neuropilin 1（肿瘤细胞表面的VEGFR）EGFR（肺腺癌的驱动基因）FGF-R1（鳞状细胞癌的驱动基因）FGF-R2（鳞状细胞癌的驱动基因）ExpCellRes.2006Mar10;312(5):594-607l1997年发现于年发现于Folkman实验室，是一种动物体内天然存在的蛋白实验室，是一种动物体内天然存在的蛋白l含有含有184个氨基酸，分子量为个氨基酸，分子量为20KDl具有强烈抑制血管生成的作用，几乎无毒性具有强烈抑制血管生成的作用，几乎无毒性l2006年，改构后的更稳定更高活性的内皮抑素年，改构后的更稳定更高活性的内皮抑素（恩度、恩度、Endostar）FDA批准批准成功上市成功上市29ASCO2005恩度III期临床试验ResultsofPhaseIIItrialofEndostarTM(rh-endostatin,YH-16)inadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)patients恩度联合恩度联合NP方案治疗晚期方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中随机、双盲、对照、多中心心期临床研究期临床研究Sub-category:Non-SmallCellLungCancerCategory:LungCancerMeeting:2005ASCOAnnualMeetingSession Type and Session Title:GeneralPosterSession,LungCancerAbstract No:7138Citation:Journal of Clinical Oncology,2005ASCOAnnualMeetingProceedings.Vol23,No.16S,PartIofII(June1Supplement),2005:7138Author(s):Y.Sun,J.Wang,Y.Liu,X.Song,Y.Zhang,K.Li,Y.Zhu,Q.Zhou,L.You,C.Yao恩度III期临床研究资料与方法NSCLC初治或复治493例PS0-2期NVB25mg/m2d1,d8；CDDP30mg/m2d2-4恩度7.5mg/m2d1-14；每21d为1周期326例167例RNVB25mg/m2d1,d8；CDDP30mg/m2d2-4每21d为1周期组长单位：中国医学科学院肿瘤医院内科随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心(24家)临床试验初治：复治=2：1；试验组：对照组=2：1恩度恩度+NP方案方案显著提高著提高鳞癌患癌患者的者的ORRP=0.0086P=0.0086P=P=P=P=0.0.0060067 7（%）王金万，孙燕等，中国肺癌杂志王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290Thoracic Cancer,2013，4(4):440448.III期临床研究中，试验组鳞癌患者期临床研究中，试验组鳞癌患者129例例(占试验组总患者的占试验组总患者的40.1%)NP+恩度显著延长晚期肺鳞癌TTP肿瘤瘤无无进展展率率3.45m6.45mNP+NP+恩度恩度NPNP王金万，孙燕等，中国肺癌杂志王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290Thoracic Cancer,2013，4(4):440448.33恩度联合化疗治疗晚期非小恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌细胞肺癌期临床研究期临床研究开放、大样本、多中心单臂试验开放、大样本、多中心单臂试验晚期晚期NSCLCFAS集（集（2717例例）临床分期临床分期a：145例例(5.34%)b：674例例(24.81%)：1898例例(69.86%)均为不能均为不能/不愿手术或放疗患者不愿手术或放疗患者联合用药联合用药NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%病理类型病理类型鳞癌鳞癌 841(30.95%)腺癌腺癌 1669(61.43%)其他其他 207(7.62%)主要终点主要终点:安全性、安全性、OS、TTP次要终点：次要终点：RR、CBRResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598恩度IV期临床研究恩度IV期试验：不同病理类型客观疗效21.23%29.26%81.06%79.91%ORRCBR鳞癌与腺癌患者具有一致的近期鳞癌与腺癌患者具有一致的近期疗效疗效ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598腺癌(95%CI)鳞癌鳞癌(95%CI)TTP7.577.04，8.267.346.74，8.32MST19.2817.37,20.9215.9914.24,17.66ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598鳞癌患者同样受鳞癌患者同样受益益恩度IV期试验：肺鳞癌生存同样获益ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598（%）841841例肺鳞癌患者保持一致的安全例肺鳞癌患者保持一致的安全性，性，未发生重度咯血，未发生重度咯血，度的咯度的咯血仅为血仅为2.73%2.73%恩度IV期试验:未增加鳞癌患者咯血发生率恩度治疗晚期NSCLC的启示u恩度期临床研究、IV期临床研究临床试验结果互相验证：恩度联合第三代含铂两药化疗能突破单纯化疗瓶颈，能明显提高肺鳞癌患者的RR、TTP，延长患者生存。u分层分析显示对肺鳞癌保持一致的安全性。令人关注的出血问题，其中鳞癌未见重度咯血报道，度的咯血仅为2.73%。u恩度为晚期肺鳞癌患者提供了一种新的治疗选择！ThoracicCancer,2013，4(4):440448.JThoracOncol.2011;6:11041109.JClinOncol.2002,20(21):4285-91.恩度治疗晚期肺鳞癌：安全有效！持续静脉泵注恩度（重组人血管内皮抑制素）联合吉西他滨+顺铂方案一线治疗晚期肺鳞癌的I/II期临床试验 研究目的：持续静脉泵注恩度联合GP方案一线治疗晚期肺鳞癌的疾病无进展生存时间（PFS）、耐受性、安全性及疗效探讨恩度最合适的临床有效剂量。探索性研究目的：本研究将留取治疗前后外周血标本进行生物标志物相关转化研究 胸部CT灌注扫描观察肿瘤血管正常化研究。初治晚期肺初治晚期肺鳞癌鳞癌PS评分：评分：0-2有可测量病有可测量病灶灶年龄年龄18-75岁岁性别不限性别不限GP方案方案,q21d*4-6周期周期吉西他滨(GEM)1000mg/m2d1,8顺铂(DDP)75mg/m2分3d给药GP方案方案+恩度持续静脉泵注恩度持续静脉泵注,q21d*4-6周期周期吉西他滨(GEM)1000mg/m2d1,8顺铂(DDP)75mg/m2分3d给药NS250ml+恩度15mg,11ml/h，持续静脉泵注恩度恩度维持维持至至PDGP方案联合恩度持续静脉泵注一线治疗晚期肺鳞癌的临床观察主要观察指标：ORR,DCR,TTP,PFS，毒性反应未未PDPD静脉泵注恩度不增加化疗不良反应,无咯血病例恩度主要不良反应心脏毒副作用，发生率较低恩度主要不良反应心脏毒副作用，发生率较低（只有（只有1例发生），安全性好，未增加化疗的毒例发生），安全性好，未增加化疗的毒副反应，且一定程度上降低化疗毒副反应，但副反应，且一定程度上降低化疗毒副反应，但无统计学意义无统计学意义(P0.05)组别 N（例）白细胞减少血小板减少心脏毒害恶心呕吐乏力肝肾功能损害过敏反应恩度组276115200对照组26710731020.1580.001 0.9810.534 0.264 1.058p0.690.980.320.470.600.30两组患者近期疗效比较n(%)GP+恩度：恩度：RR51.9%、DCR81.5%历史数据：历史数据：全国全国IV期研究初治期研究初治GP+恩度恩度555例，例，RR：30.63%，DCR：85.77%组别nCRPRSDPDORRDCR恩度组27014(51.9%)8(29.6%)5(18.5%)14(51.9%)22(81.5%)对照组2609(34.6%)10(38.5%)7(26.9%)9(34.6%)19(73.1%)21.6020.4610.5341.6020.534p0.2060.4970.4650.2060.465恩度联合GP治疗晚期肺鳞癌有效率提高，TTP延长。恩度未增加鳞癌出血风险，心脏不良反应安全可控。恩度与化疗联合一线治疗肺鳞癌值得进一步尝试。取得晚期肺鳞癌疗效突破的出路在哪里？针对关键驱动基因 的靶向治疗以及免疫靶向治疗选择敏感细胞毒药物目录l肺鳞癌的治疗现状 -晚期肺鳞癌化疗一线化疗的崎岖之旅！-晚期肺鳞癌分子靶向治疗屡战屡败！l肺鳞癌的未来方向 -肺鳞癌的遗传学特点信号通路药物信号通路药物抗肿瘤血管药物免疫治疗从组织学分型到分子学分型的演变JClinOncol.2013Mar10;31(8):1039-49腺癌腺癌基于组织学的亚型其他11%鳞癌鳞癌34%腺癌55%鳞癌鳞癌NSCLCALKHER2BRAFPIK3CAAKT1MAP2K1NRASROS1RETEGFRKRAS未知EGFRvlllPI3KCAEGFRDDR2FGFR1Amp未知肺鳞癌基因组特点Nature，2012l71肺鳞癌病人标本lNGS和定量PCR检测突变和基因扩增基因名称突变频率TP5359.2%PI3KCA19.7%FGFR21.4%HRAS2.8%APC1.4%KRAS1.4%MET1.4%EGFR4.2%AKT11.4%PTEN1.4%SMAD41.4%KIF5B-RET1.4%FGFR31.4%40.9%的鳞癌患者存在联合基因突变，表明了鳞癌患者基因型的复杂性2013ASCO肺鳞癌新发现的致癌基因靶点致癌靶点 发病率(%)临床相关性潜在的激酶抑制剂PIK3CA突变3.6-6.5未发现相关性GDC-0941、XL147、BKM120 FGFR1 扩增 9.7-21曾吸烟Brivanib(BMS-582664)Dovitinib(TKI258)Ponatinib(AP24534)E3810 DDR2突变2.2未发现相关性达沙替尼、伊马替尼、尼洛替尼OxnardGR,etal.JClinOncol.2013;31:1097-1104ClinCancerRes.2012;18:2443-51药物研究期别药物研究期别靶点靶点单药单药/联合联合研究期别研究期别针对FGFR1BGJ398PanFGFR单药I期AZD4547PanFGFR单药I期E-3810PanFGFR,VEGFR单药I期FP1039FGF单药I期TK1256FGFR,VEGRR,PDGFR单药I期针对DDR2DasatinibBCR/ABL,SRC,c-Kit,DDR1-2单药II期针对BRAFG5K2118436BRAF单药II期针对PI3KCAPF-04691502PI3K,mTOR联合I期BKM120PI3K单药II期针对AKT1MK2206PanAKT联合I期针对METCrizotinibMET，ALK单药I期联合XL184MET,RET,VEGFR2单药II期MetMabMET联合III期目前肺目前肺鳞癌正在癌正在进行的研究行的研究CheckMate017CheckMate017：比较：比较NivolumabNivolumab和多西和多西他赛治疗经治的晚期或转移性肺鳞癌的他赛治疗经治的晚期或转移性肺鳞癌的IIIIII期临床研究期临床研究研究设计：一次预设一次预设OS的期中分析的期中分析在在DBL时时(2014年年12月月15日日)，发生，发生199个死亡事件个死亡事件(最终最终分析所需要的分析所需要的86%)预设中期分析时优效性预设中期分析时优效性OS边界边界P0.03分层因素：地理区域、既往紫杉醇的使用分层因素：地理区域、既往紫杉醇的使用IIIB/IV期期 SQ NSCLC既往既往1次含铂双药次含铂双药化疗化疗ECOG PS 0-1PD-L1分析需要的分析需要的既往治疗既往治疗(存档或存档或现制现制)肿瘤样本肿瘤样本N=272Nivolimab3mg/kg IV Q2W直至直至PD或出现或出现不可接受的毒性不可接受的毒性N=135多西他赛多西他赛75mg/kg IV Q3W直至直至PD或出现或出现不可接受的毒性不可接受的毒性N=137主要终点：主要终点：OS其他终点：其他终点：研究者评估研究者评估 ORR研究者评估研究者评估 PFSPD-L1相关表达和相关表达和疗效疗效安全性安全性LCSSRSpigel RD,et al.2015 ASCO Abstract 8009.OS和PFSSpigel RD,et al.2015 ASCO Abstract 8009.02040608010003691215182124OS(%)Nivolumab(n=135)中位中位9.2个月；个月；1年年21%多西他赛多西他赛(n=137)中位中位6.0个月；个月；1年年6.4%HR=0.5995%CI:0.44-0.79;P=0.00025时间时间(月月)02040608010003691215182124PFS(%)Nivolumab(n=135)中位中位3.6个月；个月；1年年21%多西他赛多西他赛(n=137)中位中位2.8个月；个月；1年年6.4%HR=0.6295%CI:0.47-0.81;P=0.00004时间时间(月月)治疗和安全性总结治疗和安全性总结Nivolumab组和多西他赛组中位给药次数为8(1-48)和3(1-29)Spigel RD,et al.2015 ASCO Abstract 8009.NivolumabN=131多西他赛N=129所有级别3-5级所有级别3-5级治疗相关AEs，%5878657治疗相关AE致停药，%32107治疗相关AE致死，%02研究结论Nivolumab是第一个证实较标准多西他赛治疗复治晚期肺鳞癌患者有生存获益的PD-1抑制剂死亡风险降低41%(HR=0.59;P=0.00025)1年OS：42%vs.24%中位OS：9.2 vs.6.0个月Nivolumab较多西他赛的优势见于所有次要疗效终点ORR：20%vs.9%(P=0.0083)1年PFS：21%vs.6.4%；中位PFS：3.5 vs.2.8个月(HR=0.62;P=0.0004)Nivolumab的获益与PD-L1表达无关Nivolumab的安全性较多西他赛有利且与既往研究一致2015年3月4日，Nivolumab获得美国FDA批准用于铂类化疗期间或治疗后进展的转移性肺鳞癌Spigel RD,et al.2015 ASCO Abstract 8009.u发病率约占肺癌的30%，仍然是很重要肺癌类型之一。u晚期肺鳞癌标准治疗目前仍是第三代含铂双药方案,疗效进入平台期。u晚期肺鳞癌敏感性突变比率低，正致力于寻找驱动基因及靶向治疗药物。第二代TKI似乎有一定疗效。免疫靶向治疗nivolumab初现曙光。u大多数抗血管生成药物(索拉非尼和贝伐珠单抗等)由于安全性问题禁用于晚期肺鳞癌的治疗；恩度联合化疗在肺鳞癌的远近期疗效较好u晚期肺鳞癌仍然存在大量未尽的医疗需求！小结JThoracOncol.2010;5(10):1594-601.JClinOncol.2002Nov1;20(21):4285-91.NEnglJMed2002;346:9298.JClinOncol2001;19:32103218.JClinOncol2003;21:30163024.JClinOncol.2004;22(11):2184-91。JClinOncol.2010;28(11):1835-1842。JClinOncol.2013;31:1097-1104.