同型半胱氨酸PPT课件.ppt

同型半胱氨酸同型半胱氨酸相关内容相关内容1.HCY的的发展展2.HCY的定的定义3.HCY的致病原因的致病原因4.HCY的影响因素的影响因素5.HCY的的临床床应用用6.HCY的的测定定 1931年由膀胱年由膀胱结石中分离出石中分离出Hcy。研究有机硫化合物及其代研究有机硫化合物及其代谢，包括含硫氨基酸和激素如胰，包括含硫氨基酸和激素如胰岛素和垂体激素：催素和垂体激素：催产素和垂体后叶加素和垂体后叶加压素。他于素。他于1932年年首次首次论及同型半胱氨酸。及同型半胱氨酸。1955获得了得了诺贝尔化学化学奖。1962年，美国年，美国Gerritsen和北和北爱尔兰的的Carson分分别描述描述了一种了一种遗传性疾病性疾病同型半胱氨酸尿症。同型半胱氨酸尿症。同型半胱氨酸同型半胱氨酸 HomocysteineVincent du Vigneaud 文森特文森特 杜杜 维格格诺德德McCully1969年首次年首次发表文章描述了同型半胱氨酸表文章描述了同型半胱氨酸尿症患者的血管病尿症患者的血管病变。提出高水平的同型半胱氨酸可能是早期血提出高水平的同型半胱氨酸可能是早期血管疾病的原因之一。管疾病的原因之一。此后，此后，对4000名患者名患者进行了行了临床分析床分析显示示了了Hcy与心与心脑血管和周血管和周围血管血管动脉硬化症脉硬化症的危的危险呈正相关。呈正相关。Kilmer McCullyHcy轻度升高度升高5mol/L：女性：患病危女性：患病危险增高增高80%男性：患病危男性：患病危险增高增高60%里程碑同型半胱氨酸同型半胱氨酸食入的蛋白食入的蛋白质蛋氨酸2CHCHHOOC2CH2NHS3CH同型半胱氨酸2CHCHHOOC2CH2NHSH半胱氨酸2CHCHHOOC2NHS蛋氨酸是最重要的甲基供体，参与蛋氨酸是最重要的甲基供体，参与绝大多数大多数人体代人体代谢过程中的甲基化反程中的甲基化反应，它将甲基，它将甲基转移后形成移后形成Hcy属于蛋氨酸的循属于蛋氨酸的循环中中间产物。物。来源：主要是来源：主要是饮食中的蛋氨酸食中的蛋氨酸去路：从新甲基化去路：从新甲基化为蛋氨酸蛋氨酸 转硫化途径，硫化途径，结合成胱硫合成胱硫醚。直接直接释放到放到细胞外胞外定定义什么是同型半胱氨酸什么是同型半胱氨酸?含有一个含有一个巯基基(SH)的氨基酸的氨基酸2CHCHHOOC2CH2NHSH巯基是具有反基是具有反应性的，可参与氧化性的，可参与氧化还原反原反应食物中不含有同型半胱氨酸食物中不含有同型半胱氨酸有蛋氨酸生成有蛋氨酸生成其代其代谢依依赖于几种于几种B族族维生素（叶酸、生素（叶酸、B2、B6和和B12）浓度(mol/L)存在形式在血在血浆中主要有一下形中主要有一下形势存在：存在：1.氧化型氧化型2.还原型原型3.与蛋白共价与蛋白共价结合形式合形式02468蛋白结合游离的氧化型同型半胱氨酸-半胱氨酸混合的二硫化物同型半胱氨酸同型半胱氨酸(巯基形式)游离的还原型总同型半胱氨酸(tHcy)1%20-30%70-80%各种形式同型半胱氨酸在血中的分布情况各种形式同型半胱氨酸在血中的分布情况检测：总Hcy加入加入强还原原剂Hcy,转化化为游游离的离的还原形式再原形式再检测同型半胱氨酸的存在形式同型半胱氨酸的存在形式lHcy 主要存在于主要存在于细胞中，正常人每天胞中，正常人每天产生生15-20mmol/L，大部分在，大部分在细胞内分解胞内分解代代谢，其中，其中约有有1.5mmol/L释放到血放到血浆中中l两种形式存在：氧化型两种形式存在：氧化型99%，还原型原型1%l游离形式占游离形式占20%，与蛋白，与蛋白质结合形式占合形式占80%（二硫化物形式，与蛋白（二硫化物形式，与蛋白质共价共价结合形式）合形式）l游离形式极不游离形式极不稳定，受温度和定，受温度和储存存时间影响会迅速与蛋白影响会迅速与蛋白质结合合致病原因致病原因同型半胱氨酸的致病机理同型半胱氨酸的致病机理在在Hcy的作用下，破的作用下，破损的血管壁生成了斑的血管壁生成了斑块，促，促进动脉粥状硬化脉粥状硬化 HCY可使氧化自由基大量可使氧化自由基大量产生引起内皮生引起内皮细胞胞损伤，使脂，使脂质过氧化和氧化型的低氧化和氧化型的低密度增加密度增加,从而从而对血管造成的血管造成的损伤和破坏。和破坏。同型半胱氨酸的致病机理同型半胱氨酸的致病机理l内皮毒素作用内皮毒素作用：HCY可引起内皮细胞损伤，尤其合并高血压更容易受损，并破坏血管壁弹力层和胶原纤维。l刺激血管、心肌平滑肌刺激血管、心肌平滑肌细胞增生：胞增生：可直接诱导血管平滑肌细胞增殖。l促使脂肪促使脂肪 糖糖 蛋白代蛋白代谢紊乱：紊乱：可促使脂质沉积于动脉壁，还可改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结构，促进斑块钙化。同型半胱氨酸的致病机理同型半胱氨酸的致病机理血栓、血栓、动脉粥脉粥样化形成：化形成：可促进血栓调节因子的表达，激活蛋白C和凝血因子，血小板内前列腺素合成增加，从而促进血小板的粘附和聚集。干干扰谷胱甘谷胱甘肽合成：合成：谷胱甘肽是一种高氧化剂能防止很多细胞成分氧化的相互作用，对血管形成保护。影响体内影响体内转甲基化反甲基化反应 HCY浓度升高会影响体内很多物质的甲基化过程，如核算，蛋白质等甲基化过程都会受到影响，甲基化降低会影响细胞成分的发育和分化直接形成致病的因素。影响因素影响因素同型半胱氨酸同型半胱氨酸浓度的决定性因素和干度的决定性因素和干扰因素因素增殖性增殖性疾病疾病CVD甲状腺甲状腺疾病疾病生活方式生活方式遗传肾衰竭衰竭性激素性激素年年龄性性别糖尿病糖尿病药物物维生素生素水平水平Totalhomocysteine某些情况下，心血管疾病或某些情况下，心血管疾病或肾脏疾病，疾病，Hcy升高到底是升高到底是疾病的病因，疾病的病因，还是疾病的是疾病的结果，抑或是两者皆有，果，抑或是两者皆有，还不不太清楚。太清楚。年年龄和性和性别儿童儿童,65 岁预期的相关期的相关浓度范度范围怀孕孕补充叶酸充叶酸早期的糖尿病早期的糖尿病(I型型)甲亢甲亢酒精酒精(少量少量摄入入)锻炼酒精酒精(多量多量摄入入)咖啡咖啡 6 杯杯/天天吸烟吸烟增殖性疾病增殖性疾病甲低甲低糖尿病糖尿病(II型型)肾衰竭衰竭维生素生素 B6 缺乏缺乏叶酸缺乏叶酸缺乏TT,C677T MTHFR(与叶酸缺乏与叶酸缺乏联合合)维生素生素 B12 缺乏缺乏胱硫胱硫醚-合成合成酶缺乏缺乏(另一种另一种严重的重的遗传性性酶缺乏缺乏)1101530100300血浆 tHcy(mol/L)B族族维生素水平生素水平-预期的相关期的相关浓度范度范围1101530100300血浆 tHcy(mol/L)怀孕补充叶酸早期的糖尿病(I型)甲亢酒精(少量摄入)锻炼酒精(多量摄入)咖啡 6 杯/天吸烟增殖性疾病甲低糖尿病(II型)肾衰竭维生素 B6 缺乏叶酸缺乏TT,C677T MTHFR(与叶酸缺乏联合)维生素 B12 缺乏胱硫醚-合成酶缺乏(另一种严重的遗传性酶缺乏)糖尿病糖尿病-预期的相关期的相关浓度范度范围1101530100300血浆 tHcy(mol/L)怀孕补充叶酸早期的糖尿病(I型)甲亢酒精(少量摄入)锻炼酒精(多量摄入)咖啡 6 杯/天吸烟增殖性疾病甲低糖尿病(II型)肾衰竭维生素 B6 缺乏叶酸缺乏TT,C677T MTHFR(与叶酸缺乏联合)维生素 B12 缺乏胱硫醚-合成酶缺乏(另一种严重的遗传性酶缺乏)性激素性激素-预期的相关期的相关浓度范度范围1101530100300血浆 tHcy(mol/L)怀孕补充叶酸早期的糖尿病(I型)甲亢酒精(少量摄入)锻炼酒精(多量摄入)咖啡 6 杯/天吸烟增殖性疾病甲低糖尿病(II型)肾衰竭维生素 B6 缺乏叶酸缺乏TT,C677T MTHFR(与叶酸缺乏联合)维生素 B12 缺乏胱硫醚-合成酶缺乏(另一种严重的遗传性酶缺乏)雌激素作用使雌激素作用使Hcy雄激素作用使雄激素作用使Hcy肾衰竭衰竭-预期的相关期的相关浓度范度范围1101530100300血浆 tHcy(mol/L)怀孕补充叶酸早期的糖尿病(I型)甲亢酒精(少量摄入)锻炼酒精(多量摄入)咖啡 6 杯/天吸烟增殖性疾病甲低糖尿病(II型)肾衰竭维生素 B6 缺乏叶酸缺乏TT,C677T MTHFR(与叶酸缺乏联合)维生素 B12 缺乏胱硫醚-合成酶缺乏(另一种严重的遗传性酶缺乏)终末期末期肾病患者病患者Hcy浓度度显著升高，著升高，同同时发生心血管病危生心血管病危险大大增大大增强遗传-预期的相关期的相关浓度范度范围1101530100300血浆 tHcy(mol/L)怀孕补充叶酸早期的糖尿病(I型)甲亢酒精(少量摄入)锻炼酒精(多量摄入)咖啡 6 杯/天吸烟增殖性疾病甲低糖尿病(II型)肾衰竭维生素 B6 缺乏叶酸缺乏TT,C677T MTHFR(与叶酸缺乏联合)维生素 B12 缺乏胱硫醚-合成酶缺乏(是一种严重的遗传性酶缺乏)C677T多多态性性纯合子形成合子形成生活方式生活方式-预期的相关期的相关浓度范度范围1101530100300血浆 tHcy(mol/L)怀孕补充叶酸早期的糖尿病(I型)甲亢酒精(少量摄入)锻炼酒精(多量摄入)咖啡 6 杯/天吸烟增殖性疾病甲低糖尿病(II型)肾衰竭维生素 B6 缺乏叶酸缺乏TT,C677T MTHFR(与叶酸缺乏联合)维生素 B12 缺乏胱硫醚-合成酶缺乏(另一种严重的遗传性酶缺乏)甲状腺疾病甲状腺疾病-预期的相关期的相关浓度范度范围1101530100300Plasma tHcy(mol/L)怀孕补充叶酸早期的糖尿病(I型)甲亢酒精(少量摄入)锻炼酒精(多量摄入)咖啡 6 杯/天吸烟增殖性疾病甲低糖尿病(II型)肾衰竭维生素 B6 缺乏叶酸缺乏TT,C677T MTHFR(与叶酸缺乏联合)维生素 B12 缺乏胱硫醚-合成酶缺乏(另一种严重的遗传性酶缺乏)增殖性疾病增殖性疾病-预期的相关期的相关浓度范度范围1101530100300血浆 tHcy(mol/L)怀孕补充叶酸早期的糖尿病(I型)甲亢酒精(少量摄入)锻炼酒精(多量摄入)咖啡 6 杯/天吸烟增殖性疾病甲低糖尿病(II型)肾衰竭维生素 B6 缺乏叶酸缺乏TT,C677T MTHFR(与叶酸缺乏联合)维生素 B12 缺乏胱硫醚-合成酶缺乏(另一种严重的遗传性酶缺乏)如：慢性炎症、如：慢性炎症、类风湿湿关关节炎、炎、银屑病、急性屑病、急性淋巴淋巴细胞白血病胞白血病影响同型半胱氨酸影响同型半胱氨酸浓度的度的药物物抗惊厥抗惊厥药(苯妥英苯妥英,卡巴咪卡巴咪嗪)甲福明二甲双胍甲福明二甲双胍氨甲蝶呤氨甲蝶呤尼尼亚亚新新（烟酸）（烟酸）一氧化二氮一氧化二氮奥美拉奥美拉唑 以及其他抑制胃酸的以及其他抑制胃酸的药物物贝特特类降脂降脂药物物 茶碱茶碱环孢环孢霉素霉素A补充充B族族维生素生素 巯基化合物基化合物(乙乙酰半胱氨酸半胱氨酸,青霉胺青霉胺)临床床应用用 Hcy与糖尿病关系与糖尿病关系 l叶酸、叶酸、VB6、VB12缺乏会使缺乏会使Hcy升高；升高；l高血糖引起高血糖引起过度排尿，使叶酸、度排尿，使叶酸、VB6、VB12丢失，引起失，引起Hcy升高；升高；l糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病肾病病糖尿病血管病糖尿病血管病变；l肾小球小球滤过率下降，率下降，肾小管上皮小管上皮细胞胞损伤，Hcy升高；升高；lHcy协同糖尿病中的糖基化同糖尿病中的糖基化终末末产物加物加剧血管内皮血管内皮细胞胞损伤，进一步影响一步影响肾脏内皮、内皮、肾小球小球细胞膜的功能，促使尿微量白蛋白胞膜的功能，促使尿微量白蛋白发生（糖尿病生（糖尿病肾病）；病）；l形成形成恶性循性循环，加速糖尿病程，加速糖尿病程恶化。化。28-同型半胱氨酸与神同型半胱氨酸与神经系系统疾病的关系疾病的关系脑脑血管病是目前危害人血管病是目前危害人类类健康的主要疾病，随着医学的健康的主要疾病，随着医学的发发展，展，hcy在在脑脑卒中起的作用受到重卒中起的作用受到重视视，血，血浆浆中中HCY15各各单单位位为为高高HCY血症，普通人血症，普通人群群HCY升高不到升高不到5%，而，而脑脑卒患者可达到卒患者可达到30%-40%。研究表明研究表明HCY升高与中升高与中风风有重要关有重要关联联的危的危险险因子。因子。高高HCY时时造成老年痴呆症和帕金森造成老年痴呆症和帕金森综综合症的重要因素，研究合症的重要因素，研究发现发现HCY水平高于水平高于11.2各各单单位的病人，随位的病人，随访访三年后三年后脑脑叶快速萎叶快速萎缩缩。同型半胱氨酸与慢性同型半胱氨酸与慢性肾衰竭衰竭慢性慢性肾肾衰竭（衰竭（CRF）患者普遍高）患者普遍高HCY，其，其发发生率是常人的生率是常人的33倍。倍。尿毒症是一方面蛋氨酸腺苷尿毒症是一方面蛋氨酸腺苷转转移移酶酶活性升高，活性升高，导导致腺苷蛋氨酸升高，另致腺苷蛋氨酸升高，另一方面一方面肾肾功能下降使功能下降使HCY得必得必须产须产物减少，物减少，导导致致HCY代代谢谢受到抑制从受到抑制从而而产产生生HCY堆堆积积。同型半胱氨酸与血栓栓塞同型半胱氨酸与血栓栓塞高高HCY血症（血症（20单单位）使得静脉血栓明位）使得静脉血栓明显显增加，高增加，高HCY可使深静脉血可使深静脉血栓栓发发生率增加生率增加4倍。倍。高高HCY是肺血栓栓塞症病是肺血栓栓塞症病发发的一个独立危的一个独立危险险因子。因子。同型半胱氨酸与同型半胱氨酸与预测骨折骨折高高HCY的患者容易骨折，的患者容易骨折，经对经对比比试验试验男性男性为为4倍，女性倍，女性为为1.9倍。倍。老年人骨折老年人骨折19%是由于是由于HCY高引起的高引起的高高HCY阻碍骨胶原阻碍骨胶原纤维纤维状蛋白状蛋白质质形成网状形成网状结结构的作用就高构的作用就高HCY人群容人群容易骨折的原因。易骨折的原因。Hcy与胎与胎盘血管疾病：胎血管疾病：胎盘血管病血管病变患者体内患者体内Hcy水平明水平明显高于正常孕高于正常孕妇。叶酸降低、叶酸降低、Hcy升高，会影响孕升高，会影响孕妇的合成代的合成代谢，特，特别是由于是由于Hcy引起内皮引起内皮细胞的胞的损伤和血管平滑肌和血管平滑肌细胞的增殖，胞的增殖，Hcy活化形式活化形式还可使血小板粘附聚集，改可使血小板粘附聚集，改变凝凝血因子的功能，增加血栓形成，从而血因子的功能，增加血栓形成，从而导致血管性疾病，影响子致血管性疾病，影响子宫胎胎盘血流，使胎儿血流，使胎儿从母体从母体摄入入营养和氧气受限，影响胎儿生养和氧气受限，影响胎儿生长发育，从而育，从而导致多种妊娠疾病致多种妊娠疾病发生。生。同型半胱氨酸与妊娠疾病同型半胱氨酸与妊娠疾病 Hcy与妊娠高血与妊娠高血压综合症（合症（PIH）：）：PIH患者早在胎患者早在胎盘形成形成时已已经出出现血管内皮血管内皮损伤这一特征性表一特征性表现。有研究。有研究发现：妊娠中期血：妊娠中期血浆Hcy水平升水平升高高发生生PIH的的风险性增加性增加3.2倍。因此，妊娠中期倍。因此，妊娠中期Hcy水平可以作水平可以作为早期早期PIH的指的指标。妊娠高血妊娠高血压发病机制中心病机制中心环节是血管内皮是血管内皮损伤有有报导，HCY的升高的升高导致大致大约2030的孕的孕妇子子痫前期所以妊娠中期前期所以妊娠中期HCY升高可做升高可做为子子痫前期前期预期指期指标。同型半胱氨酸与妊娠疾病同型半胱氨酸与妊娠疾病1.正常妊娠正常妊娠时Hcy水平降低的原因水平降低的原因可能是妊娠期可能是妊娠期间血容量增加，血液稀血容量增加，血液稀释胎儿胎儿对必需的氨基酸的需要增加，使必需的氨基酸的需要增加，使Hcy过度甲基化，使胎儿度甲基化，使胎儿对Hcy的利用增加的利用增加上述上述Hcy降低有助于母体血管降低有助于母体血管对妊娠的适用能力妊娠的适用能力2.中、晚期中、晚期Hcy水平升高的原因：水平升高的原因：胎儿生胎儿生长发育迅速育迅速对叶酸的需求大大增加叶酸的需求大大增加膳食中叶酸、膳食中叶酸、维生素不足生素不足导致缺乏致缺乏叶酸是合成叶酸是合成DNA的重要的重要辅酶3.由于叶酸的缺乏由于叶酸的缺乏导致致Hcy升高升高同型半胱氨酸与妊娠疾病同型半胱氨酸与妊娠疾病同型半胱氨酸与肝同型半胱氨酸与肝损伤的的检测血血浆HCY浓度在急性肝病和慢性肝病患者度在急性肝病和慢性肝病患者间有有显著地差异。著地差异。血血浆HCY对于慢性肝于慢性肝损伤的敏感性的敏感性为91%，特异性，特异性为89%。血血浆HCY检测还可以可以应用于用于对普通人群慢性肝病的普通人群慢性肝病的筛选。同型半胱氨酸与同型半胱氨酸与肿瘤防治瘤防治对对白血病患者的研究表明白血病患者的研究表明HCY升高是因升高是因为肿为肿瘤瘤细细胞的快速增殖所致。胞的快速增殖所致。许许多多恶恶性性肿肿瘤瘤细细胞胞对对蛋氨酸有依蛋氨酸有依赖赖性，蛋氨酸的依性，蛋氨酸的依赖赖可能是可能是恶恶性性肿肿瘤一瘤一种表型的表达。种表型的表达。血清血清HCY与与肿肿瘤瘤标记标记物一物一样样的反的反应肿应肿瘤瘤细细胞的活性或胞的活性或肿肿瘤瘤细细胞的快速胞的快速增生状况。增生状况。测定定哪些人需要哪些人需要检测同型半胱氨酸同型半胱氨酸l动脉硬化相关疾病：冠心病；中脉硬化相关疾病：冠心病；中风；周；周围血管疾病；静脉栓塞血管疾病；静脉栓塞l肾病；糖尿病；高血脂；高血病；糖尿病；高血脂；高血压；骨；骨质疏松患者疏松患者l育育龄妇女与孕女与孕妇：妊娠并：妊娠并发症；症；习惯性流性流产；胎儿畸型等；胎儿畸型等l有有Hcy遗传变异者；抗叶酸患者异者；抗叶酸患者l老年性痴呆；老老年性痴呆；老视者者l有不良生活有不良生活习惯者：大量吸烟、者：大量吸烟、饮酒、酒、劳累、肥胖者累、肥胖者l健康体健康体检临床相关科室床相关科室l心心脏科科l神神经科科l内分泌科内分泌科l肾脏科科l妇产科科l老年科老年科l体体检中心中心标本采集和准本采集和准备 l采血前不需要禁食采血前不需要禁食.l首首选EDTA抗凝血抗凝血浆或血清或血清.l空腹：高蛋白空腹：高蛋白摄入入12-20小小时后，晨空腹采血，前一晚少吃后，晨空腹采血，前一晚少吃饭。l体位：抽血体位：抽血时建建议病人采取坐姿而不采取平卧姿病人采取坐姿而不采取平卧姿势。因。因为70%以上的以上的HCY结合在白蛋白上，而平卧合在白蛋白上，而平卧时的白蛋白的白蛋白浓度要比坐卧度要比坐卧时低。低。l采血后采血后红细胞中的同型半胱氨酸胞中的同型半胱氨酸释放入血放入血浆中，室温下每小中，室温下每小时可可释入入tHcy的的10%。4小小时可可释入入35%，24小小时可可释入入75%l血血标本本应在在30min内离心或放入冰箱保存内离心或放入冰箱保存.l分离后的血分离后的血浆/血清血清标本可本可稳定：定：l室温下室温下稳定定4-7 天天 l2-8C稳定两周定两周l-20C可可稳定数年定数年l血血浆/血清血清标本可在室温下运本可在室温下运输.最好用有分离胶的采血管最好用有分离胶的采血管.临床同型半胱氨酸的床同型半胱氨酸的Cut-off 值图中中显示了同型半胱氨酸不同的示了同型半胱氨酸不同的 cut-off值.颜色由色由绿转为红暗示了暗示了临床床诊断和断和进一步治一步治疗的的紧迫性增加迫性增加治疗目标临界值诊断限同型半胱氨酸浓度(mol/L)010 12203015治疗目标Hcy 100mol/L；重度高重度高HCY血症很少血症很少见，但，但轻度高度高HCY血症的血症的发病率占正常人群的病率占正常人群的5%7%。Hcy参考范参考范围值同型半胱氨酸的同型半胱氨酸的测定方法定方法同位素法同位素法：放射性放射性污染、染、仪器昂器昂贵；色色 谱 法法：高效液相色高效液相色谱法法 经典参考方法；典参考方法；离子色离子色谱法法 适用于适用于实验室；室；免疫学方法免疫学方法：酶免分析法免分析法 比比较耗耗时；荧光偏振光偏振 专用用仪器；器；化学化学发光光 专用用仪器；器；毛毛细管管电泳法泳法：操作复：操作复杂，耗，耗时，变异系数大；异系数大；酶法法：循：循环酶法法 灵敏度高，特异性好，反灵敏度高，特异性好，反应快；快；酶法法 试剂稳定性差，抗干定性差，抗干扰能力差。能力差。目前市目前市场上主要采用的方法上主要采用的方法l循循环酶法；法；l酶法；法；l化学化学发光；光；l荧光定量。光定量。谢 谢