49章肿瘤药ppt课件.ppt

抗恶性肿瘤药 药理研究所药理研究所 王进王进抗恶性肿瘤药的三大趋势 从单一治疗向综合治疗从单一治疗向综合治疗 从单一药物到联合用药从单一药物到联合用药从姑息治疗向根治治疗从姑息治疗向根治治疗从细胞毒性药物向针对机制多环节新型从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物药物抗恶性肿瘤药的两大障碍选择性不强选择性不强,毒性大毒性大耐药性耐药性抗恶性肿瘤药的分类 根据作用机制（1）干扰核酸生物合成的药物：甲氨蝶呤、氟尿干扰核酸生物合成的药物：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤、羟基脲和阿糖胞苷等。嘧啶、巯嘌呤、羟基脲和阿糖胞苷等。（2）破破坏坏DNA结结构构和和功功能能的的药药物物：烷烷化化剂剂（环环磷磷酰胺、塞替派）、丝裂霉素、顺铂等。酰胺、塞替派）、丝裂霉素、顺铂等。（3）嵌嵌入入DNA干干扰扰转转录录RNA的的药药物物：放放线线菌菌素素D和柔红霉素。和柔红霉素。（4）干干扰扰蛋蛋白白质质合合成成的的药药物物：长长春春碱碱类类、三三尖尖杉杉酯碱和门冬酰胺酶等。酯碱和门冬酰胺酶等。（5）影响激素平衡，抑制肿瘤的药物：肾上腺皮影响激素平衡，抑制肿瘤的药物：肾上腺皮质激素及雄激素等。质激素及雄激素等。根据药物作用的周期或时相特异性（1）细细胞胞周周期期非非特特异异性性药药物物：能能杀杀灭灭增增殖殖周周期期各各时时相相的的细细胞胞，甚甚至至包包括括G0期期细细胞胞的药物，如烷化剂和抗癌抗生素等。的药物，如烷化剂和抗癌抗生素等。（2）细胞周期特异性药物：仅对增殖周）细胞周期特异性药物：仅对增殖周期某些时相敏感的药物，抗代谢药物甲氨期某些时相敏感的药物，抗代谢药物甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷等主要作用于蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷等主要作用于S期；长春碱类主要作用于期；长春碱类主要作用于M期。期。根据化学结构和来源 烷化剂：氮芥类、亚硝脲类等。烷化剂：氮芥类、亚硝脲类等。抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。抗肿瘤抗生素：丝裂霉素、博来霉素等。抗肿瘤抗生素：丝裂霉素、博来霉素等。抗肿瘤植物药：长春碱类、喜树碱类、紫抗肿瘤植物药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等。杉醇类等。激素：肾上腺皮质激素、雌激素等。激素：肾上腺皮质激素、雌激素等。杂类：铂类配合物和酶等。杂类：铂类配合物和酶等。细胞增殖动力学 肿瘤细胞分为增殖细胞群，包括肿瘤细胞分为增殖细胞群，包括M期、期、G1期、期、S期、期、G2期和静止细胞群（期和静止细胞群（G0期）。期）。G0期细胞有增殖能力但暂不进行分裂，期细胞有增殖能力但暂不进行分裂，当周期中细胞被药物大量杀灭时当周期中细胞被药物大量杀灭时G0期细胞期细胞即可进入增殖期，是肿瘤复发的根源。即可进入增殖期，是肿瘤复发的根源。无增殖力的少量细胞无增殖力的少量细胞 无治疗意义无治疗意义增殖细胞群不断按指数分裂增殖是肿瘤增增殖细胞群不断按指数分裂增殖是肿瘤增长的指标，其在肿瘤全细胞群中的比率称长的指标，其在肿瘤全细胞群中的比率称生长比率（生长比率（growth fraction，GF）。耐药性天然耐药性天然耐药性获得耐药性获得耐药性 肿瘤细胞内活性药物减少肿瘤细胞内活性药物减少(摄取减少摄取减少,灭活灭活降低降低,外排增加等外排增加等)受体或靶酶改变受体或靶酶改变 代谢途径改变代谢途径改变 DNA修复增加等修复增加等一、影响核酸生物合成的药物 为细胞周期特异性药物，主要作用于为细胞周期特异性药物，主要作用于S期期二氢叶酸还原酶抑制药甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）化学结构与叶酸相似而抑制二氢叶酸还原化学结构与叶酸相似而抑制二氢叶酸还原酶，阻止叶酸还原成四氢叶酸，导致脱氧酶，阻止叶酸还原成四氢叶酸，导致脱氧胸苷酸合成障碍，胸苷酸合成障碍，DNA合成受阻合成受阻 主要用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌主要用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌;可作为免疫抑制剂应用可作为免疫抑制剂应用常见不良反应有骨髓抑制、消化道反应等常见不良反应有骨髓抑制、消化道反应等甲酰四氢叶酸钙对骨髓有保护作用甲酰四氢叶酸钙对骨髓有保护作用 脱氧胸苷酸合成酶抑制药氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）细胞内转变为细胞内转变为5氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸变制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸变成脱氧胸苷酸，使成脱氧胸苷酸，使DNA合成受阻合成受阻;也能掺入也能掺入RNA中干扰蛋白质合成中干扰蛋白质合成 对多种肿瘤有效，特别对消化道癌症和乳对多种肿瘤有效，特别对消化道癌症和乳腺癌疗效较好腺癌疗效较好 嘌呤核苷酸生成抑制药 巯嘌呤（巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）阻止肌苷酸转化为腺苷酸和鸟苷酸，干扰阻止肌苷酸转化为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍嘌呤代谢，阻碍DNA合成合成 主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量治疗绒毛上皮癌有效，大剂量治疗绒毛上皮癌有效 与别嘌呤醇协同与别嘌呤醇协同核苷酸还原酶抑制药羟基脲（羟基脲（hydroxycarbamide，HU）抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸还原为脱抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸还原为脱氧胞苷酸，从而抑制氧胞苷酸，从而抑制DNA合成合成用于慢性粒细胞白血病和黑色素瘤用于慢性粒细胞白血病和黑色素瘤 可作为免疫抑制剂应用可作为免疫抑制剂应用主要不良反应为骨髓抑制主要不良反应为骨髓抑制 DNA多聚酶抑制药阿糖胞苷（阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）转化成二或三磷酸胞苷转化成二或三磷酸胞苷,可抑制可抑制DNA多聚酶，多聚酶，阻止阻止DNA合成，也可掺入合成，也可掺入DNA中干扰其复中干扰其复制，使细胞死亡制，使细胞死亡对成人急性粒细胞白血病或单核细胞白血对成人急性粒细胞白血病或单核细胞白血病效果好病效果好二、破坏DNA结构和功能的药物 为细胞周期非特异性药物为细胞周期非特异性药物 烷化剂烷化剂 具有活泼的烷化基团，能与具有活泼的烷化基团，能与DNA或蛋白质或蛋白质的某些基团起烷化作用，形成交叉联结或的某些基团起烷化作用，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂；还可使链断裂；还可使核碱配对错码，造成核碱配对错码，造成DNA结构和功能的损结构和功能的损害害 环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）体外无药理活性，进入体内氧化为醛磷酰体外无药理活性，进入体内氧化为醛磷酰胺，由后者分解出的磷酰胺氮芥与胺，由后者分解出的磷酰胺氮芥与DNA发发生烷化而发挥抗肿瘤作用生烷化而发挥抗肿瘤作用对恶性淋巴瘤疗效好对恶性淋巴瘤疗效好,急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、神经母细胞瘤等均有一定疗效神经母细胞瘤等均有一定疗效 还可作为免疫抑制药还可作为免疫抑制药 常见常见出血性膀胱炎出血性膀胱炎、骨髓抑制、脱发、消、骨髓抑制、脱发、消化道等不良反应化道等不良反应 白消安（busulsan）作用机制同烷化剂作用机制同烷化剂,用于慢性粒细胞白血病用于慢性粒细胞白血病效果好效果好亚硝脲类亚硝脲类 卡莫司汀卡莫司汀 氮芥（chlormethine，nitrogen mustard，HN2）最早最早为为烷烷化化剂剂类类抗抗恶恶性性肿肿瘤瘤药药物物，主主要要用用于于霍霍奇奇金金病病、非非霍霍奇奇金金淋淋巴巴瘤瘤，尤尤其其适适用用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤病人于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤病人金属化合物 顺铂（顺铂（cisplatin）为破坏为破坏DNA的铂类配合物的铂类配合物具有抗瘤谱广，对乏氧肿瘤细胞有效的特具有抗瘤谱广，对乏氧肿瘤细胞有效的特点点对非精原细胞性睾丸肿瘤最有效对非精原细胞性睾丸肿瘤最有效,对对睾丸肿睾丸肿瘤瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等实体瘤有、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等实体瘤有效效 主要不良反应为骨髓抑制、肾毒性及消化主要不良反应为骨髓抑制、肾毒性及消化道反应等。道反应等。抗生素类 丝裂霉素（丝裂霉素（mitomycin C）自力霉素自力霉素为破坏为破坏DNA的抗生素，具有烷化作用的抗生素，具有烷化作用主要用于胃癌、肺癌、乳腺癌等主要用于胃癌、肺癌、乳腺癌等 博莱霉素（bleomycin，BLM）争光霉素争光霉素 平阳霉素平阳霉素与铜或铁离子络合，使与铜或铁离子络合，使DNA单链断裂，阻单链断裂，阻止止DNA复制，干扰细胞繁殖复制，干扰细胞繁殖主要用于鳞状上皮癌主要用于鳞状上皮癌,可用于淋巴瘤的联合可用于淋巴瘤的联合治疗治疗可引起肺纤维化或间质性肺炎等肺毒性可引起肺纤维化或间质性肺炎等肺毒性,骨骨髓抑制不明显髓抑制不明显 拓扑异构酶抑制药喜树碱类喜树碱类包括喜树碱（包括喜树碱（camptothecine，CPT）、）、羟基喜树碱（羟基喜树碱（hydroxycamptothecine，10-OH-CPT）等，通过作用等，通过作用DNA拓扑异构拓扑异构酶酶，破坏，破坏DNA而发挥抗癌作用而发挥抗癌作用主要对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎主要对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等有一定的疗效等有一定的疗效鬼臼毒素衍生物依依 托托 泊泊 苷苷（etoposide）和和 替替 尼尼 泊泊 苷苷（teniposide）通通过过抑抑制制DNA拓拓扑扑异异构构酶酶活活性性，干干扰扰DNA结构和功能。结构和功能。对肺癌和睾丸肿瘤有良好效果对肺癌和睾丸肿瘤有良好效果 三、嵌入DNA干扰转录RNA的药物 为细胞周期非特异性药为细胞周期非特异性药 放线菌素D（dactinomycin）更生霉素更生霉素为为干干扰扰转转录录过过程程和和阻阻止止RNA合合成成的的药药物物，通通过过嵌嵌入入DNA双双链链，阻阻碍碍RNA多多聚聚酶酶，抑抑制制mRNA的合成，妨碍蛋白质合成的合成，妨碍蛋白质合成抗抗瘤瘤谱谱窄窄，用用于于恶恶性性葡葡萄萄胎胎、肾肾母母细细胞胞瘤瘤、神经母细胞瘤等神经母细胞瘤等 多柔比星（adriamycin，ADM）阻止阻止RNA转录和转录和DNA合成及复制合成及复制S期对其更明显期对其更明显抗抗瘤瘤谱谱广广，疗疗效效高高。主主要要用用于于对对常常用用抗抗恶恶性性肿肿瘤瘤药药耐耐药药的的急急性性淋淋巴巴细细胞胞白白血血病病、急急性性粒粒细细胞胞白白血血病病，以以及及恶恶性性淋淋巴巴瘤瘤、乳乳腺腺癌、消化道癌症等癌、消化道癌症等最严重的不良反应为最严重的不良反应为心脏毒性心脏毒性和骨髓抑制。和骨髓抑制。四、干扰蛋白质合成和功能 的药物 微管蛋白活性抑制药长春碱类长春碱类长春碱（长春碱（vinblastine，VLB）和长春新碱和长春新碱（vincristine，VCR）通过抑制微管聚合和纺锤丝的形成，中止细通过抑制微管聚合和纺锤丝的形成，中止细胞有丝分裂。主要作用于胞有丝分裂。主要作用于M期，属细胞周期期，属细胞周期特异性药物。特异性药物。前者主要用于急性白血病、恶性淋巴瘤、绒前者主要用于急性白血病、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌，后者对儿童急性淋巴细胞白血毛膜上皮癌，后者对儿童急性淋巴细胞白血病疗效好。病疗效好。毒性反应有神经毒性和骨髓抑制毒性反应有神经毒性和骨髓抑制(VCR少少)等等紫杉醇类紫杉醇（紫杉醇（paclitaxel）和紫杉特尔和紫杉特尔（taxotere）它们能促进微管聚合并抑制其解聚，使纺它们能促进微管聚合并抑制其解聚，使纺锤体失去正常功能，细胞有丝分裂停止锤体失去正常功能，细胞有丝分裂停止对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效，对肺癌、对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效，对肺癌、食管癌、大肠癌等也有效食管癌、大肠癌等也有效 干扰核蛋白体功能药物 三尖杉生物碱类三尖杉生物碱类三尖杉酯碱（三尖杉酯碱（harringtonine）和高三尖和高三尖杉酯碱（杉酯碱（homoharringtonine）通过分解核蛋白体，干扰核蛋白体功能发通过分解核蛋白体，干扰核蛋白体功能发挥作用挥作用对对S期细胞作用明显，属细胞周期非特异期细胞作用明显，属细胞周期非特异性药物。对急性粒细胞白血病疗效较好性药物。对急性粒细胞白血病疗效较好 影响氨基酸供应的药物 L-门冬酰胺酶（门冬酰胺酶（L-asparaginase）通过水解血清中的门冬酰胺，使肿瘤细胞通过水解血清中的门冬酰胺，使肿瘤细胞缺乏这一重要氨基酸的供应而阻止其生长缺乏这一重要氨基酸的供应而阻止其生长主要用于急性淋巴细胞白血病主要用于急性淋巴细胞白血病常见不良反应为胃肠道反应常见不良反应为胃肠道反应,骨髓抑制不骨髓抑制不明显明显五、激素类 对激素依赖性肿瘤有效对激素依赖性肿瘤有效无骨髓抑制无骨髓抑制糖皮质激素类泼泼 尼尼 松松（prednisone）和和 泼泼 尼尼 松松 龙龙（prednisolone）对对淋淋巴巴细细胞胞有有溶溶解解作作用用，主主要要用用于于治治疗疗急急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤 合用其他抗肿瘤药和抗生素合用其他抗肿瘤药和抗生素雌激素类常用药物为己烯雌酚常用药物为己烯雌酚通通过过减减少少雄雄激激素素分分泌泌和和直直接接对对抗抗雄雄激激素素产产生抗恶性肿瘤作用生抗恶性肿瘤作用临床用于前列腺癌、绝经期乳腺癌的治疗临床用于前列腺癌、绝经期乳腺癌的治疗 雄激素类二二甲甲基基睾睾丸丸酮酮（methyltestosterone）、丙丙酸酸睾睾丸丸酮酮（testosterone propionate）和氟羟甲酮（和氟羟甲酮（fluoxymesterone）减减少少雌雌激激素素的的分分泌泌和和对对抗抗雌雌激激素素发发挥挥抗抗癌癌作用作用主主要要用用于于晚晚期期乳乳腺腺癌癌,尤尤其其是是骨骨转转移移者者疗疗效效较佳较佳 他莫昔芬（tamoxifen）抗抗雌雌激激素素药药物物，主主要要用用于于乳乳腺腺癌癌，对对雌雌激激素受体阳性患者效果较好素受体阳性患者效果较好 抗肿瘤药的应用原则1、从从细细胞胞增增殖殖动动力力学学考考虑虑：采采用用细细胞胞周周期期非非特特异异性性药药物物和和细细胞胞周周期期特特异异性性药药物物序序贯贯法法，通通过过药药物物产产生生的的招招募募作作用用和和同同步步化化作作用用，促促使使更更多多G0期期细细胞胞进进入入增增殖殖周周期期或或使使肿肿瘤瘤细细胞胞同同步步进进入入下下一一期期，使更多的肿瘤细胞被杀灭。使更多的肿瘤细胞被杀灭。2、从从药药物物作作用用机机制制考考虑虑：将将作作用用机机制制不不同同抗抗肿肿瘤瘤药药物物合合用用，以以期期从从多多个个环环节节杀杀灭灭肿肿瘤瘤细细胞胞，提提高高疗效。疗效。3、从从药药物物毒毒性性考考虑虑：采采用用联联合合用用药药以以减减少少毒毒性性的重叠和降低毒性程度。的重叠和降低毒性程度。4、从药物的抗癌谱考虑、从药物的抗癌谱考虑 抗肿瘤药物的常见不良反应 骨髓抑制骨髓抑制胃肠道反应胃肠道反应脱发脱发心脏毒性心脏毒性肝肾损害肝肾损害呼吸系统毒性呼吸系统毒性神经毒性神经毒性其他其他 远期毒性远期毒性:第二原发肿瘤第二原发肿瘤,不育不育,畸胎畸胎 消毒防腐药什么是消毒防腐药什么是消毒防腐药?消毒防腐药的作用机制有哪些消毒防腐药的作用机制有哪些?消毒防腐药作用可受哪些因素影响消毒防腐药作用可受哪些因素影响?常用消毒防腐药有那几类常用消毒防腐药有那几类?乙醇乙醇,甲醛甲醛,甲酚甲酚,过氧化氢过氧化氢,高锰酸钾高锰酸钾,碘碘,含氯石灰含氯石灰,苯扎溴铵苯扎溴铵,龙胆紫龙胆紫,红汞等常用药红汞等常用药的机制、主要作用与应用、注意事项的机制、主要作用与应用、注意事项