恩必普幻灯-重构微循环-保护线粒体.ppt

重构微循环，保护线粒体重构微循环，保护线粒体-u8080年代初期研究发现丁苯酞具有较强的抗缺年代初期研究发现丁苯酞具有较强的抗缺血性脑损伤的药理活性；血性脑损伤的药理活性；u9090年代完成恩必普软胶囊的年代完成恩必普软胶囊的I I、IIII、IIIIII期临期临床研究；床研究；u20022002年取得新药证书，年取得新药证书，20032003年上市；年上市；u20052005年年2 2月完成月完成IVIV期临床研究。期临床研究。恩必普的研发历程恩必普的研发历程-中国脑血管领域中国脑血管领域第一个第一个拥有自主知识产权的拥有自主知识产权的 国家一类新药国家一类新药u国家科技部国家科技部10351035工程重大项工程重大项目目u国家自然科学基金重大项目国家自然科学基金重大项目u国家国家“十五十五”863863重大科技项重大科技项目目u第三个化学类国家一类新药第三个化学类国家一类新药u1010项国内专利、项国内专利、5 5项国际专利项国际专利u2020年专利保护期年专利保护期恩必普软胶囊恩必普软胶囊恩必普恩必普科技成果发布会科技成果发布会2004年年11月月6日由国家药监局、科技部及卫生部三部委联合在北京人民大会堂召开了恩必普科技成果发布会日由国家药监局、科技部及卫生部三部委联合在北京人民大会堂召开了恩必普科技成果发布会恩必普开创了我国化学药物专利技术向发达国家进行恩必普开创了我国化学药物专利技术向发达国家进行转让的先例转让的先例恩必普软胶囊恩必普软胶囊-20092009年，恩必普软胶囊列入年，恩必普软胶囊列入国家医保目录国家医保目录、军队合理医疗药品目录军队合理医疗药品目录；20102010年，恩必普荣获年，恩必普荣获“国家科技进步二等奖国家科技进步二等奖”；20102010版版中国急性缺血性脑卒中诊治指南中国急性缺血性脑卒中诊治指南将将恩必普列为一线治疗药物。恩必普列为一线治疗药物。20142014版版中国急性缺血性脑卒中诊治指南中国急性缺血性脑卒中诊治指南级证据级证据 B B级推荐级推荐恩必普恩必普注射液注射液经过经过8 8年年的临床研的临床研究，于究，于20102010年年4 4月获得新月获得新药证书和药证书和生产批文生产批文用于急性用于急性缺血性脑缺血性脑卒中患者卒中患者神经功能神经功能缺损的改缺损的改善善 独特的独特的双重作用机制双重作用机制：重构微循环，增加缺血区灌重构微循环，增加缺血区灌注注保护线粒体，减少神经细胞保护线粒体，减少神经细胞死亡死亡8双重狙击，对抗脑卒中双重狙击，对抗脑卒中 机理一：重构微循环机理一：重构微循环,增加缺血区灌注增加缺血区灌注恢复血管管径恢复血管管径增加动脉血流速度增加动脉血流速度保护血管结构的完整保护血管结构的完整增加缺血区毛细血增加缺血区毛细血管数量管数量 恩必普明显恢复缺血区软脑膜微动脉管径恩必普明显恢复缺血区软脑膜微动脉管径源自：丁基苯酞对局灶性脑缺血大鼠软脑膜微循环障碍的影响药学学报 1999，34（3）：172175恩必普恩必普20mg/kg 观察管径观察管径40-70m重构微循环重构微循环恩必普增加缺血区软脑膜微动脉血流速度恩必普增加缺血区软脑膜微动脉血流速度p0.001源自：丁基苯酞对局灶性脑缺血大鼠软脑膜微循环障碍的影响 药学学报 1999，34（3）：172175ischemia重构微循环重构微循环恩必普促进血管新生12空白对照0.1M NBP1.0M NBP10M NBPNeurochem Res.2012.37:911-919鸡胚绒毛尿囊膜模型鸡胚绒毛尿囊膜模型13 VEGF是公认的促血管再生的一种内源性血管生长因子，在血管生成的各个阶段均发挥着重要作用，是血管新生中最关键的因子。J Cardiovasc Pharmacol Volume 59,Number 4,April 2012丁苯酞给药组促进血管新生效果与VEGF给药组相当 机理二：保护线粒体，减少神经细胞死亡机理二：保护线粒体，减少神经细胞死亡提高线粒体复合酶提高线粒体复合酶活活性性保护线粒体结构的完整保护线粒体结构的完整提高线粒体膜稳定性提高线粒体膜稳定性提高线粒体提高线粒体ATP酶的活性酶的活性牵头单位：北京协和医院牵头单位：北京协和医院参加单位：参加单位：9494家家病例数：病例数：25872587例例（期期200200例，例，期期340340例，例，期期20472047例）例）恩必普软胶囊恩必普软胶囊、期临床期临床 恩必普治疗缺血性脑卒中总有效率高达恩必普治疗缺血性脑卒中总有效率高达78.2%78.2%来源：崔丽英 协和医院 恩必普软胶囊IV期临床试验总结报告组长单位:北京协和医院 参加单位:全国11个地区,94家大型医院 病例收集：2047例统计单位:WHO临床试验数据管理中心（中国）（WHO/TDR Clinical Data Management Center of China）78.2%73.2%70.3%40.4%期疗效观察显示：期疗效观察显示：恩必普明显降低缺血性脑卒中患者神经功能缺损恩必普明显降低缺血性脑卒中患者神经功能缺损9.275.463.57NIHSS指美国国立卫生院神经功能缺损评分，分数越低，患者神经功能缺损越轻指美国国立卫生院神经功能缺损评分，分数越低，患者神经功能缺损越轻P0.05期疗效观察期疗效观察 恩必普显著提高患者日常生活能力恩必普显著提高患者日常生活能力Barthel指数指日常生活活动能力量表，分数越高，患者日常生活活动能力越好指数指日常生活活动能力量表，分数越高，患者日常生活活动能力越好46.6562.9874.85P0.05P0.0523恩必普在第一时间快速起效恩必普在第一时间快速起效0246810阿司匹林达峰时间阿司匹林达峰时间恩必普起效时间恩必普起效时间恩必普达峰时间恩必普达峰时间恩必普半衰期恩必普半衰期时间：h3.53.51 19.169.16恩必普治疗急性缺血性卒中随机对恩必普治疗急性缺血性卒中随机对照试验的系统评价照试验的系统评价 研究单位：四川大学华西医院（中国Cochrane中心）研究方法：Cochrane 系统评价 纳入的研究设计：随机对照试验 纳入试验特征：27 个试验，共 2685 例患者 统计分析：Meta分析王德任，刘鸣等.丁苯酞治疗急性缺血性卒中随机对照试验的系统评价.中国循证医学杂志.2010;10(2):189-195252个试验均在治疗结束(第21天)采用CSS评估神经功能缺损改善情况Meta分析结果显示：恩必普治疗组神经功能改善情况优于安慰剂组CI：可信区间CSS：中国脑卒中患者临床神经功能缺损评分25王德任，刘鸣等.丁苯酞治疗急性缺血性卒中随机对照试验的系统评价.中国循证医学杂志.2010;10(2):189-195恩必普软胶囊恩必普软胶囊 vs vs 安慰剂安慰剂26NIHSS：美国国立卫生院神经功能缺损评分CSS：中国脑卒中患者临床神经功能缺损评分26王德任，刘鸣等.丁苯酞治疗急性缺血性卒中随机对照试验的系统评价.中国循证医学杂志.2010;10(2):189-195恩必普软胶囊恩必普软胶囊+其他治疗其他治疗 vs vs 单用其他治疗单用其他治疗27NIHSS：美国国立卫生院神经功能缺损评分CSS：中国脑卒中患者临床神经功能缺损评分27王德任，刘鸣等.丁苯酞治疗急性缺血性卒中随机对照试验的系统评价.中国循证医学杂志.2010;10(2):189-195恩必普软胶囊恩必普软胶囊 vs vs 阿司匹林阿司匹林u20142014版版中国急性缺血性脑卒中诊治指南中国急性缺血性脑卒中诊治指南 丁基苯酞：丁基苯酞是近年国内开发的I类新药，主要作用机制为改善脑缺血区的微循环，促进缺血区血管新生，增加缺血区脑血流。几项评价急性脑梗死患者口服丁基苯酞的多中心随机、双盲、安慰剂对照试验显示：丁基苯酞治疗组神经功能缺损和生活能力评分均较对照组显著改善，安全性好。一项双盲双模拟随机对照试验对丁基苯酞注射液和其胶囊序贯治疗组与奥扎格雷和阿司匹林治疗组进行比较，结果提示丁基苯酞组功能结局优于对照组，无严重不良反应.恩必普软胶囊适应症恩必普软胶囊适应症u用于治疗轻、用于治疗轻、中度急性缺血中度急性缺血性脑卒中性脑卒中 临床应用主要用于以下治疗临床应用主要用于以下治疗：u急性缺血性脑卒中的急性期治疗急性缺血性脑卒中的急性期治疗u急性缺血性脑卒中的恢复期治疗急性缺血性脑卒中的恢复期治疗u一过性脑缺血患者（一过性脑缺血患者（TIA）的治疗）的治疗 疗程推荐疗程推荐2020天一个疗程天一个疗程试验显示，使用恩必普治疗至试验显示，使用恩必普治疗至9090天，能够显著减轻患者的残障程天，能够显著减轻患者的残障程度。度。31 31恩必普在缺血性脑卒中二级预防中的安全性及有效性项目编号：2006 BAI01A01-ESCAPE恩必普治疗缺血性脑血管病伴认知功能障碍 牵头人：崔丽英 教授牵头人：贾建平 教授 项目编号：2006 BAI02B01精彩“十一五”32 32恩必普在缺血性脑卒中二级预防中的安全性及有效性 项目编号：2006 BAI01A01-ESCAPE丁苯酞氯化钠注射液期临床研究 项目编号：2011ZX09304001牵头人：崔丽英 教授 牵头人：崔丽英 教授 王拥军 教授 辉煌“十二五”33恩必普的化学结构及药代动力学特点恩必普的化学结构及药代动力学特点【活性成分活性成分】：消旋：消旋-3-3-正丁基苯酞正丁基苯酞【分分 子子 式式】：C C1212H H1414O O2 2【分分 子子 量量】：190.24190.24【脂脂 溶溶 性性】：高度的脂溶性（能够透过血脑屏障）高度的脂溶性（能够透过血脑屏障）u吸收迅速吸收迅速 T max=1.25小时小时u作用持久作用持久 T1/2 =11.844.09h不良反应不良反应本本品品不不良良反反应应少少见见，主主要要为为转转氨氨酶酶轻轻度度一一过过性性升升高高，停药后可恢复正常。停药后可恢复正常。偶见恶心、腹部不适及精神症状。偶见恶心、腹部不适及精神症状。药物相互作用药物相互作用:恩必普与抗凝药、抗血小板药、降纤药联合应用恩必普与抗凝药、抗血小板药、降纤药联合应用安全。安全。餐前服用：餐前服用：餐后服用影响本品吸收。餐后服用影响本品吸收。肝肾功能受损者慎用。肝肾功能受损者慎用。暂不推荐在出血性脑卒中使用。暂不推荐在出血性脑卒中使用。禁禁 忌忌:对本品过敏者、有严重出血倾向对本品过敏者、有严重出血倾向者禁用。者禁用。注意事项注意事项36恩必普注射液简明处方资料恩必普注射液简明处方资料【通用名】丁苯酞氯化钠注射液【性 状】本品为无色的澄明液体【适应症】急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损的改善【规 格】100ml:丁苯酞25mg与氯化钠0.9g【用法用量】静脉滴注，每日2次，每次100ml，每次滴注时间不少于50分钟，两次用药时间间隔不少于6小时，疗程14天。输注本品时仅允许使用PE或聚丙烯弹性体输液器。37恩必普软胶囊简明处方资料恩必普软胶囊简明处方资料【通用名】丁苯酞软胶囊【性 状】本品为软胶囊，内容物为淡黄色或黄色油状液体【适应症】用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中【规 格】0.1g【用法用量】空腹口服，一次两粒（0.2g），一日三次，二十天为一疗程，或遵医嘱。感谢您对恩必普的关注感谢您对恩必普的关注再次感谢您对石药集团的支持再次感谢您对石药集团的支持Thank you for your time!