中国抗结核药引起肝损伤的现状.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,.,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,中国抗结核药所致药物性肝损伤现状,1,概要,抗结核药所致,DILI,的定义及发生率,肝脏毒性的发病机制,抗结核药所致,DILI,的高危因素,抗结核药所致,DILI,的临床处理建议,2,概要,抗结核药所致,DILI,的定义及发生率,肝脏毒性的发病机制,抗结核药所致,DILI,的高危因素,抗结核药所致,DILI,的临床处理建议,3,DILI,，是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应，而导致的肝脏损伤，是肝生化异常的常见原因之一,全球，药物引起的肝功能异常发生率达,22.8%,1,药物性肝损伤（,drug-induced liver injury,，,DILI,）的发病率为,1.4%-8.1%,2,3,临床表现可以从无任何症状，发展到,急性肝衰竭,（,acute liver failure,ALF,）甚至,死亡,4,药物性肝损伤,（,drug-induced liver injury,，,DILI,）,1 Pharmacoepidemiol Drug Saf,1999,8(4):275-283.,2 Eur J Clin Pharmacol,2005,61(2):135-143.,3 Eur J Gastroenterol Hepatol,2007,19(1):15-20.,4 Pharmacoepidemiol Drug Saf,2006,15(4):241-243.,4,药物性肝损伤的一些名词,内源性,DILI,对所有人存在不同级别潜在肝毒性，模式固定，剂量依赖性（如对乙酰氨基酚）,特异质性,DILI,仅对很少一些易感人群产生肝毒性，很少有剂量依赖，潜伏期、临床表现及病程多变,慢性,DILI,肝酶或胆红素未能彻底恢复至发病前基线水平，和,/,或肝病的症状体征持续（腹水、肝性脑病、门脉高压、凝血障碍）至发病后,6,月以上,5,6,7,可能导致特异质性肝损伤的因素,8,药物性肝损伤的常用诊断方法,-RUCAM,评分系统,9,药物性肝损伤的随访,药肝随访的,5,个特点：,1,、急性药肝随访应当直到病情恢复,2,、约有,13.6%,的药肝会慢性化,3,、表现为胆汁淤积的药肝比肝细胞性的更易慢性化,4,、慢性药肝可以类似自身免疫性肝炎，血清学检查及病理可能,支持，对激素治疗有效,5,、急性药肝也有见到发展到肝硬化及并发症者，但少见,10,Reasons why drugs are withdrawn from the market,Drug Discov Today,14,162-167,2009,Hepatotoxicity,32%,11,New Drugs,Patients,SAFETY,SAFETY,Proving safety is becoming a bottleneck,in drug development,12,药物警戒定律,HyLaw,For drug induced hepatotoxicity,药物诱发的肝细胞性黄疸是一种严重的肝脏损伤,血清生化指标表现为用药后,ALT3,倍，,TBIL2,倍,ALP,正常,死亡率是,5%-50%,药物警戒定律（美国,FDA,照此定律监测判定药物肝毒性）,Hyman Zimmerman,1917-1999,13,Current Drug Metabolism,2009,Vol.10,No.9,14,流行病学,冰岛,25,万成人，享有良好医疗保障，所有医生和消化专家参与，为前瞻性研究提供很好基础,2,年确诊,DILI,96,例，推算年发病率为,19/10,万,发病率男、女相似，但随着年龄增长显着增加（,15,至,29,岁为,9/10,万，,70,岁以上为,41/10,万）,16%DILI,由草药和营养保健品引起，临床表型是典型轻到中度急性或“混合性”肝损伤,Gastroenterology,.,2013,15,处方率,处方率,年发病率为,19/10,万，随着年龄显著增长,1529,岁为,9/10,万，,70,岁以上为,41/10,万,Gastroenterology,.,2013,16,指在使用抗结核药过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程,可以表现为无症状丙氨酸转氨酶,(ALT),升高，也可呈急性肝炎表现，甚至发生暴发性肝细胞坏死，少数患者可表现为慢性肝炎,血清生化检测显示：,ALT2,倍正常值上限,(ULN),或结合胆红素,2,倍,ULN,；或天冬氨酸转氨酶,(AST),、碱性磷酸酶,(ALP),和总胆红素同时升高，且至少,1,项,2,倍,ULN,土耳其,美国,巴塞罗那,英国,印度,中国,1,0.8-18.8,3.3,4,8-10,2.55,？还是更高？,17,结核病分布及危害,18,19,20,21,1,、,Yew WW,Leung CC.Antituberculosis drugs and hepatotoxicityJ.Respirology,2006,11(6):699-707.,2,、,Agal S,Baijal R,Pramanik S,et al.Monitoring and management of antituberculosis drug induced hepatotoxicityJ.J Gastroenterol Hepatol,2005,20(11):1745-1752.,不同国家、不同作者报告的抗结核药物,肝损伤发生率差异极大,22,李春香,.,中国医师杂志,2002,4(5):538.,黄汉平,张丽,.,临床内科杂志,2007,5(24):310-312.,陈向荣,等,.,临床肺科杂志,2008,6(13):741-743.,郭虹,.,北华大学学报,.2005,，,6,：,425.,肝损伤发生率,DILI,的易感人群及相关因素,23,国内抗结核药物不良反应发生率的综合分析,夏愔愔 詹思延,.,中华结核和呼吸杂志,2007,，,30,：,419-423,24,吴晓宁,尤红,贾继东,.2003-2007,年国内药物性肝损伤临床特点文献综合分析肝脏,2008,年,1 2,月第,1 3,卷第,6,期,25,段英等,.,药物性亚急性肝衰竭临床特点及预后,.,中华实验和临床感染病杂志（电子版）,2012,VOL6,NO3,26,Neil Kaplowitz,Laurie Deleve.Drug-Induced Liver Disease,3E,异烟肼治疗中肝脏毒性的发生率,27,2009,年,-2012,年,4,年间,抗结核药物导致的,DILI,住院,90,例,诊断“肝衰竭”,22,例,死亡,6,例，,4,例自动出院，,2,例行肝移植后死亡,28,概要,抗结核药所致,DILI,的定义及发生率,肝脏毒性的发病机制,抗结核药所致,DILI,的高危因素,抗结核药所致,DILI,的临床处理建议,29,异烟肼导致肝损伤,作用机制示意图,30,药物性肝损伤的临床分类,31,传统概念,:,长期服用损害肝脏药物导致,慢性,DILI,新概念：停用损害肝脏药物后，病程仍呈慢性化进展,Clin Pharmacol Ther.2011;89(6):806-15.doi:10.1038/clpt.2011.58.,32,Kleiner DE.Hepatology 2014 Feb;59(2):661-70.,33,Kleiner DE.Hepatology 2014 Feb;59(2):661-70.,34,35,抗痨治疗所致药物性肝损伤,-,肝衰竭,-,肝硬化,米,x,，女，,25,岁,2010/09/18,：左肺结核应用对氨基水杨酸钠、硫酸阿米卡星、盐酸乙胺丁醇、吡嗪酰胺、盐酸莫西沙星抗痨治疗，期间出现恶心、呕吐,2010/09/25,：,ALT 212U/L,，,AST 101U/L,，胆红素正常，考虑为药物性肝损伤，暂停全部抗结核药物，保肝治疗，患者症状减轻，继续应用,原方案,抗结核治疗,2010/10/18,：,ALT 51U/L,2010/11/08,：恶心、呕吐、尿黄、眼黄，,ALT 575U/L,，,TBIL 487umol/L,，,DBIL 403umol/L,收住当地医院,2010/11/18,：转入我院,2014/05/28,：再次因上消化道出血住院，胃镜示食道胃底静脉曲张破裂出血，行胃镜下止血治疗,将来？,36,抗结核药所致慢性药物性肝损伤？,刘*，男，,17,岁，主因“肝功异常,5,个月，乏力、厌油、纳差、尿黄,3,天”于,2014,年,2,月,12,日收入院。,2013/08/16,：右侧结核性胸膜炎，予异烟肼,3,片,qd,、利福平,3,片,qd,、乙胺丁醇,3,片,qd,及保肝药口服,2013/08/26,：,ALT61U/L,，,AST48U/L.,停用利福平口服。,8,月,30,日复查肝功能，,ALT80U/L,，,AST34U/L,，停用所有抗结核药物,2013/09/09,：复查肝功能恢复正常，再次加用抗结核药物。于,9,月,23,日因肝功能,ALT,升至,106U/L,，再度停药。加用双环醇保肝、降酶。,10,月,15,日肝功能正常后加用异烟肼及乙胺丁醇抗痨。定期监测肝功能正常。,11,月,18,日加用吡嗪酰胺,0.5g bid,口服。,12,月,5,日加用利福喷丁,3,片,qd,口服。,12,月,16,日复查肝功能示,ALT35U/L,，,AST40U/L,，胆红素正常,2014/02/09,：因乏力恶心尿黄眼黄，查,ALT 1578U/L,，,AST 1747U/L,，,TBIL 290.7umol/L,，,DBIL 148.9umol/L,，,ALB 44.4g/L,，,GGT 88.5U/L,，,CHE 2509U/L,，,TBA 255.7umol/L,2014/05/20,：再次肝功能异常,37,中国,抗结核药所致,慢性,DILI,被严重低估？,38,概要,抗结核药所致,DILI,的定义及发生率,肝脏毒性的发病机制,抗结核药致,DILI,的高危因素,抗结核药所致,DILI,的临床处理建议,39,DILI,高危因素,基因易感性,预防性保肝治疗是否有必要？,病毒性肝炎或携带者,酗酒,营养,不良,HIV,感染,重症结核病患者,高龄,40,概要,抗结核药所致,DILI,的定义及发生率,肝脏毒性的发病机制,抗结核药所致,DILI,的高危因素,抗结核药所致,DILI,的临床处理建议,41,年龄、性别、体重、发育,营养状况,基础疾病,免疫功能异常的疾病,免疫功能过强（过敏性疾病史）,免疫功能低下（糖尿病）,合并,HIV,感染,合并,HCV,感染,合并,HBV,感染,避免或减少任何可能加重或诱导,DILI,的治疗措施,全面评估全身情况，尤其是肝脏功能,42,尽可能避免选择肝毒性强的抗结核药物,严格把握抗结核药物的使用剂量,严格把握抗结核药物的使用种类,严密监测肝脏功能和病毒复制情况,必要时进行保肝治疗,及时和准确处理合并的,DILI,抗结核治疗过程中需要注意的问题,43,很多药物代谢与某些代谢酶基因,SNP,表达有关,44,NAT1NAT2 gene with Rifator,45,46,FDA,关于利福平、异烟肼及吡嗪酰胺三联药物,REFATER,的应用警告,1,、异烟肼治疗可以导致严重甚至致死性肝炎，它可以在治疗几个月后出现。发展到肝炎的风险与年龄相关，发病最高的是,50-64,岁组，为,23/1000,。,2,、肝炎的风险与每日酒精摄取量有关。,3,、美国公共卫生服务监测,13838,例服用异烟肼患者，,8,例死亡。,4,、服用者应当密切监测，大约,10%-20%,服药者会出现血清转氨酶升高，这可以在任何时间出现，通常在开始服药的几个月内。通常继续服药转氨酶也可复常，但一些病例出现肝功能异常进展。在出现以下肝炎前期症状时应当立即报告医生：疲劳、无力、萎靡不振、恶心、呕吐等。当有以上症状时应当立即停用异烟肼，继续服用已有报道会导致更严重的肝脏损伤。,5,、应当给与替代药物，如果必须再次给药，则必须肝功能恢复正常，而且由小剂量逐渐增加，一旦有肝损害相关表现出现应立即停用。,6,、患有急性肝炎的患者应当推迟治疗。,47,预防性使用保肝药物的指征,合并基础肝病、老年、酗酒、营养不良等高危人群,初治时有肝损伤者，复治时可能要预防性保肝,联合用药种类多者考虑预防性保肝,联用其他慢性病药物治疗中应当预防性保肝,药物过敏或,DILI,史者，预防性保肝？,肝衰竭倾向者停止抗结核治疗加保肝,48,预防抗结核药物所致肝损伤多中心、随机开放临床研究,对照组,每月复查肝功能，血常规,2,月后复查胸片、痰结核菌涂片及培养,观察药物不良反应,初治肺结核患者,总结疗效,观察,2,月,研究组,（预防性保肝治疗）,开始入组,完成入组,完成观察,统计结题,12,年,11,月,13,年,5,月,13,年,10,月,14,年,6,月,568,份病例纳入分析，其中试验组,277,例，对照组,291,例,同济大学附属上海肺科医院 顾瑾等,49,研究方案,注：如果研究过程中，受试者出现中、重度肝损伤，应及时调整或停止抗结核药物，并积极采取其他药物联合保肝，对症治疗。轻度肝损伤，研究者应根据患者的具体病情，综合考虑风险,/,利益，决定是否停用引起肝损伤的可疑药物，积极保肝治疗。,50,ALT,AST,AKP,疗效分析,-,-,两组患者各观察期肝功能指标,试验组,对照组,51,疗效分析,-,-,两组患者各观察期肝功能指标,试验组,对照组,ALT,AST,52,注：虽然两组不良反应发生率都较低，但试验组在改善与肝损伤相关的厌食、恶心等症状上效果明现好于对照组、且随着用药时间延长症状改善有更明显的好转,。,厌食症状发生率（,%,）,恶心症状发生率（,%,）,疗效分析,-,-,消化道症状,53,肝功能异常占比（,%,）,试验组,对照组,抗结核治疗过程中出现,一过性肝功能异常,或症状的情况较多,试验组,的发生率为,34.30,，,对照组,为,27.49,但出现肝功能损伤及症状，并,中断抗结核治疗的发生率仅为治疗组,3.25,，对照组,6.19,这一现象可能为肝脏的适应性反应表现，试验组的肝脏适应性反应较多，但发生,DILI,并停用抗结核治疗的机率低，仅为对照组的一半左右，可能扩大样本量会出现停药中断率的统计学差异,54,抗结核药导致,DILI,的处理,停止使用抗结核药物，对风险及获益进行评估,“剔除”致,DILI,的抗结核药,使用二线抗结核药物，减少,DILI,发生风险,调整保肝治疗：增加药物种类和使用剂量？,合理使用糖皮质激素,合理选择保肝药物,55,贝达喹啉，,47,年来第一个全新作用机制的抗结核药物，作用于,ATP,合成酶的质子泵，干扰能量产生，从而杀灭复制或非复制状态下的,MTB,与目前所有抗结核药物均无交叉耐药,56,57,常见保肝药物，如何选择？,常用保肝药物,作用机制,还原型谷胱甘肽,解毒、抗过氧化物、抗氧自由基,多烯磷脂酰胆碱,生物膜（细胞膜和细胞器膜）修复,甘草酸类制剂,控制肝脏炎症,双环醇,抗炎、抗氧化、清除自由基,熊去氧胆酸,促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出,茵栀黄、苦黄,不详,腺苷蛋氨酸,转甲基、转硫基、丙氨化作用,*Ikegami T,，,Hepatol Res.2008 Jan 9;38(2):123-31.,*,郑培良,中国临床医生,2001,年第,29,卷第,4,期,58,20140616 Hepatox,正式上线,59,概要,抗结核药所致,DILI,的定义及发生率,肝脏毒性的发病机制,抗结核药所致,DILI,的高危因素,抗结核药所致,DILI,的临床处理建议,60,61,医院主办杂志网站：,www.j-,DICID,会议网站：,www.bjditan.org,中国传染病医院协作网站：,www.ditan-,谢谢！,61,