胰腺癌讲课幻灯分解.ppt

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,胰腺癌规范化治疗,肿瘤科 张丰林,胰腺癌,恶性程度高，预后差，社会影响大,胰腺癌占全身癌肿2%，死亡率占6%,流行病学,占所有恶性肿瘤的1-2%,死亡率/发病率=0.99,近年我国都市发病率大幅度上升，死亡率上升到第5位。,多发生在50岁以上，2/3患者65岁，近年年轻患者明显增长趋势,男女比 1.6-1.9：1,Estimated US Cancer Cases*,*Excludes basal and squamous cell skin cancers and in situ carcinomas except urinary bladder.,Source:American Cancer Society,.,Men720,280,Women679,510,31%Breast,12%Lung&bronchus,11%Colon&rectum,6%Uterine corpus,4%Non-Hodgkin lymphoma,4%Melanoma of skin,3%Thyroid,3%Ovary,2%Urinary bladder,2%Pancreas,22%All Other Sites,Prostate33%,Lung&bronchus13%,Colon&rectum10%,Urinary bladder6%,Melanoma of skin5%,Non-Hodgkin4%lymphoma,Kidney3%,Oral cavity3%,Leukemia3%,Pancreas2%,All Other Sites18%,Estimated US Cancer Deaths*,ONS=Other nervous system.,Source:American Cancer Society,.,Men291,270,Women273,560,26%Lung&bronchus,15%Breast,10%Colon&rectum,6%Pancreas,6%Ovary,4%Leukemia,3%Non-Hodgkinlymphoma,3%Uterine corpus,2%Multiple myeloma,2%Brain/ONS,23%All other sites,Lung&bronchus31%,Colon&rectum10%,Prostate9%,Pancreas6%,Leukemia4%,Liver&intrahepatic4%bile duct,Esophagus4%,Non-Hodgkin 3%lymphoma,Urinary bladder3%,Kidney3%,All other sites 23%,胰腺癌发病率呈明显上升的趋势，近二十年增长了3倍,上海地区发病率,（单位：/10万）,发 病 趋 势,美国胰腺癌年发病：42,470例,cancer.gov.retrieved.-9-15,已列美国癌症有关性死因 第四位,据上海CDC资料，年发病例已达1800例,病因学,吸烟,慢性胰腺炎、既往胃部手术、放射线照射、以及糖尿病,饮食原因：低纤维、高肉类、高脂肪,遗传,诊断和诊断流程,临床体现,腹痛:胰头癌多见腹部不适及隐痛；胰体尾癌常出现上 腹部及腰背部明显疼痛,黄疸：胰头癌的突出体现,消化道症状：食欲下降，腹胀或腹泻，恶心，呕吐或 黑便,消耗：乏力，消瘦，呈恶液质状态,其他：,腹水,深而不规则的肿块,血糖升高,血栓性静脉炎,远处转移的体现,肿瘤扩散途径,局部侵润：胰头癌中，肿瘤对胰周的侵犯一般通过神经鞘进行，重要累及腹膜后脂肪组织，之后会侵及腹膜后静脉和神经。晚期可直接蔓延到邻近的器官、腹膜；胰体尾癌侵犯更为广泛,淋巴道转移,血行转移：肝转移最常见,试验室及影像学检查,CA19-9:良恶性胰腺疾病的鉴别诊断，术后复发监测和预后的指标,B超,腹部CT或MRI:与慢性胰腺炎鉴别,病理学诊断,US、CT引导的细针穿刺活检组织,活检成果提醒大概10临床确诊病例为良性病变,穿刺诊断注意事项：禁食、术后予以止血及生长抑素,腹腔镜及术中活检组织,胰液及十二指肠引流液细胞学检查,腹腔冲洗液及腹水细胞学检查,诊断流程图,上腹痛、黄疸、体重减轻,B超CA19-9、CEA,CT/MRI,异常 无异常,胰腺癌初步确立 随访,穿刺/术中取组织,病理诊断成立 病理诊断不成立,再次取病检 随访,胰腺外分泌肿瘤组织学分类 （WHO),上皮性肿瘤：,导管腺癌：,组织亚型：黏液性非囊性癌、印戒细胞癌、腺鳞癌、未分化癌、伴有破骨细胞样巨细胞的未分化癌、混合性导管-内分泌癌,浆液性囊腺癌,黏液性囊腺癌,导管内乳头状黏液腺癌,腺泡细胞癌,胰母细胞瘤,实性-假乳头状癌,其他：嗜酸细胞癌，绒癌，透明细胞癌，髓样癌等,非上皮性肿瘤:胰腺间叶性肿瘤，胰腺淋巴瘤,继发性肿瘤,Tumors of the Pancreas Usually Exocrine,Head,Neck/Body,Tail,60-70%,5-10%,10-15%,20%,Diffuse tumors involving entire gland,胰腺导管腺癌：最常见的胰腺肿瘤，占,胰腺肿瘤的95以上,胰头癌：侵及胆总管、主胰管，导致两个导,管系统的近端扩张；深入可以侵及Vater壶,腹、十二指肠壁，导致肠壁溃疡,胰体/尾癌：可阻塞主胰管，不会累及胆总管,分期,临床特点,早诊率低,无症状或缺乏特异性症状，早诊难，发现时多已属晚期；,转移率高,胰腺与周围重要脏器关系亲密，易侵犯神经、发生区域淋巴结转移和远处转移。,临床特点,手术率低,仅,10%-20%,患者能作根治手术，且手术切除范围受限，术后复发率高达,80%,以上,死亡率高,1,年生存率不到,10%,，,5,年生存率低于,4%,，晚期胰腺癌中位生存期仅为,3,个月左右。手术后中位生存期：,13,18,月，,5,年生存率,15,20,Scope of the problem,Operable,10-20%,Locally Advanced,40%,Metastatic,40%,Pancreatic Cancer,80%,recur locally or with distant metastases,治疗目的,最终目的：,消除肿瘤，延长生命；,目前目的：,延迟复发和转移，最大程度地提高疗效，减少痛苦、提高生活质量,治疗原则,手术（一）,1、胰头癌：,胰十二指肠切除术,（Whipple手术或child手术）,切除胃窦部、十二指肠,所有和空肠近端、胰头及,胆总管下端，空肠胆管端,端吻合，空肠胰腺端侧吻,合，胃空肠端侧吻合。,全胰腺切除术:很少使用,手术（二）,2.胰体尾部癌：胰体尾部脾切除术,3.弥漫性胰腺癌：全胰切除术,4.不能切除的肿瘤：胆肠吻合、胃空肠吻合等姑息性手术,现实状况：,手术安全性较前明显改善；,但远期生存率变化不大，胰头癌根治性切除5年生存率10%左右,80患者术后1年内死亡，中位生存时间为1315个月,胰腺癌术后辅助治疗,胰腺癌术后辅助治疗,化疗:5-FU,GEM,同步放化疗,同步放化疗维持化疗,胰腺癌术后辅助治疗,GITSG trial（1985）,提醒术后5-FU为基础的同期放化疗可明显提高患者的中位生存期，奠定了术后辅助同期放化疗在胰腺癌治疗中的地位,Median survival 1年生存率,no adjuvant treatment（22）11M 49,combined therapy （21）20M 63,（CRT+CT)P0.05 P0.05,5-FU 500mg/m2,d1-3,2weeks一次，同步放疗4000CGY，之后5-FU weekly,持续2年,胰腺癌术后辅助治疗,（EORTC,1999),胰腺癌术后辅助治疗,（EORTC),胰腺癌术后辅助治疗,（EORTC),Klinkenbijl JH et al.Ann Surg 230:776-784,1999,Overall Survival,Adjuvant XRT 5 FU for,Resected Pancreatic Head,Adenocarcinoma,胰腺癌术后辅助治疗 （ESPAC-1 Trial，）,胰腺癌术后辅助治疗,（ESPAC-1 Trial）,胰腺癌术后辅助治疗,（ESPAC-1 Trial）,Adjuvant chemotherapy has a significant survival benefit in patients with,resected pancreatic cancer,whereas adjuvant chemoradiotherapy has a,deleterious effect on survival.,胰腺癌术后辅助治疗,（ESPAC-1 Trial）,P=0.05,胰腺癌术后辅助治疗,（ESPAC-1 Trial）,胰腺癌术后辅助治疗,（ESPAC-1 Trial),结论,胰腺癌术后辅助治疗,541例胰腺癌,手术+术后放化疗组256例 单纯手术组285例,手术+放化疗 手术+化疗,研究分析发现58%病人在随访的10个月内死亡，联合放化疗无益于减少死亡率(-4%,p=0.71），而化疗有益于减低死亡率（35%,p0.001）。,Dunn ASCO,几种辅助临床试验存在的问题,EORTC(1999)权重低，包括壶腹周围癌患者，20治疗组患者未接受治疗，没有评价手术切缘的性质,ESPAC-1()试验设计有缺陷，随机性差，患者治疗背景复杂，放疗为分段照射，且终剂量偏小,胰腺癌术后辅助治疗,GITSG trial（1985）:,术后5-FU为基础的同期放化疗可明显提高患者的中位生存期，奠定了术后辅助同期放化疗在胰腺癌治疗中的地位,近年来的临床研究均未使其地位发生变化，同期放化疗仍然作为术后可供选择的治疗手段,NCCN推荐：术后患者（尤其是R1切除的患者）提议行5-FU为基础的同期放化疗，放疗靶区应根据术前CT及术中银夹标志，范围包括原发病灶和区域淋巴结，照射剂量45-54Gy,胰腺癌术后辅助治疗,CONKO-001 STUDY（）,DFS OS,健择组 13.4M 22.1M,（1000mg/m2,d1,8,15,4weeks6),观测组 6.9M 20.2M,p7%，同样也可认为CBR（+）,病人,健择5-FU健择,临床受益率,24%,5%27,中位生存期(月),5.7,4.23.9,1年存活率(%),18,24,健择与5-FU比较治疗胰腺癌,1.Burris et al.JCO 1997;15,6,2403-2413,2.Rothenberg et al.Ann Oncol 1996;7:347-353,临床研究的设计,初治病人,1,对5-Fu无效,2,随机对照开放性,健择对晚期胰腺癌生存获益的 meta 分析成果,10临床试验成果，合计2112例患者,注：对照组用于危险比的计算,M.C.Fung,H.Ishiguro,S.Takayama,et al.Survival benefit of chemotherapy treatment in advanced pancreatic cancer:A meta-analysis.Proceeding of the American Society of Clinical Oncology;1155a,数年来大量期大样本临床试验证明健择是晚期胰腺癌的原则治疗方案，与5-FU比较能明显改善生活质量，延长生存期,对于先期5-FU治疗无效的病人，健择仍有疗效,晚期胰腺癌联合化疗,健择,/铂类联合方案,健择,/铂类联合方案治疗晚期胰腺癌与健择单药相比可延长生存期,两个随机临床研究的汇聚分析,N=503,20 21,*,PS=0的患者，风险比=1.56，95%可信区间1.11-2.20，P=0.013,PS0的患者，风险比=1.38，95%可信区间0.99-1.93，P=0.063,Reference:,19.ASCO C.Louvet et al.,Platinum analog combined with gemcitabine significantly increases survival as compared to gemcitabine single agent in advanced pancreatic cancer:pooled analysis of two randomized trials.Abstract 4003.,20.Louvet Ch,et al.,J Clin Oncol 23:3509-3516,.,21.Heinemann et al.,Phase III:German Multicentre Trial.Proc.ASCO.,健择,/顺铂联合方案,汇聚分析显示，健择/铂类联合方案能明显改善,疾病无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，有明显临床优势,该分析提醒：对身体良好的病人，从健择/铂类,联合方案获益最高。,健择,/5-FU联合方案,ECOG Trial E2297（327例，JCO,）:,OS PFS RR,GEM+5-FU 6.7M 3.4M 6.9%,GEM 5.4M 2.2M 5.6%,P 0.09 0.022,健择,/希罗达联合方案,JCO :2212-2217,OS OS(KPS 90-100),Gem+Cap 8.4M 10.1M,(健择1.0g/m2 d1,8,希罗达650mg/m2d1-14,21天一种周期）,GEM 7.2M 7.4M,P 0.234 0.014,Two-Drug Combinations,Phase II Data,#Trials N RR CBR MST,Gem/5-FU-/+LV 10 282 14 50 7.5,Gem/Docetaxel 5 107 14 NR NR,Gem/Irinotecan 2 65 18 NR NR,Gem/Epirubicin 2 78 22 44 7.8,Gem/Capecitabine 2 18 33 NR NR,以健择为基本药物的联合方案治疗晚期胰腺癌的,-,期,临床试验，客观有效率多在20%以上，临床受益率较过去化疗有所提高，但生存期仍无明显改善。,健择耐药的胰腺癌,Cantore等联合CPT-11和奥沙利铂（OXA）治疗健择耐药的胰腺癌患者,25例：临床获益率24%，1例PR患者获得手术切除，,中位生存期5.6月,TS克制剂、Cap、TAX/DOC等,靶向药物,晚期胰腺癌的治疗,NCCN推荐GEM单药化疗作为转移性胰腺癌的一线治疗,GEM联合方案也许在提高DFS、OS方面有优势，对PS评分好的患者可以使用联合方案,二线用药尚无一致意见，对于先前未接受过GEM的患者，GEM可作为二线用药；对于已接受过GEM的患者，希罗达或者5-FU联合草酸铂可作为二线选择,晚期胰腺癌通过化疗，中位生存时间也仅为5个月左右,胰腺癌分子靶向性药物治疗,The combination of gemcitabine with bevacizumab showed considerable promise in a phase II study,but it was recently announced that the phase III trial did not show benefit over gemcitabine alone.,Kindler H,Friberg G,Singh DA,et al:Phase II trial of bevacizumab plus gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer.J Clin Oncol 23:8033-8040,生物治疗的现实状况,内分泌治疗,抗血管生成治疗,基因治疗,病毒治疗,靶向治疗,免疫治疗,多学科综合治疗,胰腺外科,中医科,放疗，化疗科,内镜、影像介入科,消化内科,生物治疗科,放疗，化疗科,内镜、病例检查、影像介入科,靶 向 治 疗,表皮生长因子受体,（EGFR）,EGFR,单克隆抗体,西妥昔单抗,尼妥珠单抗（泰新生）,抗,EGF,抗体,ABX-EGF,反义寡核苷酸,As-EGFR,、,As-EGF,、,As-TGF-a,重组毒素,DAB389EGF,、,TP40,EGFR酪氨酸激酶克制,吉非替尼、厄洛替尼 Erlotinib(Tarceva),抗血管生成治疗,血管内皮生长因子（VEGF）抗体,贝伐单抗（Bevacizum ab，Avastin）,基质金属酶蛋白（MMP）克制剂,marimastat、BAY 12-9566,(安全，但疗效无明显差异),选择性COX-2通路克制剂,其他,PTK-787、PDGF酪氨酸激酶克制、,TNP470、沙利度胺等,免疫治疗,肿瘤疫苗,抗体导向治疗,过继免疫治疗,细胞因子治疗,免疫调整剂治疗,细胞疫苗、多肽疫苗、重组病毒疫苗、树突状细胞,（DC）,疫苗等,IL-2、IL-12、INF-2、TNF、TGF,、IL-6、GM-CSF等,胸腺肽、口服免疫调整剂等,肿瘤有关抗原（TAA）如CEA、MUC1、K-ras、热休克蛋白（HSP）等有关疫苗,提取、培养、扩增具有免疫性的肿瘤杀伤淋巴细胞如LAK、TIL、CTL，回输体内。,其 它,高聚生,等,反义基因治疗,自杀基因治疗,免疫调整基因治疗,抗血管形成基因治疗,突变抑癌基因替代治疗,肿瘤裂解病毒基因治疗,基因诊治开始进入临床研究,溶瘤病毒治疗胰腺癌(Oncolytic Therapy),措施：,低致病力病毒通过基因改导致为有溶瘤能力的特殊病毒,原理:,只袭击克制基因失活或缺陷的肿瘤靶细胞,溶瘤病毒选择性感染靶细胞，然后胞内大量繁殖复制，靶细胞溶胀破裂死亡后再次释放溶瘤病毒，进而袭击其他靶细胞。,胰腺癌70%有p53基因突变,现实状况：,溶瘤病毒：安珂瑞已成功用于局部注射晚期胰腺癌的临床研究,Hecht J R.Clin Cancer Res.,9(2):555-561,Mulvihills.Gene Ther.,8(4):308-315,分子靶向性药物治疗,Tarceva联合健择治疗中位生存期较单药健择组明显延长（6.37个月vs5.91个月，P=0.034）,目前FDA已同意Tarceva联合GEM作为晚期和转移性胰腺癌的一线治疗,Moore MJ,Goldstein D,Hamm J,et al:Erlotinib plus gemcitabine compared to gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer:A phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group(NCIC-CTG).J Clin Oncol 23:1s,(abstr 1),中医中药的治疗作用正在得到验证和重视,复旦大学附属肿瘤医院的一项研究初步成果提醒中药联合介入治疗可明显提高疗效（清胰化积方）,中药成药初见成效：康莱特、华蟾素等,存在问题和发展方向,有效率低，生存期短,新药的随机对照多中心临床研究,分子靶点药物与化疗联合的合理应用,早诊率的提高,希 望,胰腺肿瘤诊治要走专职化、专业化、专科化道路，有条件的可成立胰腺肿瘤专科,建立胰腺癌多学科诊断与治疗体系,开展多学科协作的“一门式”综合门诊,在循证医学基础上专业化、规范化、系统化、个体化的治疗,加强胰腺肿瘤领域的经验交流,开展多中心的临床科研协作,有关部门加强扶持力度，增长投入,谢 谢,