宫颈癌筛查.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,宫颈癌与,HPV,中日友好医院妇产科 程娇影,宫颈癌,宫颈癌现状,宫颈癌是世界范围内女性最常见的第三位常见癌症，每年新增病例,45.9,万，中国,13.5,万）；,88%,的病例发生在中、印等发展中国家；,宫颈癌是目前唯一确定病因的癌症,高危,HPV,的持续感染,Histology Grade,进展及治愈率,-,1,到,2,年的,HR HPV,持续感染，特别是,HPV16,型感染，强烈预示着在以后的几年内进展为,CIN3,或更严重的诊断结果（,CIN3+,），如,20-30%,在,5,年后发展为,CIN3+,CIN I,约,70%,的,CIN1,在一年内退行，,90%,在,2,年内退行,约,11%,进展为原位癌,约,1%,进展为浸润癌,CIN 2,约,50%,的,CIN2,在,2,年内退行,约,22%,进展为原位癌,约,5%,进展为浸润癌,CIN 3,（包括原位癌）,12-30%,进展为浸润癌,治疗后仅,1%,进展为浸润癌,浸润癌,治愈率,60-80%,宫颈组织病理学各命名系统之间的关系,误区,CINI,是癌前病变？,CINI,在,2,年内逆转率,60,90%,，癌变几率极低,Cyto,ASC-US/LSIL,不必锥切,严密随访,HSIL/ASC-H,积极治疗,最终有,84,97%,经,LEEP,确诊为,CIN2/3,CIN2,在世界卫生组织,2014,年出版的,女性生殖器官肿瘤分类,第,4,版中，明确指出,2,级组织学分类方法（,LSIL,和,HSIL,）有利于诊断的一致性和可重复性，由此取消将,CIN2,作为独立类型。,原有组织学分类中位于,CIN1,和,CIN3,之间的病变如何定义？,P16,和,Ki-67,P16,是肿瘤抑制基因，其高表达与宫颈病变关系密切，且与,HPV,感染呈正相关，在宫颈脱落细胞中,P16,蛋白的表达与,HC-2,检测一样能够增加细胞学诊断的敏感性，且,P16,较,HC-2,检测更能够区分,ASC-US,细胞中是否存在病变。,2014,年世界卫生组织推荐使用,P16,作为辅助,LSIL,和,HSIL,诊断的分子生物学指标。,CIN2 +P16(-,）,=LSIL,CIN2 +P16(+)=HSIL,细胞增殖活性指标,Ki-67,正常表达于基底细胞，,CIN,可出现中上层细胞表达，随,CIN,宫颈癌，阳性细胞明显增多。,HPV,HPV,是小分子双链,DNA,病毒，具有强烈嗜上皮性、高度组织和宿主特异性，可致人类皮肤和粘膜异常增生，引起多种良、恶性病变,HPV,背景简介,PVs,无被膜，,20,面体，基因组由约,8000bp,的环状双链,DNA,分子组成,HPVs,感染人类，只感染皮肤角质形成细胞和粘膜。,大部分已知的,HPV,型别在大部分人中不引发症状，,部分,HPV,型别会导致疣,而另外一些型别在少数情况下会导致宫颈、外阴、阴道、阴茎、口咽和肛门部位癌症的发生,HPV,基因型是目前发现与持续感染和病变进展最重要的决定性因素,高危型（,15,）,:16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68,73,82,疑似高危型（,3,）：,26,53,66,低危型（,12,）：,6,11,40,42,43,44,54,61,70,72,81,遗传构成和基因功能,早期区（,E,），晚期区（,L,）,E1,编码病毒基因组长控制区复制起始区结合蛋白。帮助,DNA,解链，参与病毒基因组复制准备,E2 E2,蛋白是位于长控制区病毒启动子的主要转录调控因子。,E3,小的有争议的基因只存在于少数,PV,型别中,E4,多种,PV,型别的,E4,蛋白被认为通过破坏角化细胞骨架中间丝促进病毒颗粒向环境释放。,E5 E5,是小的疏水性蛋白，破坏感染细胞内的许多膜蛋白的功能。,HPV E5,蛋白同癌症相关，作用似乎是激活表皮生长因子介导的级联信号。,E6 E6,的主要功能是钝化肿瘤抑制蛋白,p53,，,HPV,引发癌症的恶性表型严格依赖,E6,表达，是治疗性,HPV,疫苗的目标靶标。,E7,多数,PV,型别中，,E7,的主要功能是钝化肿瘤抑制蛋白,pRb,家族成员。,E6,，,E7,共同作用于阻止细胞程序性死亡和加速细胞周期，启动细胞复制病毒,DNA,。同 时,E7,通过激活细胞端粒酶参与感染细胞的永生化。,L1 L1,自组装为五聚体病毒壳微体，纯化的微体进一步形成衣壳，,L1,衣壳体外组装是预防,HPV,性疫苗的基础。,L2,除了和,L1,合作将病毒,DNA,打包成病毒颗粒外，,L2,也和感染进程中的细胞蛋白相互作用。,HPV,感染途径,传播,属于常见的性传播感染,直接的皮肤,-,皮肤接触是传播的最有效途径,病毒不通过血液或体液传播,会阴部的接触式获得,HPV,的必要条件，而性交并不是必要的,潜伏期,变化极大，一般来说，生殖器疣在,HPV,感染,3-6,月后显现，也有研究表明潜伏期有数个月甚至几十年,宫颈癌与,HPV,HPV,免疫力,早期发现、早期治疗的重要性,“子宫颈癌的早期,子宫原位癌,(,癌变局限在皮肤或粘膜内，还未通过皮肤或粘膜下面的基底膜侵犯到周围组织的癌症,),如果发现得早、治疗得及时，,100%,可治愈,这并非夸张。”。,“早期子宫颈病变的治疗效果比子宫颈癌的治疗效果要好得多，子宫颈浸润癌的,5,年生存率为,67%,，子宫颈早期癌的治愈率为,90-92%,，而子宫颈原位癌的治愈率则可达到,100%,。”,宫颈癌筛查,三阶梯：,Cyto,阴道镜,组织病理学,国际上公认的筛查、诊断原则和标准程序,宫颈管搔刮术（,ECC,）适应症：,Cyto,诊断,AGC,或原位腺癌时，,ECC,协助确定隐匿性宫 颈浸润癌,诊断性宫颈锥切（,CKC,、,LEEP,）适应症：,组织学活检,CIN1,但阴道镜不满意或持续,CIN1,病变,1,年以上者；,CIN2,，,3,者；三阶梯结果不一致者；,ECC,提示宫颈管内病变者；妊娠期高度怀疑浸润癌者,Natural History of Cervical Cancer,HPV infection,CIN 1,HPV disappearance,CIN 2,3,Invasive CA,Avg.6-12mo.,Avg.6-24mo.,Avg.10-13 yrs.,HPV,感染检查与宫颈癌预防,一过性感染,大部分年轻女性的,HPV,感染是暂时的，没有长期意义。,70%,的感染在一年内消失，,90%,两年消失,持续性感染,发展为癌前病变的重大风险，,5-10%,的感染妇女有发展为癌前病变、最终发展为浸润性宫颈癌的高度风险。,1,到,2,年的,HPV,持续感染，特别是,HPV16,型感染，强烈预示着在以后的几年内进展为,CIN3,或更严重的诊断结果（,CIN3+,），如,HPV16,型感染中,20-30%,在,5,年后发展为,CIN3+,未经治疗的,CIN3,有,30%,的比例在,30,年后进展为浸润癌，而经治疗后，仅有,1%,的,CIN3,转变为浸润癌,高质量、一致性的前瞻性研究证据表明，,CIN3,的短期风险性远低于,HPV,阳性的,ASCUS,和,LSIL,转诊阴道镜（,2,年风险,8-10%,）,发展的过程可能持续,10-15,年，为癌前病变的检测和治疗提供了大量机会,HPV,检测能比细胞学更好的预测妇女,5-15,年内,CIN3,的进展，增加疾病检出率，增加筛查间隔,不同宫颈细胞学样本的高危型,HPV,感染率,来自,78,份多达,15,万例细胞学正常女性独立研究的综合分析报告显示高危型,HPV,的感染率,细胞学异常样本中高危型别,HPV,感染 在不同研究中结果差异很大，一些大型研究指出,细胞学异常样本中高危型别,HPV,感染 在不同研究中结果差异很大，一些大型研究指出,总感染率,10.4%,非洲,22.9%,东非,35.4%,美洲,15.5%,亚洲,8.3%,欧洲,6.6%,ASC-US,25-60%,ASC-H,30-83%,LSIL,58-85%,HSIL,90-95%,AGC,20-30%,HPV,型别,所致宫颈癌比例,HPV16,54.6%,HPV18,15.8%,HPV33,4.4%,HPV45,3.7%,HPV31,3.5%,HPV58,3.4%,HPV52,2.5%,HPV35,1.8%,HPV59,1.1%,HPV56,0.8%,HPV51,0.7%,HPV39,0.7%,HPV73,0.5%,HPV68,0.5%,HPV82,0.2%,不确定,5.2%,HR HPV,HPV16,和,HPV18,高危型,HPV,（特别是同一致病型别）持续感染是宫颈癌及癌前病变发生的必要条件,流行病学调查显示几乎,100%,宫颈癌病例都可以检出,HPV,HPV16,型致癌潜能最高，导致全世界范围内约,55-60%,的宫颈癌，,HPV18,的致癌性次之，导致,10-15%,的宫颈癌，其它约,10,种高危亚型型别与,25-35%,的宫颈癌相关。,HPV18,导致的腺体癌、腺癌、腺鳞癌比例大于鳞状细胞癌（,32%,：,8%,）,浸润性子宫颈鳞癌患者,HPV16,阳性者,5,年存活率,58%,HPV18,阳性者,5,年存活率,38%,宫颈癌及癌前病变筛查,子宫颈癌筛检的根本目标是降低子宫颈癌的发病率和死亡率。,最佳的筛查方案应该能够鉴别出可能发展为浸润癌的宫颈癌前体，避免过度治疗,ACSACS,，,ASCCP,，,ASCP,更新了宫颈癌及癌前病变筛查指南（,2012,）,新指南建议建立与年龄关联的筛查策略，包括细胞学和高危,HPV,检测，合适的筛查间隔时间，筛查后随访（如筛查阳性的处理，筛查阴性后的筛查周期），停止筛查的年龄，以及长远考虑单独使用,HPV,检测作为初筛方法，以及,HPV16,、,18,型免疫的女性的筛查策略。,Cyto+HR HPV,联合检测,高危型,HPV DNA,检测可明显减少宫颈细胞学检查的假阴性结果。,将细胞学和,HPV,检测结合可达到极高的灵敏度和高达,99-100%,的阴性预测值。从而延长每次筛查的间隔时间；,HPV,检测和宫颈细胞学检查联合筛查效率高于各自单独应用。,当,HPV,检测结果阳性，而细胞学涂片正常，不能简单的认为,HPV,检测是假阳性，再次阅片时可发现,5-7%,的细胞学涂片异常；,对,ASCUS,病人分层管理。,ASC,细胞学结果是所有分类中重复性最差的，,ASC,人群的浸润癌患病率很低（大约,0.1-0.2%,），联合高危型,HPV,检测可减少不必要的检查和过度治疗。,作为宫颈病变,/,宫颈癌治疗后的随访指标。,CIN,治疗后约,10%,复发，,HPV,检测对诊断复发具有更高的敏感性，而特异性与细胞学相似。如果治疗后复查宫颈涂片和,HPV,检测均阴性者，应回到常规普查中；如果,HPV,阳性，则应再次阴道镜检查。成功的宫颈锥切术可使,HPV,得以清除，术后应用,HPV DNA,检测可预测,CIN,残余或复发的可能，术后,6,月的,HPV,阳性率比细胞学异常结果更具预测价值。,最新子宫颈癌筛查指南,2011,年美国癌症学会（,ACS,）、美国阴道镜和子宫颈病理学会（,ASCCP,）和美国临床病理学会（,ASCP,）共同制定了,新的美国子宫颈癌筛查指南,2012ASCCP,子宫颈癌筛查异常及癌前病变的处理指南,质控,细胞学诊断质量和,HPV,检测质控,筛查年龄,21,岁开始,21,29,岁妇女,30,65,岁妇女,优先方案：,Cyto+HR HPV/5,年,可选方案：,Cyto/3,年,经济落后区域：,巴氏涂片,醋酸肉眼观察,Cyto,ASC-US,HPV,检测,阳性,5,年后,HSIL,风险,8%,阴性,5,年和,10,年,HSIL,风险约同于正常人群,ASC-US,阴道镜,阴性,Cyto/3,年,65,岁妇女？,常规筛查阴性者，过去,20,年无,CIN2+,病史者应该停止筛查,常规筛查阴性？,在停止筛查前,10,年中有,3,次连续的阴性,Cyto,结果,或者连续,2,次,Cyto,和,HR HPV,双阴性者且最后一次筛查在,5,年内,特殊情况（,1,）,子宫切除者,行子宫切除且无,CIN2+,病史者？,因为阴道癌少见，所以无论年龄如何，无论是否有常规阴性筛查结果均应停止阴道癌筛查,特殊情况（,2,）,HPV,疫苗接种者,HPV,疫苗（,Gardasil,，,Cervarix,）,Gardasil,（,6,、,11,、,16,、,18,），,9-26,岁；,Cervarix,（,16,、,18,）,10-25,岁女性；,ACOG,、,CDC,、,ACS,指南一致同意,11-12,岁女性常规注射，不推荐用于年龄超过,26,岁的女性。,接种过的女性，仍需接受常规筛查。,因为,HPV,疫苗并非针对所有型别,HPV,而且很多妇女接种时已经感染,HPV,，所以应该常规筛查,特殊情况（,3),孕妇,ASC-US,？,阴道镜可以推迟到产后,6,个月,绝经后女性,ASC-US,？,同,2006,年指南,Cyto+HPV DNA TEST,常规筛查，双阴性可,3-5,年后再进入筛查,注：此处,HPV+,是指有致癌危险性,HPV,型别阳性。直接使用,HPV,分型检测试剂按虚框流程进行,高危型别：,16,18,31.33.35.39.45.51.52.56.58.59.68.73.82;,中度危险型别：,26,53,66,细胞学检查结果异常者或者不满意者？,Cyto,阴性但缺乏,EC/TZ,成份者,ASC-US,LSIL,HSIL,ASC-H,AGC,SCC,Cyto,阴性但缺乏,EC/TZ,成份者？,至少,10,个保存完好的单个或呈簇的子宫颈管腺细胞或鳞状化生上皮细胞,尽管如此，特异性和阴性预测值仍然较高,2129,岁者推荐常规筛查，不推荐,HPV,30,岁者,分型,HPV,16/18(+),阴道镜,16/18(),12,个月后复查,Cyto+HPV,非分型,HPV,(+),(,）,推荐常规筛查,Cyto ASC-US,者,最佳,方案,?,反馈性,HPV,检测,阳性,阴道镜,（,+,）治疗,（,-,）,Cyto+HPV/1,年,阴性,Cyto+HPV/3,年,宫颈细胞学检查时残余原液或初筛时同时分开收集的标本,由于,HPV,基因分型并不对临床处理方案产生影响，故不建议对,ASC-US,伴,HR HPV,阳性者再进行,HPV,分型,Cyto ASC-US,者,可选,方案,?,1,年后重复,Cyto,ASC-US,阴道镜,阴性,Cyto/3,年,21,24,岁,Cyto ASC-US,者,?,推荐,1,年后重复,Cyto,可选,不推荐,立即阴道镜或重复,HPV,反馈性,HPV,（,+,）,12,个月后重复,Cyto,（,）,Cyto/3,年,65,岁者,ASC-US,？,即使,HPV,（,）,也不应该终止筛查,一般人群,LSIL,？,未行,HPV,或,HPV(+),，推荐阴道镜,HPV(,）,推荐,1,年后,Cyto+HPV,非双阴,阴道镜,双阴性,3,年后,Cyto+HPV,可选阴道镜,2124,岁者及孕妇,LSIL,？,2124,岁者（含孕妇）,推荐,12,个月后复查,Cyto,如,ASC-H,或,HSIL,则阴道镜,孕妇（不含,2124,岁者）,推荐,阴道镜，但不宜,ECC,，可选择在产后,6,个月进行,绝经后妇女,LSIL,？,HPV,（,）,12,个月后,Cyto,(+),阴道镜,阴道镜,6,和,12,个月时重复,Cyto,ASC-US,阴道镜,均（,）,常规筛查,一般人群,ASC-H,和,HSIL,？,ASC-H,者患宫颈癌风险,2%,，,推荐,阴道镜,HSIL,者，,推荐,阴道镜，,也可以选择,LEEP,2124,岁,HSIL,者？,推荐,阴道镜,（,）,每,6,个月一次,Cyto+,阴道镜至,2,年,HSIL,持续,1,年,再次活检,HSIL,持续,2,年但阴道镜（,）,LEEP,或锥切,连续,2,次,双阴性,常规筛查,（,+,）,不典型腺细胞？,推荐,ECC+,内膜诊刮，,LSIL,及以下者推荐,12,个月和,24,个月重复,Cyto+HPV,如果,2,次共同检测均为阴性推荐,Cyto+HPV/3,年,3065,岁,Cyto()+HPV(+)?,12,个月重复检查,HPV(+),或,Cyto,LSIL,阴道镜,HPV,（,）或者,Cyto,ASC-US,常规筛查,16,和,18,分型检测,（,+,）,阴道镜,（,）,12,个月后复查,2.HPV DNA TEST+Cyto,常规筛查，双阴性可,3-5,年后再进入筛查,HPV+,HPV,分型,HPV16,、,HPV18,其它,HPV,致癌型别,HSIL,LSIL,Cyto,阴道镜检查,一年后复查,1.HPV16,、,HPV18,2.HPV,致癌型别持续性感染,3.Cyto HSIL,1.HPV-,2.Cyto,LSIL,HPV-,注：此处,HPV+,是指有致癌危险性,HPV,型别阳性。直接使用,HPV,分型检测试剂按虚框流程进行,高危型别：,16,18,31.33.35.39.45.51.52.56.58.59.68.73.82;,中度危险型别：,26,53,66,HPV DNA,检测的临床应用,HPV,检测作为宫颈癌的筛查中的一项已经被国际癌症研究署和美国的,FDA,所认可，在预防宫颈癌或者癌前病变的作用已经被广泛认可。,子宫颈癌筛查,高度的阴性预测值，与细胞学检测联合可安全的将子宫颈癌筛查间隔延长至,3,年,高危型,HPV,持续阳性，发展为,CIN3,高危人群,ASCUS,的分流与管理,分离子宫颈癌患病高危人群，合理指导阴道镜的使用，提高诊断率，降低漏诊风险,相比复查细胞学，,HPV DNA,检测提供了更快捷的结果，并减少过度诊断和过度治疗,CIN,转归的预测,若,CIN,不伴高危型,HPV,感染，预示良性转归,宫颈病变术后的追踪与管理,用于宫颈病变术后提示病灶是否清除干净，进而减少病人焦虑,宫颈病变术后有一定的复发率，通过,HPV DNA,检测，了解是否有复发可能,术后,6,、,12,个月复查,HPV,检测，若结果仍为阳性，提示有残留病灶或复发可能,细胞病理学质控的辅助方法,辅助疫苗的临床使用,谢谢！,