ALK阳性NSCLC脑转移的治疗策略.ppt

ALK阳性阳性NSCLC脑转脑转移的治移的治疗疗策略策略杨镇洲洲 第第三三军医大学医大学 重重庆2016.01.21 重重庆庆第三附属医院第三附属医院肿瘤专科医院肿瘤专科医院 内内 容容 背景背景初治初治时脑转时脑转移的治移的治疗疗治治疗过疗过程中程中发发生生脑转脑转移的治移的治疗疗治治疗疗策略策略血脑屏障血脑屏障抗肿瘤药物的阿喀琉斯之踵抗肿瘤药物的阿喀琉斯之踵血血脑脑屏障耐屏障耐药药机制：机制：1、内皮、内皮细细胞胞P糖蛋白等糖蛋白等MDR基因高表达，增加基因高表达，增加药药物排除物排除2、内皮、内皮细细胞排列胞排列紧紧密，密，药药物无法通物无法通过过98%的小分子的小分子药药物无法有效通物无法有效通过过血血脑脑屏障屏障理理论论上上100%的大的大分子分子药药物无法通物无法通过过血血脑脑屏障，但屏障，但WM.Pardrigde.NeuroRx,2005靶向药物脑脊液靶向药物脑脊液/血浆药物浓度比值血浆药物浓度比值研究药物研究药物血浆浓度血浆浓度脑脊液浓度脑脊液浓度脑脑/血比值血比值吉非替尼吉非替尼13730nmol/L39.4nmol/L0.011厄洛替尼厄洛替尼2980nmol/L19nmol/L0.02克唑替尼克唑替尼3237nmol/L0.616nmol/L0.00261.Jackman DM,et al.J Clin Oncol 2006;.2.Yang H.Targeted Oncology.2014；3.Costa DB,et al.J Clin Oncol 2011;29:e443-5.克克唑唑替尼替尼 IC50值值：240 nmol/LDMSO0.0010.010.1110020406080100120A549(KRAS G12S)H3255(EGFR L858R)HCC827(EGFR delE746_A750)H3122(EML4-ALK E13A20)克唑替尼(M)细胞存活率(%)Ping Yang,et al.J Thorac Oncol.2012;7:9097ALK阳性阳性NSCLC患者患者易发生脑、肝转移易发生脑、肝转移ALK阳性阳性NSCLC易易发发生生脑转脑转移移内内 容容 背景背景初治初治时脑转时脑转移的治移的治疗疗治治疗过疗过程中程中发发生生脑转脑转移的治移的治疗疗治治疗疗策略策略ALK阳性阳性NSCLC克克唑唑替尼治替尼治疗疗前前存在存在脑转脑转移移MO 07.02 PROFILE1005、PROFILE1007：克克唑唑替尼用于晚期替尼用于晚期ALK重排非小重排非小细细胞肺癌胞肺癌脑转脑转移患者的移患者的临临床床经验经验目的：目的：回顾性研究PROFILE 1005 和1007 中ALK阳性脑转移患者经过克唑替尼治疗疗效研究研究终终点：点：1.治疗12周颅内和全身DCR 2.无疾病进展生存期（PFS）1.Kim D-W,et al.J Clin Oncol 2012;30(Suppl.)(abstr.7533);2.Shaw AT,et al.N Engl J Med 2013;368:23852394.PROFILE 1005、PROFILE 1007研究中研究中888例可例可评评估患者基估患者基线线特征特征临临床特征床特征未治未治疗脑转疗脑转移移（n=109)曾治曾治疗脑转疗脑转移移（n=166)无无脑转脑转移移（n=613)中位年中位年龄龄，年，年龄龄（范（范围围）48(22-77)48(19-81)54(24-83)性性别别，n(%)男性男性46(42)73(44)264(43)种族，种族，n(%)亚亚洲人洲人76(70)90(54)231(38)白人白人31(28)71(43)356(58)其他其他2(2)5(3)26(4)吸烟史，吸烟史，n(%)从未吸烟从未吸烟70(64)107(64)408(67)曾曾经经吸烟吸烟32(29)53(32)184(30)现现在吸烟在吸烟7(6)6(4)21(3)组织组织学，学，n(%)腺癌腺癌105(96)159(96)572(93)ECOG生存生存质质量量评评分分n(%)021(19)40(24)186(30)168(62)96(58)332(54)2/320(18)30(18)95(15)疾病疾病进进展，展，n(%)局部局部进进展展6(6)8(5)49(8)转转移移103(94)158(95)564(92)脑转脑转移部位分移部位分类类，n(%)目目标标病灶病灶9(8)9(5)NA目目标标和非目和非目标标病灶病灶13(12)9(5)NA非目非目标标病灶病灶87(80)148(89)NAECOG PS,Eastern Cooperative Oncolog Group performance status;NA,not applicable克唑替尼对基线有克唑替尼对基线有/无脑转移（无脑转移（BM）患者的）患者的抗肿瘤活性抗肿瘤活性未治疗脑转移未治疗脑转移（n=109)n 结果结果曾治疗脑转移曾治疗脑转移（n=166)n 结果结果无脑转移无脑转移（n=613)n 结果结果12周疾病控制率，周疾病控制率，%（95%CI）颅内颅内10956(46-66)16662(54-70)NA全身全身10963(54-72)16665(57-72)61371(68-75)客观缓解率，客观缓解率，%（95%CI）颅内颅内1097(3-14)1667(4-12)NA脑转移目标病灶脑转移目标病灶2218(5-40)1833(13-59)NA全身全身10953(43-63)16646(39-54)61355(51-59)中位至肿瘤缓解期（范围）中位至肿瘤缓解期（范围）a，周，周颅内颅内86.0(4.9-12.4)126.4(5.9-17.7)NA全身全身586.1(2.0-31.4)776.1(3.1-35.3)3366.1(3.0-49.1)中位缓解持续时间中位缓解持续时间b（范围）（范围）a，周，周颅内颅内826(6.1-59.3)12NR(6.0-59.9)NA全身全身5848(5.3-55.0)7756(4.4-95.3)33649.0(4.1-96.1)中位全身无进展生存中位全身无进展生存b（95%CI）c月月1098.3(6.7-14.0)16613.5(6.2-16.5)6139.9(8.8-12.2)DCR以以SD为主为主克唑替尼治疗后脑转移灶完全缓解病例克唑替尼治疗后脑转移灶完全缓解病例使用克使用克唑替尼前替尼前克克唑唑替尼替尼250mg每天两次治每天两次治疗疗6周后周后该脑转该脑转移（分移（分类为类为目目标标病灶）患者曾化病灶）患者曾化疗疗和姑息性和姑息性颅颅内放射治内放射治疗疗。治。治疗疗6周后病灶完全周后病灶完全缓缓解，并解，并维维持持54周直至数据周直至数据终终止（止（courtesy of J-Y Han,National Cancer Center,Goyang,South Korea）PROFILE 1014研究设计研究设计主要入组标准主要入组标准FISH法测定法测定ALK阳性阳性a局部晚期，复发或转移局部晚期，复发或转移性非鳞性非鳞NSCLC无既往系统性治疗的晚无既往系统性治疗的晚期患者期患者ECOG PS 02病灶可测量病灶可测量经治疗稳定的脑转移患经治疗稳定的脑转移患者可入组者可入组N=343克克唑替尼替尼 250 mg BID PO,连续用用药(N=172)培美曲塞培美曲塞 500 mg/m2+顺铂 75 mg/m2 或卡或卡铂 AUC 56 q3w,6个周期个周期(N=171)研究终点研究终点主要终点主要终点PFS(RECIST v1.1,IRR审核审核)次要终点次要终点ORROS安全性安全性 患者生活质量报告患者生活质量报告(EORTC QLQ-C30,LC13,EQ-5D)随随机机分分组疾病进展后允许交叉至克唑替尼组疾病进展后允许交叉至克唑替尼组c aALK状态由中心实验室检测，采用状态由中心实验室检测，采用Abbotts Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kitb分层因素：分层因素：ECOG PS(0/1 vs.2)，亚洲人，亚洲人 vs.非亚洲人，脑转移非亚洲人，脑转移（有（有 vs.无）无）cIRR审核审核b 研究时间：研究时间：2011-01 2013-07Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:216777整体人群及基线时有整体人群及基线时有/无脑转移的系统无脑转移的系统疗疗效效PFS and ORRa基线特征：克唑替尼组与化疗组均有基线特征：克唑替尼组与化疗组均有22%患者在随机入组时，伴有脑转移患者在随机入组时，伴有脑转移aBy IRR;bat baseline;ctwo-sided log-rank test(ITT population:stratified;patient subgroups with/without baseline brain metastases:unstratified);dcrizotinib vs.chemotherapy;etwo-sided Pearson 2 test克克唑唑替尼替尼显显著提高著提高ITT人群、基人群、基线时线时有有/无无脑转脑转移人群的疾病有效移人群的疾病有效缓缓解率解率 整体人群及基线时有整体人群及基线时有/无脑转移的系统无脑转移的系统疗疗效效-PFS and ORRa基线特征：克唑替尼组与化疗组均有基线特征：克唑替尼组与化疗组均有22%患者在随机入组时，伴有脑转移患者在随机入组时，伴有脑转移aBy IRR;bat baseline;ctwo-sided log-rank test(ITT population:stratified;patient subgroups with/without baseline brain metastases:unstratified);dcrizotinib vs.chemotherapy;etwo-sided Pearson 2 testHR0.450.40.51(95%CI)(0.350.60)(0.230.69)(0.380.69)Pc0.0010.0010.001克克唑唑替尼替尼显显著降低著降低ITT人群、基人群、基线时线时有有/无无脑转脑转移人群的疾病移人群的疾病进进展展风险风险 整体整体人群及基线时有人群及基线时有/无脑转移无脑转移的的颅内颅内疗疗效效 PFS NR,not reached;atime from randomization to first documentation of intracranial tumor progression by IRR;btwo-sided log-rank testCriz(n=39)Chemo(n=40)Events,n(%)9(23)12(30)Median,mo15.712.5HR(95%CI)0.45(0.191.07)Pb0.063基线时有脑转移基线时有脑转移基线时无脑转移基线时无脑转移51015253526159773103020100000132131Time(months)93925632331120 3711000Probability of no progression(%)CrizotinibChemotherapy No.at risk39400100806040200Time(months)CrizotinibChemotherapy No.at risk5101525353020Probability of no progression(%)0100806040200Criz(n=132)Chemo(n=131)Events,n(%)16(12)14(11)Median,moNRNRHR(95%CI)0.69(0.331.45)Pb0.323结论结论克唑替尼是ALK阳性NSCLC脑转移患者的标准治疗克唑替尼治疗ALK（+）NSCLC脑转移为什么有效？内内 容容 背景背景初治初治时脑转时脑转移的治移的治疗疗治治疗过疗过程中程中发发生生脑转脑转移的治移的治疗疗治治疗疗策略策略ALK阳性阳性NSCLC克克唑唑替尼治替尼治疗疗后后出出现脑转现脑转移移回回顾顾性分析性分析放放疗疗+克克唑唑替尼替尼治治疗疗后持后持续续克克唑唑替尼替尼治治疗疗孤立性孤立性CNS进进展展的的ALK重重排阳性排阳性NSCLC患者患者21例患者中，例患者中，7例出例出现单发脑转现单发脑转移移进进展展患者持患者持续续接受克接受克唑唑替尼治替尼治疗疗至少至少4个月个月而没有出而没有出现现疾病疾病进进展展其中其中1例例患者在后患者在后续续的克的克唑唑替尼治替尼治疗疗期期间间出出现现复复发发的孤立性的孤立性CNS失失败败，但在再，但在再次接受次接受放放疗疗后重新使用克后重新使用克唑唑替尼替尼治治疗疗至少至少8.5个月个月日本经验日本经验Takeda M,et al.J Thorac Oncol 2013;8:654-657.脑转移病灶的克唑替尼治疗疗效脑转移病灶的克唑替尼治疗疗效研究结论：对于研究结论：对于CNSCNS转移病灶控制良好的孤立性转移病灶控制良好的孤立性CNSCNS进展的进展的ALKALK重排重排NSCLCNSCLC患患者，者，放疗后持续克唑替尼治疗可作为治疗选择之一放疗后持续克唑替尼治疗可作为治疗选择之一Takeda M,et al.J Thorac Oncol 2013;8:654-657.患者首次疗效首次PFS(月)首次PD部位CNS失败类型CNS转移的治疗第二次PFS(月)第二次PD部位第三次治疗的PFS(月)1PR7.6CNS新病灶WBRT4.8肺、CNS2CR17.2CNS新病灶WBRT6.2(正进行)3SD4.1CNS新病灶SRT7.5肺4PR4.9CNS新病灶WBRT4.4肺5PR2.6CNS重生长SRT11.0CNS8.5(正进行)6PR11.0CNS重生长SRT7.5(正进行)7PR5.5CNS新病灶WBRT5.1(正进行)8PD1.6CNS新病灶无欧美经验欧美经验Andrew J,et al.J Thorac Oncol.2012 December;7(12):18071814.2015 NCCN ALK阳性阳性NSCLC中新增中新增脑转脑转移移PD后治后治疗疗最新的最新的报报道：道：ALK+NSCLC 脑转脑转移移的的生存生存和和预预后因素后因素 J ohung KL，et al.J Clin Oncol,2015;33.回顾6个中心90例ALK阳阳性性的的脑脑转转移移患患者者，其中84例接受过放放疗疗（SRS和/或WBRT)，86例接受过克唑替尼，41例接受过第二代TKI。研究终点：OS，颅内PFS(iPFS)，利用COX模型的预后因素分析总生存期和颅内无进展生存期总生存期和颅内无进展生存期m-OS=49.5m(29.0not reach)颅颅内内PFS=11.9m (10.118.2m)J ohung KL，et al.J Clin Oncol,2015;33.颅颅外病灶外病灶转转移或患者移或患者KPS评评分分对疗对疗效影响效影响伴有颅颅外外远远处处转转移移的患者，生存期显著缩短（32.6m vs.not reach,p=0.003）KPS评评分分是OS的强预测因素，KPS 90-100，OS：54.8mKPS 70-80，OS：27.8m KPS70,OS：3.5m(p0.001)J ohung KL，et al.J Clin Oncol,2015;33.颅颅内病内病灶数灶数量量或或TKI治治疗时疗时机机对疗对疗效的效的影响影响诊断时颅内病灶数量内病灶数量与长期生存未见显著相关在使用使用TKI前即出前即出现脑转现脑转移移的患者，生存期较接受接受TKI治治疗过疗过程中出程中出现脑现脑转转移移的患者更长 J ohung KL，et al.J Clin Oncol,2015;33.脑转移未治疗接受过脑转移治疗中位颅内 TTP=7 months中位全身 TTP=12.5 months中位颅内 TTP=13.2 months中位全身 TTP=14.0 months此此项项研究中的研究中的发现发现与与 PROFILE1005/1007的的结论结论一一致致接受接受过过局部治局部治疗疗的的脑转脑转移患者，移患者，颅颅内病灶内病灶PFS可达可达13.2月月 J ohung KL，et al.J Clin Oncol,2015;33.不同不同类型放疗类型放疗对脑转移生存没有显著区对脑转移生存没有显著区别别OSiPFS J ohung KL，et al.J Clin Oncol,2015;33.Alectinib治疗克唑替尼耐药后的脑转移治疗克唑替尼耐药后的脑转移Alectinib（600mg BID）可测量病灶可测量病灶（n=16）可测量和不可测量可测量和不可测量病灶（病灶（n=52）缓解患者（ORR，%）12（75.0）21(40.4)95%CI47.6;92.727.0;54.9 完全缓解，完全缓解，n(%)4(25.0)13(25.0)Non-CR/non-PD4(25.0)30(57.7)*缺失或不可评估0(0.0)1(1.9)DCR，n(%)16(100.0)46(88.5)95%CI79.4;100.076.6;95.6中位中位DOR，月，月（95%CI）11.15.8;11.111.110.8;NE*包括只在具有可包括只在具有可测量病灶患者中量病灶患者中观察到的察到的PRCNS ORR 瀑布瀑布图Shaw,et al.2015 WCLC Abstract 1261.自基自基线直径减少直径减少(最大最大值)(%)患者患者CR(n=4SD(n=4)PR(n=8)10-40-50-70-80-100503040200-10-30-20-60-90CNS ORR（根据既往放疗情况）（根据既往放疗情况）所有所有CNS转移的患者转移的患者*（n=52）Alectinib（600mg BID）既往接受过放疗既往接受过放疗（n=34）既往未接受过放疗既往未接受过放疗（n=18）缓解患者（缓解患者（ORR，%）9（26.5）12(66.7)95%CI12.9;44.441.0;86.7 完全缓解，完全缓解，n（%）3(8.8)10(55.6)部分缓解，部分缓解，n（%）6(17.6)2(11.1)疾病稳定，疾病稳定，n（%）20(58.8)5(27.8)疾病进展，疾病进展，n（%）4(11.8)1(5.6)缺失或不可评估，缺失或不可评估，n（%）1(2.9）*包括可包括可测量病灶和不可量病灶和不可测量病灶量病灶Shaw,et al.2015 WCLC Abstract 1261.三代三代ALK/ROS1 TKI：lorlatinib(PF-06463922)在晚期在晚期ALK/ROS1 NSCLC中的疗效和安全性中的疗效和安全性ORRLorlatinib对对ALK G1202R突变的疗效突变的疗效 颅内病灶的疗效颅内病灶的疗效Lorlatinib在在ALK+和和ROS1+NSCLC中显示出了抗肿瘤活性，尤其是这些患者大部分具有脑中显示出了抗肿瘤活性，尤其是这些患者大部分具有脑转移及经过转移及经过1 TKI治疗治疗显著的脑转移的抗肿瘤活性表明显著的脑转移的抗肿瘤活性表明lorlatinib能够透过血脑屏障，达到能够透过血脑屏障，达到 有效的抗肿瘤活性有效的抗肿瘤活性结结 论论克唑替尼口服出现脑转移患者，局部颅脑放疗联合TKI的治疗使患者得到显著的生存获益，超过了4年二、三代ALK抑制剂对克唑替尼耐药后出现的脑转移疗效显著放疗模式似乎并不影响效果，但需前瞻性验证什么时候放疗、与放疗怎么联合的阐明值得期待内内 容容 背景背景初治初治时脑转时脑转移的治移的治疗疗治治疗过疗过程中程中发发生生脑转脑转移的治移的治疗疗治治疗疗策略策略crizotinib时间脑转移移（无症状）（无症状）第一代第一代TKI治治疗放放疗+TKI维持治持治疗PD时WBRT or SRS+维持治持治疗ALK阳性阳性NSCLC治疗策略探索治疗策略探索无无症症状状脑转移移crizotinib同步放疗同步放疗时间脑转移移（有症状）（有症状）第一代第一代TKI治治疗同步放同步放疗+TKI维持治持治疗TKI维持治持治疗ALK阳性阳性NSCLC治疗策略探索治疗策略探索有有症症状状脑转移移Alectinib时间脑转移移（有症状）（有症状）第二代第二代TKI治治疗进展后再放展后再放疗或三代或三代TKI PDWBRT或或SRS+TKI；或三代或三代TKIALK阳性阳性NSCLC治疗策略探索治疗策略探索有有症症状状脑转移移克唑替尼治疗过程出现脑转移克唑替尼治疗过程出现脑转移Crizotinib+放疗放疗时间出出现脑转移移 PDALK阳性阳性NSCLC治疗策略探索治疗策略探索Crizotinib PD二代二代TKI二代二代TKI+放疗；放疗；或免疫治疗或免疫治疗 PD活过活过5年不是梦年不是梦预祝大家：预祝大家：猴年吉祥！猴年吉祥！