肝功能障碍患者合理用药-房文通.ppt

肝功能不全临床用药肝功能不全临床用药南京医科大学第一附属医院临床药理学教研室房文通2024/3/11周一2药物肝脏肾脏与药物体内处置肝脏代谢肝脏代谢（失活）（失活）（活化）（活化）肾脏排泄肾脏排泄胆道排泄胆道排泄肝功能障碍1.药效增强2.药效降低肾功能障碍药物蓄积 经肾及胆汁双通道排泄的药物，在肾功能障碍时，胆汁排泄可以代偿性增加2024/3/11周一3uu 肝功能不全肝功能不全（hepatic insufficiencyhepatic insufficiency）当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，引起明显的引起明显的物质代谢障碍物质代谢障碍、解毒功能降低解毒功能降低、胆汁的形胆汁的形成和排泄障碍成和排泄障碍及及出血倾向出血倾向等肝功能异常改变，称之。等肝功能异常改变，称之。uu 肝性脑病肝性脑病严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢产物或物质代谢平衡失调，引起产物或物质代谢平衡失调，引起中枢神经系统功能紊中枢神经系统功能紊乱乱，又称为肝功能衰竭，又称为肝功能衰竭（hepatic failurehepatic failure）。）。转氨酶异常肝功能异常2024/3/11周一4反映肝脏功能反映肝脏功能的指标的指标n肝脏合成功能白蛋白凝血因子胆碱酯酶n肝脏排泄功能胆红素胆汁酸n肝脏功能分级肝脏代谢功能糖脂蛋白代谢激素灭活代谢毒性产物代谢药物代谢肝脏酶学转氨酶碱性磷酸酶乳酸脱氢酶反反映映肝肝脏脏功功能能损损害害的的指指标标基本功能 合成：白蛋白白蛋白，前白蛋白前白蛋白，PTPT，胆碱酯酶，胆固醇 排泄：胆红素胆红素，胆汁酸胆汁酸，色素(靛青绿等)代谢：药物代谢(氨基比林，色氨酸等)免疫：球蛋白(肝巨细胞)Markers 肝细胞损伤：转氨酶转氨酶,乳酸脱氢酶,腺苷脱氨酶等 胆汁淤积：胆红素,胆汁酸,胆固醇等 肝纤维化/硬化：各种胶原，层连蛋白，透明质酸等 肝癌：AFPAFP，GGT-II，岩藻糖苷酶，碱性磷酸酶-1 2024/3/11周一7肝脏疾病常见的原因肝脏疾病常见的原因l l 生物性因素生物性因素病毒、细菌、寄生虫等病毒、细菌、寄生虫等l l 化学性因素化学性因素工业毒物、抗生素、药物工业毒物、抗生素、药物慢性酒精中毒慢性酒精中毒l l 遗传性因素遗传性因素肝豆状核变性、原发性血肝豆状核变性、原发性血色病等色病等l l 免疫性因素免疫性因素原发性胆汁性肝硬化、慢原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎等性活动性肝炎等l l 营养性因素营养性因素饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等2024/3/11周一8肝功能肝功能障碍障碍病理生理病理生理改变改变药动学药动学药动学药动学改变改变改变改变吸收吸收分布分布代谢代谢代谢代谢排泄排泄药效学药效学改变改变基础内容：基础内容：重点内容：肝功能障碍时的用药原则Outline2024/3/11周一9一、肝功能障碍时的病理生理改变2024/3/11周一10一、肝功能障碍时的病一、肝功能障碍时的病理生理改变理生理改变肝血流量下降门静脉高压：肝窦血流受阻肝窦压 侧支循环的建立与扩大：门静脉体静脉门静脉体静脉-广泛交通支 水、电解质代谢紊乱：肝性腹水、低钾与低钠 糖、蛋白质代谢障碍：低血糖、白蛋白及运载蛋白 胆汁分泌和排泄障碍：血浆高胆红素 生物转化功能障碍：药物代谢、解毒功能及激素灭活 凝血功能障碍：凝血因子（、）合成减少2024/3/11周一11二、肝功能障碍对药代动二、肝功能障碍对药代动力学的影响力学的影响肝血流量下降侧支循环的建立蛋白质合成减少生物转化功能障碍胆汁排泄障碍病理生理改变药动学变化吸收分布代谢排泄肝功能不全患者2024/3/11周一12 吸收吸收药物药物胃肠道胃肠道血液血液2024/3/11周一13“门静脉-体静脉”侧枝循环的建立口服药物肠道吸收 门静脉肝脏代谢 50%75%体循环全身组织器官肝硬化时肝硬化时Fig 1a-normal anatomy FIG 1b-The architecture of intrahepatic shunt Fig 1c-The extrahepatic shunt2024/3/11周一14l具有“肝首过消除效应”的药物如：硝酸甘油、吗啡、普萘洛尔、维拉帕米、地尔硫卓、“他汀”类(生物利用度20%)、硝苯地平、尼群地平(30%)、利多卡因等l侧枝循环对药物吸收的影响增强：1 多数口服药物生物利用度增加2“肝首过效应（liver first pass effect)”减小 药物经过体循环前的降解或失活，有报道显示口服生物利用度可增加至200%2024/3/11周一15l胃肠粘膜水肿影响药物吸收减少l胆汁分泌减少对药物吸收的影响：1 脂溶性高的药物吸收减少 脂溶性维生素（维生素A、D、K、B12）地高辛 水合氯醛、地西泮2 无机盐（钙、铁）吸收减少2024/3/11周一161.低蛋白血症：效应结果：高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高Vd低疗效显著影响 毒副反应低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明显肝硬化时游离型药物浓度改变（%）药药 物物结合型结合型%游离型增加游离型增加%甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲70707070115115保泰松保泰松保泰松保泰松9898400400 分布分布2.高胆红素血症：肝病时游离胆红素升高，与药物竞争 结合白蛋白，使血液中游离药物浓度2024/3/11周一17 代谢代谢影响因素影响因素影响因素影响因素药物效应变化结果药物效应变化结果药物效应变化结果药物效应变化结果有效肝细胞数量减少有效肝细胞数量减少药物的摄取及代谢能力均降低药物的摄取及代谢能力均降低肝血流量减少肝血流量减少影响肝脏对药物的摄取影响肝脏对药物的摄取门脉血液分流门脉血液分流肝首过清除减少肝首过清除减少肝药酶肝药酶CYP450CYP450含量减少、含量减少、活力降低活力降低与肝药酶（与肝药酶（CYP450CYP450）相关的药物代）相关的药物代谢减慢，药物消除延迟谢减慢，药物消除延迟胆汁分泌与排泄障碍胆汁分泌与排泄障碍经胆汁排泄的药物消除延迟经胆汁排泄的药物消除延迟摄取 代谢消除 t t1/21/2 药效增强、药物蓄积药效增强、药物蓄积肝功能不全对药动学最重要的影响环节2024/3/11周一18肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：l经代谢灭活的药物：肝脏疾病可能导致清除半衰期延长，引起药效增强或者毒性反应利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等l经代谢活性增强的药物：肝脏疾病可能导致药效明显减弱泼尼松、可的松、维生素D3、环磷酰胺等l某些具有活性代谢产物的药物：肝脏疾病可能导致药效相应减弱依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等l代谢产生毒性代谢物：活性物质生成减少异烟肼2024/3/11周一19 排泄排泄经胆道排泄的药物特点：经胆道排泄的药物特点：1.可主动分泌2.药物是极性物质3.相对分子量300（5000以内），500左右胆汁排泄率高胆汁排泄：对肾脏排泄有一定的补偿作用，是药物体内消长的重要影响因素之一肝肠循环：延长药物作用的时间胆汁清除率胆汁流量胆汁药物浓度血浆药物浓度2024/3/11周一20效应变化：肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分泌减少或胆汁淤积，都能影响药物经胆汁排泄 1、胆汁排泄药物体内蓄积胆汁浓度胆汁浓度胆汁浓度胆汁浓度 血清血清血清血清青霉素青霉素G G氨苄西林氨苄西林 头孢西丁头孢西丁阿莫西林阿莫西林头孢唑啉头孢唑啉 头孢哌酮头孢哌酮头孢呋辛头孢呋辛头孢噻肟头孢噻肟 头孢拉啶头孢拉啶头孢他啶头孢他啶阿米卡星阿米卡星 环丙沙星环丙沙星万古霉素万古霉素克林霉素克林霉素多西环素多西环素甲硝唑甲硝唑2、肝病状况下，胆道感染时抗生素的治疗效果下降！肝病状况下，胆道感染时抗生素的治疗效果下降！2024/3/11周一21u 不同肝脏疾病对药代不同肝脏疾病对药代动力学的影响动力学的影响疾病疾病影响药动学的因素影响药动学的因素影响的结果影响的结果实例实例脂肪肝脂肪肝酒精性肝病酒精性肝病基本正常基本正常基本不受影响基本不受影响肝炎肝炎胆红素升高，与药物胆红素升高，与药物竞争结合白蛋白；竞争结合白蛋白；肝药酶活性基本正常肝药酶活性基本正常或降低；或降低；游离药物增加；游离药物增加；药物清除取决于肝脏药物清除取决于肝脏受损的程度与速度受损的程度与速度对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚中中毒毒致致急急性性严严重重肝肝损损患患者者，t t1/21/2由由正正常常的的2.7h2.7h延延长长至至12h12h肝硬化肝硬化门门-腔静脉分流，肝腔静脉分流，肝血流量减少；血流量减少；低蛋白血症；低蛋白血症；肝药酶含量降低；肝药酶含量降低；生物利用度增加；生物利用度增加；游离药物增加；游离药物增加；药物清除率下降；药物清除率下降；药物蓄积药物蓄积中中度度肝肝硬硬化化患患者者吗吗啡啡的的F F由由正正常常的的47%47%增增 加加 到到 100%,100%,清清除除率率下下降降59%,59%,剂量应减半剂量应减半肝肾综合症肝肾综合症（HRSHRS）肝衰竭；肝衰竭；肾衰竭；肾衰竭；药物清除严重受阻，药物清除严重受阻，药物蓄积药物蓄积羧苄青霉素的羧苄青霉素的t t1/21/2由正常的由正常的1h1h延长延长至至24h24h2024/3/11周一22肝功能障碍患者药动学肝功能障碍患者药动学相关问题：相关问题：u 肝功能障碍与肝清除率u 不同肝脏疾病对药代动力学的影响u 肝功能损害程度与药物清除的关系2024/3/11周一231 1 肝清除率肝清除率CLCLH H CLH=QER=QfuCLint/(Q+fuCLint)Q：肝血流量 ER：肝摄取率 fu：游离药物分数Clint：肝脏内在清除率(肝药酶活性、肝内药物转运速率)2 2 肝清除率肝清除率CLCLH H的意义的意义肝清除率不象肌酐清除率一样简单易测，临床不用来作为评估肝脏药物清除能力的指标影响因素：肝血流量、蛋白结合率、肝血流量、蛋白结合率、肝脏内在清除率/肝药酶活性肝药酶活性u 肝功能障碍与肝功能障碍与肝清除率肝清除率2024/3/11周一24u 肝功能损害程度与药物肝功能损害程度与药物清除的关系清除的关系肝功能损害程度的评估：一般根据肝病患者的临床表现、实验室检查来评估严重程度。ChildChild分级法：分级法：1964年Child根据肝病患者的3项临床指标（腹水、神经症状、营养状态）及2项实验室检查指标（胆红素、白蛋白），将严重度分为A、B、C三级 Child-PughChild-Pugh分级法：分级法：1973年，Pugh在Child分级的基础上，去掉营养状态，加入凝血酶原时间一项，将严重度分为轻、中、重三度。目前临床使用的是Child-Pugh分级法2024/3/11周一25Child-Turcotte-Pugh分级分级(CTP)共5项指标，每项3分，总分15分评估参数评估参数评分评分1 1分分2 2分分3 3分分脑病分病分级01-23-4（根据症状及（根据症状及脑电图分分为0-40-4共共5 5级）腹水腹水无无轻度度中度中度总胆胆红素素(mg/dl)(mg/dl)3白蛋白白蛋白(g/dl)(g/dl)3.52.8-3.510总分分5-67-99严重程度重程度轻轻中中中中重重重重1年生存率 2年生存率A级 100%85%B级 80%60%C级 45%35%肝功能肝功能CTP分级与生存率分级与生存率中华外科学会分级标准中华外科学会分级标准项目项目胆红素（胆红素（umol/Lumol/L）34.2白蛋白（白蛋白（g/Lg/L）3526356ALTALTALTALT（U/LU/LU/LU/L）80适用于外科手术肝功能评估MELD评分评分MELD评分（Model for End-Stage Liver Disease）由Mayo Clinic的Malinchoc和Kamath于2000年创立的一个判断晚期肝病病情、预测病死率晚期肝病病情、预测病死率的评分方式。MELD 计算公式：R值越大，风险越高（结果取整数）R=9.6ln(肌酐肌酐mg/dl)+3.8ln(胆红素胆红素mg/dl)+11.2ln(INRINR)+6.4病因病因(胆汁淤积性和酒精性肝硬化为0,病毒等其他原因肝硬化为1)MELD评分的优点及临床应用评分的优点及临床应用 l UNOS于2002年2月正式将MELD评分作为成成人肝移植的标准人肝移植的标准:1、MELD分值高者优先,对于同一MELD分值则以等待时间为准 2、使用MELD标准后患者等待时间较以CTP 为标准的时代明显缩短 MELD评分的优点及临床应用评分的优点及临床应用l 预测病死率病死率及肝脏储备功能：肝脏储备功能：1、终末期肝病患者3个月的病死率：MELD分值40分为71.3%。2、MELD评分在预测终末期肝病患者的3个月死亡风险优于CTP分级。3、酒精性肝病的肝脏储备功能MELD评分比CTP分级更有价值。2024/3/11周一31肝功能损害程度与药物代谢酶的肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系内在清除率的关系1.1.药物清除率随肝病程度加重而降低药物清除率随肝病程度加重而降低2.2.不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致情形一：下降慢且程度较小 CYP2D6 葡萄糖醛酸转移酶 中、重度肝损时才降低重度肝损时尚有50%以上情形二：降低快而明显 CYP3A4、CYP2C19 轻度肝损时明显降低重度肝损时保留不到20%2024/3/11周一32严重肝病可以影响药物的浓度-效应反应，表现在：1.敏感性增加：麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药2.反应性降低：髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响3.肾衰风险增加：ACEI及非甾体类抗炎药引起三、肝功能障碍对药物反应性三、肝功能障碍对药物反应性/药效学的影响药效学的影响1.肝性脑病患者苯二氮卓类常规剂量即可诱发肝昏迷：血脑屏障功能减退；异常代谢产物（氨、硫醇、短链脂肪酸）使脑神经细胞敏感性增加；脑内抑制性神经递质受体（GABA）数目增加2.这类患者也不宜使用巴比妥类和水合氯醛镇静催眠药镇静催眠药2024/3/11周一331.严重肝病患者禁用吗啡，即使小剂量也易诱发肝性脑病；2.类似药物如哌替啶、可待因、芬太尼也应禁用；3.避免使用乙醚、氯仿、氟烷等麻醉药，以及除极化型肌松药，如琥珀胆碱。麻醉镇痛药：麻醉镇痛药：抗凝药：抗凝药：慎重使用口服抗凝药，因为慢性肝病时VitK依赖的凝血因子（、）合成减少，凝血功能减低，抗凝药敏感性增加。2024/3/11周一34肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意：1.髓袢利尿剂反应低，效果差；2.宜采用保钾利尿药螺内酯：因为可以拮抗患者的高醛固酮水平，而且不受肾小球滤过率下降的影响；3.不宜长期使用排钾利尿药：因为低血钾可使神经元兴奋性增加，诱发肝性脑病；4.不宜使用强效利尿药，或者一次利尿过多，导致有效循环血量减少，诱发肝昏迷。利尿药：利尿药：2024/3/11周一35四、肝功能障碍时的四、肝功能障碍时的6 6项用药原则项用药原则肝功能障碍对药物的影响主要是：1.在肝脏进行代谢的药物：药物消除速率、程度均降低2.具有首过消除效应的药物：生物利用度增大3.蛋白结合率高的药物：蛋白结合降低、游离药物浓度升高4.经胆汁排泄的药物：胆汁排泄减少、减慢结果：1.Cmax和AUC增大2.药物的血浆半衰期延长药效增强药效增强体内蓄积体内蓄积2024/3/11周一36控制控制药物药物备注备注禁用禁用麻醉镇痛药：麻醉镇痛药：吗啡、芬太尼、哌替啶、可待吗啡、芬太尼、哌替啶、可待因因镇静催眠药：镇静催眠药：巴比妥类、水合氯醛巴比妥类、水合氯醛禁用于肝昏迷先兆时禁用于肝昏迷先兆时如烦躁、不安、躁动如烦躁、不安、躁动抗菌药物：抗菌药物：依托红霉素、异烟肼、利福霉素依托红霉素、异烟肼、利福霉素、磺胺类、两性霉素、磺胺类、两性霉素B B、灰黄霉素、灰黄霉素损伤肝脏，尤其禁用损伤肝脏，尤其禁用于胆汁淤积患者于胆汁淤积患者解热镇痛药：解热镇痛药：阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛等哚美辛等抗肿瘤药：抗肿瘤药：氟尿嘧啶、丝裂霉素等氟尿嘧啶、丝裂霉素等严重肝病时禁用严重肝病时禁用慎用慎用异丙嗪、地西泮异丙嗪、地西泮抗菌药物：抗菌药物：头孢菌素、红霉素、羧苄西林头孢菌素、红霉素、羧苄西林不宜久用，肝昏迷先不宜久用，肝昏迷先兆时禁用兆时禁用口服降糖药口服降糖药：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲口服避孕药、甲基多巴口服避孕药、甲基多巴胆汁淤积者禁用口服胆汁淤积者禁用口服避孕药避孕药利尿剂：利尿剂：噻嗪类、速尿、依他尼酸噻嗪类、速尿、依他尼酸解热镇痛药：解热镇痛药：保泰松及其他含钠药物保泰松及其他含钠药物特别慎用于腹水、体特别慎用于腹水、体液过量或脱水患者液过量或脱水患者原则一：尽量选择不经肝脏代谢减少对代谢的影响 禁用或慎用有肝损的药物防止进一步损害2024/3/11周一37原则二：精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物 不宜使用疗效不确定的“保肝药”，而加重肝脏消除负担宜停止用药，充分卧床休息2024/3/11周一38原则三：避免选用经肝脏代谢活化的前体药物，直接选用活性母药肝功能障碍时使用糖皮质激素，应选用泼尼松龙和氢化可的松，避免使用泼尼松和可的松：泼尼松和可的松必须在肝脏代谢为泼尼松龙和氢化可的松才能起效环磷酰胺无抗肿瘤活性，必须在肝脏代谢为磷酰胺氮芥才有抗瘤作用，肝功能障碍时不宜使用依那普利活性低肝内水解成二羧酸依那普利拉，作用是依那普利的10倍以上2024/3/11周一39原则四：评估肝功能受损程度，结合药物经肝脏清除的程度和肝毒性大小，选择用药、调整剂量u必须使用对肝脏有毒性的药物时：应进行严密的生化监护 1、抗结核治疗药物利福平、异烟肼都有肝损害，应定期检查肝脏功能（转氨酶、胆红素等）2、必须使用经肝脏代谢的药物时：应适当调整剂量u中度肝硬化患者术中及术后使用吗啡、芬太尼等麻醉镇痛药时，剂量应减半2024/3/11周一40u剂量调整：1、负荷剂量及维持剂量均需调整 2、口服给药时：高摄取率药物：减量到10-50%低摄取率药物：减量到50%3、肠外给药时：调整到常用量50%，如合并黄疸、低蛋白血症、腹水等，减量到25%2024/3/11周一41原则五：正确解读血药浓度监测结果l l考虑蛋白结合率的影响考虑蛋白结合率的影响 血药浓度测定值：全血浓度，肝功能损害游离药物某药的正常蛋白结合率99%，某肝硬化患者TDM测得全血浓度为A，则推测的游离药物浓度为1%A。而该患者实际蛋白结合率98%，实际游离药物浓度为2%A，比预计值增加一倍l l考虑活性代谢物的影响考虑活性代谢物的影响 降压药：氯沙坦 E3174/羧酸代谢产物 (活性是母药的1040倍)肝硬化患者口服50mg 血药浓度：增加4倍 增加2倍 Q:如何进行剂量调整？1.剂量减半 2.剂量减到1/42024/3/11周一42原则六：充分考虑肝功能障碍时机体对药物敏感性的变化避免使用易诱发肝昏迷的药物：中枢抑制药（镇静催眠药、麻醉镇痛药）、强效利尿剂等避免使用ACEI、NSAID,以免诱发急性肾衰竭2024/3/11周一43THE END