格列美脲增敏机制.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,.,*,亚莫利,双重作用机制,1,.,生理性促胰岛素分泌,亚莫利,双重作用机制,2,.,亚莫利,独特结合位点：快速结合，迅速解离,亚莫利,与磺酰脲受体,65kDa,亚单位结合，,与传统磺脲类的结合位点（,140kDa,亚单位）不同，,快速结合，迅速解离,Kramer W,et al.Diabetes Res Clin Pract.1995;28 Suppl:S67-80.,3,.,亚莫利,具有独特的药代动力学快速降糖，低血糖发生少,一项体外实验，采用Scatchard曲线分析,3,H磺脲类与体外培养的大鼠胰岛细胞的结合和解离速度，以明确亚莫利和格列苯脲与受体结合和解离动力学的不同,迅速解离、低血糖少,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,分钟,亚莫利,格列苯脲,100,80,60,40,20,结合的,3,H,磺脲类(%),3,H,磺脲类与,细胞的解离动力学,结合的,3,H,磺脲类,(最大%),亚莫利,格列苯脲,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,分钟,80,60,40,20,100,3,H,磺脲类与,细胞的结合动力学,快速结合、快速起效,Muller G,Hartz D,Punter J,Biochim Biophys Acta 1994;1191(2):267-77.,亚莫利,与受体的解离速度比,格列苯脲快,8-9,倍,亚莫利,与受体的结合速度比,格列苯脲快,2.5-3,倍,50%,50%,4,.,亚莫利,生理性促胰岛素分泌,Del Guerra,et al.Acta Diabetol 2000;37(3):139-41.,一项体外实验，研究亚莫利,对人体胰岛细胞的作用，将分离的胰岛细胞放入不同浓度的亚莫利,和葡萄糖中培养,在每一葡萄糖浓度下，评估,0,、,1,、,10,、,100 mol/L,亚莫利,对胰岛素分泌的影响，以确定胰岛细胞对不同浓度葡萄糖和亚莫利,的反应,葡萄糖浓度,(mmol/L),胰岛素分泌量,(,U/islet/45min),0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,100,10,1,0,2.5,5,10,20,亚莫利,浓度,(mol/L),在生理情况下，胰岛素分泌量随着葡萄糖的浓度增加而增加,当葡萄糖浓度低时，胰岛素分泌量并没有随着亚莫利,浓度的增加而显著增加,亚莫利,血糖依赖性,促进胰岛素分泌,正常胰腺,5,.,亚莫利,同时改善第一和第二相胰岛素分泌,500,400,300,200,100,0,血浆胰岛素水平（,pmol/L,）,高糖钳夹试验,对照组,治疗后,治疗前,11,例,2,型糖尿病患者和,7,例正常人对照,亚莫利,：,2,16mg/,天,Korytkowski M,et al.Diabetes Care.2002;25:1607-11.,一项评价亚莫利,对,T2DM,患者胰岛素敏感性及分泌作用的研究,入选了,11,例肥胖的,T2DM,患者，在用亚莫利,治疗,(2-16mg/,天,),前、治疗中都进行了正常葡萄糖及高糖钳夹试验,160,180,200,220,240,260,280,300,时间（,min,）,6,.,增加胰岛素敏感性,亚莫利,双重作用机制,7,.,P,细胞膜,胰岛素,胰岛素受体,GSK-3,糖原,合成,脂肪,合成,PKB,PI3K,IRS,P,胰岛素受体底物,磷酸化,磷脂酰肌醇,-3,激酶,蛋白激酶,B,糖原合成激酶,-3,葡萄糖,在正常情况下,位于,(,肌肉或脂肪,),细胞膜上的胰岛素受体被胰岛素激活，使,IRS,磷酸化,磷酸化的,IRS,激活,PI3K/PKB,信号通路激活,GSK-3,，促进脂肪与糖原合成的同时，使,GLUT4,转位至细胞膜上，使葡萄糖进入细胞,GLUT4,转位至细胞膜,葡萄糖,正常情况下，胰岛素刺激后显著增加,IRS,磷酸化,p,0.05,p=NS,正常组,2,型糖尿病组,一项探讨胰岛素刺激引起的信号转导通路作用的研究，正常人与,2,型糖尿病患者分别胰岛素刺激后，免疫沉淀和免疫印迹法测定,PI3-K,通路胰岛素受体底物,IRS,磷酸化水平。,J.Cusi K,et al.J Clin Invest.2000;105(3):311-20.,8,.,细胞膜,胰岛素,胰岛素受体,IRS,P,胰岛素受体底物,磷酸化,葡萄糖,在,2,型糖尿病患者中,胰岛素不能完全的使,IRS,磷酸化，导致,GLUT4,转位能力下降,不但使脂肪与糖原合成的能力下降，而且也降低了葡萄糖进入细胞的能力，这些是“胰岛素抵抗”产生的重要原因,P,GSK-3,糖原,合成,脂肪,合成,PKB,PI3K,磷脂酰肌醇,-3,激酶,蛋白激酶,B,糖原合成激酶,-3,GLUT4,转位至细胞膜,与正常组相比，,2,型糖尿病患者,IRS,磷酸化下降,p,0.05,p,0.05,p=NS,正常组,2,型糖尿病组,一项探讨胰岛素刺激引起的信号转导通路作用的研究，正常人与,2,型糖尿病患者分别胰岛素刺激后，免疫沉淀和免疫印迹法测定,PI3-K,通路胰岛素受体底物,IRS,磷酸化水平。,J.Cusi K,et al.J Clin Invest.2000;105(3):311-20.,9,.,细胞膜,胰岛素,胰岛素受体,IRS,P,胰岛素受体底物,磷酸化,葡萄糖,在,2,型糖尿病患者中,胰岛素不能完全的使,IRS,磷酸化，导致,GLUT4,转位能力下降,不但使脂肪与糖原合成的能力下降，而且也降低了葡萄糖进入细胞的能力，这些是“胰岛素抵抗”产生的重要原因,P,GSK-3,糖原,合成,脂肪,合成,PKB,PI3K,磷脂酰肌醇,-3,激酶,蛋白激酶,B,糖原合成激酶,-3,GLUT4,转位至细胞膜,与正常组相比，,2,型糖尿病患者,GLUT4,转位功能降低,一项探讨,GLUT4,从细胞内至细胞膜上转位功能的研究，分离胰岛素敏感、胰岛素抵抗、,2,型糖尿病患者的骨骼肌肌细胞内膜后，加胰岛素刺激，观察细胞内膜上,GLUT4,含量变化情况。,Garvey WT.et al.J Clin Invest.1998 Jun 1;101(11):2377-86.,0,1,2,3,4,6,5,7,胰岛素抵抗,2,型糖尿病,胰岛素敏感,p,0.01,p=NS,p=NS,GLUT4(,相对,U/mg,膜蛋白,),基线,胰岛素刺激后,10,.,细胞膜,胰岛素,胰岛素受体,IRS,P,胰岛素受体底物,磷酸化,葡萄糖,亚莫利,的胰外作用,激活位于细胞膜上,DIG,区中的,GPI-PLC,蛋白，改变,DIG,区结构，使,non-RTK,移出,DIG,区,移出,DIG,区的,non-RTK,被激活，作用于,IRS,，使,IRS,磷酸化，产生“拟胰岛素样作用”，增加胰岛素敏感性,P,GSK-3,糖原,合成,脂肪,合成,PKB,PI3K,磷脂酰肌醇,-3,激酶,蛋白激酶,B,糖原合成激酶,-3,GLUT4,转位至细胞膜,GPI-PLC,蛋白,亚莫利,non-RTK,DIG,区,PI3K,PKB,GSK-3,脂肪,合成,糖原,合成,葡萄糖,亚莫利,时间依赖性增加,GPI-PLC,活性,在离体大鼠脂肪细胞中，给予,2M,格列美脲后，,GPI-PLC,活性的时间变化曲线,Mller G,Geisen K.,et al.Horm Metab Res.1996 Sep;28(9):469-87.,时间,(h),0,10,30,50,60,8,12,20,40,0,4,GPI-PLC,活性,(arab.units),IRS,P,11,.,细胞膜,胰岛素,胰岛素受体,IRS,P,胰岛素受体底物,磷酸化,葡萄糖,亚莫利,的胰外作用,上图为亚莫利,不同浓度刺激下,non-RTK,含量的变化情况，随着亚莫利,浓度的增加，,DIG,区域的,non-RTK,含量下降，而非,DIG,区域的,non-RTK,浓度上升，说明亚莫利可以引发,non-RTK,从,DIG,区移动至非,DIG,区域,GSK-3,糖原,合成,脂肪,合成,PKB,PI3K,磷脂酰肌醇,-3,激酶,蛋白激酶,B,糖原合成激酶,-3,GLUT4,转位至细胞膜,GPI-PLC,蛋白,亚莫利,non-RTK,DIG,区,IRS,P,PI3K,PKB,GSK-3,脂肪,合成,糖原,合成,葡萄糖,亚莫利,可引发,non-RTK,在,DIG,区与非,DIG,区重新分布,Mller,等用亚莫利刺激离体的大鼠脂肪细胞细胞膜后，蔗糖梯度提取分离,DIGs,区和,Non-DIG,区，然后蛋白质免疫印迹法分别测定,non-RTK,含量。,Mller G.Mol Med.2000,6(11):907-33.,0.3M,3M,10M,DIGs,Non-DIGs,non-RTK,含量,non-RTK,含量,亚莫利,浓度,12,.,细胞膜,胰岛素,胰岛素受体,IRS,P,胰岛素受体底物,磷酸化,葡萄糖,亚莫利,的胰外作用,在正常细胞，亚莫利,使细胞膜表面的,GLUT-4,的数量增加,3,3.5,倍，而胰岛素组增加,7,8,倍。,但在胰岛素抵抗的大鼠脂肪细胞中我们可以看到，亚莫利,使细胞膜表面的,GLUT-4,的数量增加,3,倍，而胰岛素却只增加了,2,倍。,GSK-3,糖原,合成,脂肪,合成,PKB,PI3K,磷脂酰肌醇,-3,激酶,蛋白激酶,B,糖原合成激酶,-3,GLUT4,转位至细胞膜,GPI-PLC,蛋白,亚莫利,non-RTK,DIG,区,IRS,P,PI3K,PKB,GSK-3,脂肪,合成,糖原,合成,葡萄糖,亚莫利,增加胰岛素抵抗的细胞膜上,GLUT4,的数量,Muller G,et al.Diabetes.1993;42:1852-67,Mller G,et al.Diab Res.and Clin.Pract.,1995;28:S115-37,13,.,安全性,14,.,亚莫利,治疗的低血糖风险小于传统SU,Dills DG,et al.Horm Metab Res.1996;28(9):426-9,Holstein A,et al.Diabetes Metab Res Rev.2001;17(6):467-73.,*在中国，亚莫利,说明书的最大推荐剂量是,6mg/,天,随机双盲、平行对照、多中心的研究,纳入,577,例既往接受磺脲或饮食治疗、但血糖控制不佳的型糖尿病患者,随机接受格列美脲或格列苯脲治疗年,结果显示，格列美脲与格列苯脲组的,HbA1c,分别降低,0.85%,和,0.83%,，但格列美脲的低血糖发生率较低,在德国进行的一项为期,4,年的前瞻性、人群研究,血糖数据来自德国一所大型,3,级医院的,30768,例,2,型糖尿病患者,严重低血糖：血糖,2.8mmol/L,，需要静脉注射葡萄糖或胰高血糖素,结果显示，在长期治疗中，格列美脲治疗所致的严重低血糖事件发生率低于格列苯脲,症状性低血糖发生率,(),(,治疗一个月,),亚莫利,116mg/,天*,(n=289),格列苯脲,1.2520mg/,天,(n=288),短期治疗，亚莫利,低血糖风险,仅为格列苯脲的,1/3,1.7,5.0,P=0.014,0,1,2,3,4,5,6,长期治疗，亚莫利,低血糖风险,仅为格列苯脲的,1/7,严重低血糖发生率,(,次,/1000,人年,)(,治疗,4,年,),0.86,5.6,0,1,2,3,4,5,6,格列苯脲,(n=1721),亚莫利,(n=1768),15,.,亚莫利,对患者体重影响小,Weitgasser R,et al.Diabetes Research and Clinical Practice2003;61:13-9.,与基线,比较,：*,p,0.0001,*,p,0.05,#,p,0.005,p,=0.0001,BMI,分组 30kg/m,2,体重的平均变化（%）,*,*,#,-1.9,-2.9,-3,-5,-4,-3,-2,-1,4,个月,12,个月,18,个月,体重变化均值(,kg),一项开放式、非对照的监测性研究,纳入,1700,例,T2DM,患者，其中,284,例患者被选择进行随访,(,选择标准：,1997,年,46,月期间开始进行的至少为期,4,个月的亚莫利治疗，且能密切配合随访,),接受亚莫利,0.5-4mg/d,治疗,1.5,年,16,.,亚莫利,全因死亡风险低于传统磺脲类,Pantalone KM,et al.Diabetes Obes Metab.2012;14(9):803-809.,研究者建议，对于伴有,CAD,病史的,DM,患者，磺脲类中优选亚莫利,治疗,一项回顾性队列研究,分析,23915,例,T2DM,患者的数据，其中,2721,例伴,CAD,，分别给予二甲双胍（,n=1216,）、,亚莫利,（,n=341,）、格列吡嗪（,n=548,）和格列苯脲（,n=584,）单药治疗,17,.,谢 谢,18,.,