阿格列汀片子.ppt

<p><span id="_baidu_bookmark_start_0" style="display: none; line-height: 0px;">‍</span>1DPP-4 DPP-4 抑制抑制剂剂在在2 2型糖尿病患者型糖尿病患者血糖管理中的地位和作用血糖管理中的地位和作用内容提要内容提要22 2型糖尿病的型糖尿病的型糖尿病的型糖尿病的发发病机理与病机理与病机理与病机理与肠肠促胰促胰促胰促胰岛岛素素素素系系系系统统1 DPP-4抑制抑制剂与糖尿病与糖尿病管理管理2 2新一代新一代DPP-4抑制抑制剂尼欣那尼欣那3 3 2 2型糖尿病的型糖尿病的发发病机理病机理肠促胰促胰岛素系素系统与血糖与血糖稳态2 2型糖尿病（型糖尿病（型糖尿病（型糖尿病（T2DMT2DM）病理生理学衰竭的）病理生理学衰竭的）病理生理学衰竭的）病理生理学衰竭的“不祥八重奏不祥八重奏不祥八重奏不祥八重奏”Defronzo RA.Diabetes.2009 Apr;58(4):773-95.3 3胰高糖素分泌增加胰高糖素分泌增加葡萄糖摄取减少葡萄糖摄取减少葡萄糖重吸收增加葡萄糖重吸收增加胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少神经递质功能障碍神经递质功能障碍葡萄糖生成增加葡萄糖生成增加肠促肠促胰素效应减弱胰素效应减弱脂解作用加强脂解作用加强 细细胞功能随着胞功能随着胞功能随着胞功能随着年年年年龄龄地增地增地增地增长长而逐而逐而逐而逐渐渐减退减退减退减退Chiu KC,et al.Clin Endocrinol(Oxf).2000 Nov;53(5):569-75.4 4年龄（岁）年龄（岁）校正校正后后%B一一项入组项入组149名健康糖耐量和血压正常的白种人（年龄名健康糖耐量和血压正常的白种人（年龄351岁，体重指数岁，体重指数26.070.44kg/m2，腰臀比，腰臀比 0.8420.0009 cm/cm）的横）的横断面研究，旨在验证年龄对胰岛素敏感性和断面研究，旨在验证年龄对胰岛素敏感性和细胞功能的影响作用。细胞功能的影响作用。%B=20 x胰岛素浓度胰岛素浓度/(空腹血糖浓度空腹血糖浓度-3.5)；胰岛素浓度与空腹血糖浓度均取三次测量平均值；胰岛素浓度与空腹血糖浓度均取三次测量平均值3002502001501007550152030405075100低低正常正常胰胰胰胰岛岛 细细胞功能胞功能胞功能胞功能随糖尿病病程随糖尿病病程随糖尿病病程随糖尿病病程发发展逐年下降展逐年下降展逐年下降展逐年下降Kahn SE.J Clin Endocrinol Metab.2001 Sep;86(9):4047-58.5 5IFGIFG：空腹血糖受损；：空腹血糖受损；IGTIGT：糖耐量受损；：糖耐量受损；血糖水平血糖水平(mmol/l mmol/l)空腹空腹餐后餐后2 2小时小时IFG/IGTIFG/IGT6.1 7.8 6.1 7.8 糖尿病糖尿病7.0 11.1 7.0 11.1 细胞功能细胞功能时间时间胰高血糖素是影响肝糖胰高血糖素是影响肝糖胰高血糖素是影响肝糖胰高血糖素是影响肝糖输输出的主要因素出的主要因素出的主要因素出的主要因素Liljenquist JE,et al.J Clin Invest.1977 Feb;59(2):369-74.给予生长激素抑制素和胰岛素诱导产生选择性胰高血糖素缺乏给予生长激素抑制素和胰岛素诱导产生选择性胰高血糖素缺乏050100150200-300306090120肝脏葡萄糖输出净值（肝脏葡萄糖输出净值（mg/min）时间（时间（min）*p0.01 vs.基线基线开始输注开始输注肝糖输出减少肝糖输出减少75%75%6 6 一项研究入组一项研究入组8名非名非肥胖肥胖健康健康受试者调查受试者调查胰高血糖素对肝糖胰高血糖素对肝糖输出的调节作用。健康受试者输出的调节作用。健康受试者在空腹在空腹12-14小时后的中午小时后的中午12点和下点和下午午2点开始接受实验测试点开始接受实验测试。4位受试者通过输注生长激素抑制素（位受试者通过输注生长激素抑制素（0.9 mg/h）和常规胰岛素（）和常规胰岛素（150-U/kg分钟）分钟）2小时激发出小时激发出现选择性胰高血糖素缺乏。现选择性胰高血糖素缺乏。*T2DMT2DM患者患者患者患者胰胰胰胰岛岛 细细胞胞胞胞对对葡萄糖的敏感性降低葡萄糖的敏感性降低葡萄糖的敏感性降低葡萄糖的敏感性降低1.Ward WK,et al.J Clin Invest.1984(74):13181328.2.Dunning BE,et al.Diabetologia.2005 Sep;48(9):1700-13.7 7NGT*（n=8）NIDDM（n=8）一项旨在评估是否非胰岛素依赖糖尿病（一项旨在评估是否非胰岛素依赖糖尿病（NIDDM）患者具有正常胰岛素分泌功能的研究，分别入组）患者具有正常胰岛素分泌功能的研究，分别入组8名非糖尿病肥胖男性志愿者名非糖尿病肥胖男性志愿者和和8名非胰岛素依赖糖尿病男性患者，比较血糖升高时最大名非胰岛素依赖糖尿病男性患者，比较血糖升高时最大细胞应答情况。细胞应答情况。*NGT:健康对照者平均年龄为健康对照者平均年龄为18-29岁；岁；PG50=对对AGRarg的抑制最大值一半所需血糖的抑制最大值一半所需血糖水平；水平；ARG：对精氨酸的平均急性胰高血糖素反应：对精氨酸的平均急性胰高血糖素反应PG5012名T2DM患者和13名非糖尿病受试者分别在空腹状态和混合测试餐后接受测试，每隔1分钟抽样检测胰岛素和胰高血糖素的浓度-时间变化。T2DMT2DM患者的胰患者的胰患者的胰患者的胰岛岛素素素素应应答答答答减弱减弱减弱减弱+胰高血糖素抑制不足胰高血糖素抑制不足胰高血糖素抑制不足胰高血糖素抑制不足Mller WA,et al.N Engl J Med.1970 Jul 16;283(3):109-15.80100120140160-60060120200180胰高血糖素胰高血糖素水平（水平（pg/mL）时间（分钟）时间（分钟）8 8100150500-60060120200180胰岛素水平（胰岛素水平（U/mL）时间（分钟）时间（分钟）T2DMNGTT2DMNGTT2DMT2DM的病理机制的病理机制的病理机制的病理机制对对治治治治疗疗的启示的启示的启示的启示Defronzo RA.Diabetes.2009 Apr;58(4):773-95.9 9需要多种药物联合应用来纠正需要多种药物联合应用来纠正T2DMT2DM的多重病理生理学缺陷的多重病理生理学缺陷T2DMT2DM的治疗应以逆转已知的致病性异常为基础，而并非简单地的治疗应以逆转已知的致病性异常为基础，而并非简单地降低降低HbA1cHbA1c水平水平治疗应在治疗应在T2DMT2DM自然病程中尽早实施，以预防进展性自然病程中尽早实施，以预防进展性 细胞衰竭细胞衰竭2 2型糖尿病的型糖尿病的型糖尿病的型糖尿病的发发病机理与病机理与病机理与病机理与肠肠促胰促胰促胰促胰岛岛素素素素系系系系统统1DPP-4抑制抑制剂与与2型糖尿病管理型糖尿病管理2 2新一代新一代DPP-4抑制抑制剂尼欣那尼欣那3 3内容提要内容提要2型糖尿病的型糖尿病的发病机理病机理 肠肠促胰促胰岛岛素系素系统统与血糖与血糖稳态稳态10发现胰泌素胰泌素Heller提出提出肠降血糖素降血糖素Mclntyre等人等人提出促胰提出促胰岛素素分泌因子分泌因子GIP被被发现GLP-1被被 发现研研发DPP-4抑制抑制剂和和肠促胰促胰岛素素类似物用于治似物用于治疗T2DM基于基于基于基于肠肠促胰素降糖促胰素降糖促胰素降糖促胰素降糖疗疗法的法的法的法的发现发现之旅之旅之旅之旅Namba M,et al.Clin Exp Nephrol.2013 Feb;17(1):10-5.11111929 1964 1969 1983Zunz等人首等人首次提出了肠促次提出了肠促胰岛素概念胰岛素概念Unger等人提等人提出肠胰岛素轴出肠胰岛素轴20世纪末世纪末健康对照组（健康对照组（n=8）T2DMT2DM患者的患者的患者的患者的肠肠促胰促胰促胰促胰岛岛素效素效素效素效应应减弱减弱减弱减弱Nauck M,et al.Diabetologia.1986 Jan;29(1):46-52.1212时间（分钟）时间（分钟）时间（分钟）时间（分钟）T2DM组（组（n=14）14名T2DM患者与8名年龄、体重相匹配的代谢正常受试者进行对比测试。在受试者在整晚（10小时）空腹状态下分别接受口服葡萄糖和静脉输注葡萄糖获得相同血糖浓度的情况下，记录总体增加的免疫反应性胰岛素和C肽应答情况。肠促胰岛素效应减弱肠促胰岛素效应减弱胰岛素水平（胰岛素水平（mU/L）正常肠促胰岛素效应正常肠促胰岛素效应胰岛素水平（胰岛素水平（mU/L）口服葡萄糖（口服葡萄糖（50g/400ml）静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖GLP-1 GLP-1 的的的的生理作用生理作用生理作用生理作用Pratley RE.Medscape J Med.2008 Jul 28;10(7):17113肠胃道肠胃道GLP-1回肠回肠L细胞细胞分泌分泌GLP-1GLP-1GLP-1葡萄糖依葡萄糖依葡萄糖依葡萄糖依赖赖性作用于性作用于性作用于性作用于胰胰胰胰岛岛素与素与素与素与胰高血糖胰高血糖胰高血糖胰高血糖Nauck MA,et al.Diabetologia.1993;36:741744葡萄糖葡萄糖 胰高糖素胰高糖素当血糖接近正常水平，当血糖接近正常水平，GLP-1对胰高糖素的分泌抑制作用即减弱胰高糖素的分泌抑制作用即减弱当血糖接近正常水平，当血糖接近正常水平，GLP-1对胰胰岛素的分泌刺激作用即减弱素的分泌刺激作用即减弱*P0.05T2DM患者患者（N=10）安慰安慰剂GLP-1胰胰岛素素mmol/L250mg/dLpmol/LmU/L时间pmol/Lpmol/L1414研究入组10名经饮食与磺脲类（部分患者接受二甲双胍或阿卡波糖）治疗血糖控制不佳的T2DM患者。所有患者均在空腹状态下两次接受测试，分别给予GLP-1(1.2pmol/kgmin)和安慰剂输注后观察胰岛素、胰高血糖素、血糖的变化。*T2DMT2DM患者接受患者接受患者接受患者接受GLP-1GLP-1输输注后，胃排空注后，胃排空注后，胃排空注后，胃排空呈呈呈呈现现抑制效抑制效抑制效抑制效应应JURIS JJ,et al.J Clin Endocrinal Metab.2003 Jun;88(6):2719-25.151512名T2DM患者在空腹状态下和用标准测试餐（含13C）后，分别输注安慰剂和GLP-1（3种不同输注速率0.4,0.8,1.2 pmol/kgmin），采取血样检测血糖、胰岛素、C-肽、胰高血糖素和GLP-1浓度。胃容量（胃容量（%原始胃容积）原始胃容积）1008060402000306090120150180210240测试餐测试餐时间（分钟）时间（分钟）高血糖抑制高血糖抑制高血糖抑制高血糖抑制肠肠促胰素促胰素促胰素促胰素类类受体表达受体表达受体表达受体表达Xu G,et al.Diabetes.2007;56:1551-8.1616本研究旨在验证高血糖对肠促胰素类受体本研究旨在验证高血糖对肠促胰素类受体表达的急性表达的急性效应，高糖钳夹实验后效应，高糖钳夹实验后96h观察到观察到GLP-1受体表达减少且受体表达减少且GIP受体表达呈适受体表达呈适度减少。相似结果在经高糖培养度减少。相似结果在经高糖培养48h的胰岛样本中同样出现。的胰岛样本中同样出现。空空白白对对照照组组高血糖小鼠模型高血糖小鼠模型经过治疗的高血糖经过治疗的高血糖小小鼠鼠GLP-1受体GIP 受体空空白白对对照照组组经过治疗的小鼠经过治疗的小鼠切除胰腺后的小鼠切除胰腺后的小鼠DPP-4抑制抑制剂与与2型糖尿病型糖尿病管理管理22型糖尿病的型糖尿病的发病机理与病机理与肠促胰促胰岛素系素系统1 1新一代新一代DPP-4抑制抑制剂尼欣那尼欣那3 3内容提要内容提要 口服降糖口服降糖药药的的肠肠促胰素前促胰素前时时代代DPP-4抑制抑制剂的的临床床应用与用与优势基于基于基于基于肠肠促胰素促胰素促胰素促胰素疗疗法前法前法前法前时时代的代的代的代的T2DMT2DM治治治治疗疗：缺少靶向胰高血糖素分泌机制的缺少靶向胰高血糖素分泌机制的缺少靶向胰高血糖素分泌机制的缺少靶向胰高血糖素分泌机制的降糖降糖降糖降糖药药物物物物Blonde L,et al.J Manag Care Pharm.2006 Sep;12(7 Suppl A):S2-12;quiz S14-6.19TZDs=噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类？胰岛素胰岛素需求需求胰岛素胰岛素补给补给血糖血糖摄入摄入胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰高血糖胰高血糖素分泌素分泌短期短期 细胞细胞功能功能障碍障碍长期长期 细胞细胞功能功能障碍障碍-葡萄糖苷葡萄糖苷酶抑制酶抑制剂剂TZDsTZDs磺脲磺脲类类胰岛胰岛素素二甲二甲双胍双胍格列格列奈类奈类血糖水平血糖水平随着病程不断随着病程不断随着病程不断随着病程不断发发展展展展，糖尿病均需要，糖尿病均需要，糖尿病均需要，糖尿病均需要联联合合合合药药物物物物进阶进阶治治治治疗疗Brown JB et al.,Diab Care.2004;27:1535-15401919上次就诊时的平均HbA1c(%)8.2年ADA的目标年（初次诊断后）初次胰岛素治疗饮食和 运动8.6SU 或二甲双胍8.8口服药联合9.6789102.5年2.9年2.8年传统传统口服降糖口服降糖口服降糖口服降糖药药的低血糖的低血糖的低血糖的低血糖风险风险不容忽不容忽不容忽不容忽视视对216项设置对照组的临床试验以及队列研究进行荟萃分析发现，联用磺脲类药物（尤其是格列本脲）时，低血糖发生风险高Bolen S,et al.Ann Intern Med.2007;147:386-99.2020Met vs.Met+TZDSU vs.RepagGlyb vs.Other SUSU vs.MetSU+TZD vs.SUSU vs.TZDSU+Met vs.SUSU+Met vs.Met0.00(-0.01 to 0.01)0.02(-0.02 to 0.05)0.03(0.00 to 0.05)0.04(0.00 to 0.09)0.08(0.00 to 0.16)0.09(0.03 to 0.15)0.11(0.07 to 0.14)0.14(0.07 to 0.21)药物药物1危害更小危害更小药物药物1危害更大危害更大合并效应合并效应（95%CI）加权绝对风险差异加权绝对风险差异传统传统降降降降糖糖糖糖药药的体重增加的体重增加的体重增加的体重增加风险值风险值得关注得关注得关注得关注UKPDS研究：强化降糖治疗较常规降糖治疗可显著增加体重，其中格列本脲治疗组在10年内增加1.7kg1.UKPDS Group.Lancet.1998;352:837-53.2.Kahn SE,et al.N Engl J Med 2006;355:2427-43.ADOPT研究:罗格列酮治疗组患者体重在5年内增加达4.8kg2121体重改变（体重改变（kg）随机化时间（年）随机化时间（年）格列本脲格列本脲胰岛素胰岛素常规常规对照对照10.07.66.02.5-2.60.00246810随机化时间（年）随机化时间（年）体重（体重（kg）罗罗格列格列酮酮 vs 二甲双胍二甲双胍 P0.001罗格列酮罗格列酮 vs 格列本脲，格列本脲，P0.001 罗格列酮罗格列酮 二甲双胍二甲双胍 格列本脲格列本脲123450100989694929088860对比比组研究研究类型型与数量与数量*受受试者者 n估算估算风险范范围证据据级别结论(更有利更有利)Met vs.TZDRCT:55021腹泻腹泻:TZD：3%-8%高TZDMet vs.SURCT:115745腹泻：腹泻：SU：0%-13%中SUMet vs.DPP-4RCT:21028总发生率：生率：DPP-4：12%-20%中DPP-4TZD vs.SURCT:46083腹泻：腹泻：TZD：6%-9%SU：6%-10%高Neither二甲双胍的胃二甲双胍的胃二甲双胍的胃二甲双胍的胃肠肠道不良反道不良反道不良反道不良反应应多多多多Bennett WL,et al.Ann Intern Med.2011 May 3;154(9):602-13.2222DPP-4=二肽基肽酶二肽基肽酶-4；Met=二甲双胍；二甲双胍；RCT=随机对照试验；随机对照试验；SU=磺脲类；磺脲类；TZD=噻唑烷二酮类。噻唑烷二酮类。Neither：二者相当：二者相当*可供给用于评估风险数据的试验；可供给用于评估风险数据的试验；采用风险比采用风险比(HRs)、相对风险比、相对风险比(RRs)或风险差异表示事件的绝对发生率；或风险差异表示事件的绝对发生率；低剂量二甲双低剂量二甲双胍用于联合方案胍用于联合方案Met：15%-24%Met：2.4%-50%Met：21%-31%胃胃胃胃肠肠道不良反道不良反道不良反道不良反应应使使使使-糖苷糖苷糖苷糖苷酶酶抑制抑制抑制抑制剂剂在在在在临临床中的床中的床中的床中的应应用受限用受限用受限用受限一项为期36周的多中心、双盲研究，共入组220名在近12周内未接受过任何药物治疗的T2DM肥胖患者，随机分组接受阿卡波糖或安慰剂治疗，分析疗效与安全性。Expert Opin Drug Saf.2013 Mar;12(2):153-75.2323*P 0.05发生率发生率胃肠胃肠胀气胀气腹痛腹痛腹泻腹泻消化消化不良不良恶心恶心75604530150DPP-4抑制抑制剂与与2型糖尿病型糖尿病管理管理22型糖尿病的型糖尿病的发病机理与病机理与肠促胰促胰岛素系素系统1 1新一代新一代DPP-4抑制抑制剂尼欣那尼欣那3 3内容提要内容提要口服降糖口服降糖药的的肠促胰素前促胰素前时代代 DPP-4DPP-4抑制抑制剂剂的的临临床床应应用与用与优势优势2424DPP-4DPP-4抑制抑制抑制抑制剂剂通通通通过对过对、细细胞的双重作用机制降胞的双重作用机制降胞的双重作用机制降胞的双重作用机制降血糖血糖血糖血糖1.Drucker DJ.Expert Opin Invest Drugs.2003;12(1):87100.2.Ahrn B.Curr Diab Rep.2003;3:3653722525DPP-4抑制抑制剂DPP-4抑制抑制剂抑制抑制DPP-4酶从而延从而延长肠促胰促胰岛素活性素活性DPP-4：二：二肽基基肽酶-4 GIP：促胰：促胰岛素分泌多素分泌多肽GLP-1：胰高糖素：胰高糖素样肽1 DPP-4酶灭活活肠促胰促胰岛素素葡萄糖葡萄糖摄取取葡萄糖葡萄糖输出出DPP-4DPP-4胰胰岛素素糖原糖原细胞胞细胞胞优势顾虑口服给药除了灭活多肽之外还具有其他功能*，以及可作用于DPP-4多个底物，由此可导致某些不良反应良好耐受性中性体重影响GLP-1/GIP受体依赖性MOA对其他与DPP-4关系密切酶发挥作用：DPP-2或QPP、DPP-8、DPP-9和FAG抑制的选择性是一个重要问题增加内源性肠促胰素类活性DPP-4DPP-4抑制抑制抑制抑制剂剂的主要的主要的主要的主要优势优势与与与与顾虑顾虑Havale SH,et al.Bioorg Med Chem.2009 Mar 1;17(5):1783-802.*DPP-4酶的其他功能包括：作用于免疫系统、影响酶的其他功能包括：作用于免疫系统、影响T细胞活性细胞活性2626MOA：作用机制；：作用机制；QPP,静止静止细胞脯氨酸二胞脯氨酸二肽酶；FAG：成：成纤维细胞活化蛋白胞活化蛋白中国上市中国上市2009年年 捷诺维捷诺维2012年年 安立泽安立泽佳维乐佳维乐2013年年 欧唐宁欧唐宁尼欣那尼欣那DPP-4DPP-4抑制抑制抑制抑制剂剂上市情况上市情况上市情况上市情况 2727国外上市国外上市2006年年 捷诺维捷诺维美国上市美国上市2007年年 佳维乐佳维乐欧盟上市欧盟上市2009年年 安立泽安立泽美国上市美国上市2010年年 尼欣那尼欣那日本上市日本上市2011-2012年年 欧唐宁欧唐宁美国、欧盟同期上市美国、欧盟同期上市2013年年 尼欣那尼欣那美国、欧盟美国、欧盟(Vipidia)上市上市中国上市中国上市2009年年 捷诺维捷诺维2012年年 安立泽安立泽佳维乐佳维乐2013年年 欧唐宁欧唐宁尼欣那尼欣那时间（周）时间（周）西格列汀治疗2年患者达到HbA1c7%的比例与格列吡嗪相似西格列汀西格列汀西格列汀西格列汀降糖降糖降糖降糖疗疗效与效与效与效与格列吡格列吡格列吡格列吡嗪嗪相似相似相似相似西格列汀2年持久降低HbA1c水平与格列吡嗪相似Seck T,et al.Int J Clin Pract.2010 Apr;64(5):562-76.282863%59%HbA1c7%的患者的患者比例比例(%)本研究为在早前为时1年旨在对比西格列汀与格列吡嗪用于二甲双胍添加治疗T2DM的试验结果的基础上进一步延长1年研究期的一项随机、双盲、活性对照研究，旨在对比评估西格列汀(100 mg/日与格列吡嗪(起始剂量5mg/日，可滴定增量至最大20mg/日)添加治疗的长期（2年）疗效与安全性。西格列汀西格列汀+二甲双胍二甲双胍格列吡格列吡嗪嗪+二甲双胍二甲双胍HbA1c(%)8.07.87.67.47.27.06.86.66.46.26.006 12 18 24 3038 46 5260697891104荟荟萃分析：萃分析：萃分析：萃分析：DPP-4DPP-4抑制抑制抑制抑制剂剂有效降低有效降低有效降低有效降低HbA1cHbA1c水平水平水平水平Phung OJ,et al.JAMA.2010 Apr 14;303(14):1410-8.-2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0 0.5磺磺脲类格列奈格列奈类噻唑烷二二酮-糖苷糖苷酶抑制抑制剂DPP-4抑制抑制剂GLP-1类似物似物-0.79（-1.15,-0.43）-0.71（-1.24,-0.18）-1.00（-1.62,-0.38）-0.65（-1.11,-0.19）-0.79（-0.94,-0.63）-0.99（-1.19,-0.78）HbA1c下降的平均下降的平均值（%）（）（95%CI）292927项针对经二甲双胍稳定的最大剂量方案治疗血糖控制不佳的T2DM患者接受非胰岛素降糖药添加治疗的荟萃分析，共涉及11,198名T2DM患者，年龄53-62岁，HbA1c水平6.4%-9.3%。荟荟萃分析：萃分析：萃分析：萃分析：DPP-4DPP-4抑制抑制抑制抑制剂剂低血糖低血糖低血糖低血糖发发生率低生率低生率低生率低Phung OJ,et al.JAMA.2010 Apr 14;303(14):1410-8.0.1 0.5 1.0 10 20 50磺磺脲类格列奈格列奈类噻唑烷二二酮-糖苷糖苷酶抑制抑制剂DPP-4抑制抑制剂GLP-1类似物似物2.63（0.76,9.13）7.92（1.45,43.21）2.04（0.50,8.23）0.60（0.08,4.55）0.67（0.30,1.50）0.94（0.42,2.12）低血糖的低血糖的发生率（生率（%）（）（95%CI）303027项针对经二甲双胍稳定的最大剂量方案治疗血糖控制不佳的T2DM患者接受非胰岛素降糖药添加治疗的荟萃分析，共涉及11,198名T2DM患者，年龄53-62岁，HbA1c水平6.4%-9.3%。荟荟萃分析：萃分析：萃分析：萃分析：DPP-4DPP-4抑制抑制抑制抑制剂对剂对体重影响不明体重影响不明体重影响不明体重影响不明显显Phung OJ,et al.JAMA.2010 Apr 14;303(14):1410-8.-5 -2.5 0 2.5 5 磺磺脲类格列奈格列奈类噻唑烷二二酮-糖苷糖苷酶抑制抑制剂DPP-4抑制抑制剂GLP-1类似物似物1.99（0.86,3.12）0.91（0.35,1.46）2.30（1.70,2.90）-1.80（-2.83,-0.77）-0.09（-0.47,0.30）-1.76（-2.90,-0.62）体重改体重改变的平均的平均值（%）（）（95%CI）313127项针对经二甲双胍稳定的最大剂量方案治疗血糖控制不佳的T2DM患者接受非胰岛素降糖药添加治疗的荟萃分析，共涉及11,198名T2DM患者，年龄53-62岁，HbA1c水平6.4%-9.3%。一一线方案方案二二线方案方案IDF、ADA、EASD、CDS、NICE、AACE（2013）等多种权威指南已经将DPP-4抑制剂列入了治疗路径中3232DPP-4DPP-4抑制抑制抑制抑制剂剂已已已已获获多种多种多种多种权权威指南推荐威指南推荐威指南推荐威指南推荐1.International Diabetes Foundation.Global guideline for Type 2 Diabetes.2.2010年版中国2型糖尿病防治指南.3.Garber AJ,et al.Endocr Pract.2013 Mar-Apr;19(2):327-36.4.NICE clinical guidelines 87.May 2009 5.American Diabetes Association.Standards of Medical Care in Diabetes2013.AACE(2013)NICEIDFCDSADA/EASD小小小小结结33多种机制参与多种机制参与T2DMT2DM的发生发展，的发生发展，T2DMT2DM患者胰岛患者胰岛 细胞及细胞及 细胞细胞功能同时表现异常功能同时表现异常在糖尿病治疗的临床应用中，早先传统口服降糖药物存在的低在糖尿病治疗的临床应用中，早先传统口服降糖药物存在的低血糖风险、体重增加及胃肠道不良反应等问题均不容忽视血糖风险、体重增加及胃肠道不良反应等问题均不容忽视DPP-4DPP-4抑制剂血糖调节呈葡萄糖依赖性，低血糖发生率低，不抑制剂血糖调节呈葡萄糖依赖性，低血糖发生率低，不影响体重，已被多种权威指南列入治疗路径中影响体重，已被多种权威指南列入治疗路径中新一代新一代DPP-4DPP-4抑制抑制剂剂尼欣那尼欣那 32型糖尿病的型糖尿病的发病机理与病机理与肠促胰促胰岛素系素系统1 1DPP-4抑制抑制剂与糖尿病管理与糖尿病管理2 2内容提要内容提要 尼欣那尼欣那 的的设计设计理念与理念与药药理学特点理学特点尼欣那尼欣那的的临床床疗效与安全性效与安全性尼欣那尼欣那的降糖外的降糖外获益益34343434尼欣那尼欣那尼欣那尼欣那 的的的的诞诞生：采用生：采用生：采用生：采用领领先的先的先的先的SBDDSBDD理念理念理念理念设计设计Feng J,et al.J Med Chem.2007;50(10):2297-300.DPP-4活性位点活性位点表面及结构表面及结构根据根据DPP-4结构设计的结构设计的以以喹唑酮喹唑酮为骨架的先导化合物为骨架的先导化合物SBDDStructure Based Drug Design基于结构的药物设计基于结构的药物设计3535DPP-4抑制抑制剂西格列汀西格列汀维格列汀格列汀沙格列汀沙格列汀利格列汀利格列汀尼欣那尼欣那选择性抑制DPP-4超过DPP-8/9的倍数26001001001000014000选择抑制DPP-4超过FAP的倍数5550300400010014000领领先的先的先的先的设计设计理念理念理念理念赋赋予尼欣那予尼欣那予尼欣那予尼欣那 具有最高具有最高具有最高具有最高的的的的DPP-4DPP-4酶选择酶选择性性性性基于SBDD设计理念，完全针对DPP-4活性部位设计，DPP-4酶选择性最高36361.Feng J,et al.J Med Chem.2007;50(10):2297-300.2.Baetta R,et al.Drugs.2011 Jul 30;71(11):1441-67.FAP：成纤维细胞活化蛋白，属于：成纤维细胞活化蛋白，属于DPP-4家族一员家族一员hERG通道：人通道：人eag相关基因通道，在心肌复极化中发挥重要作用相关基因通道，在心肌复极化中发挥重要作用DPP-4酶酶尼欣那尼欣那DPP-4抑制抑制剂西格列汀西格列汀维格列汀格列汀沙格列汀沙格列汀尼欣那尼欣那t1/2（小时）814232.521.4领领先的先的先的先的设计设计理念理念理念理念赋赋予尼欣那予尼欣那予尼欣那予尼欣那 21.421.4小小小小时时适中半衰期，持久有效抑制适中半衰期，持久有效抑制适中半衰期，持久有效抑制适中半衰期，持久有效抑制DPP-4DPP-4酶酶尼欣那通过4种不同的结合模式与DPP-4酶紧密结合，协同形成更强结合力37371.Feng J,et al.J Med Chem.2007;50(10):2297-300.2.Baetta R,et al.Drugs.2011 Jul 30;71(11):1441-67.1.叠加作用叠加作用2.氢键结合作用氢键结合作用3.疏水作用疏水作用4.静电作用静电作用尼欣那尼欣那分子结构分子结构3838领领先的先的先的先的设计设计理念理念理念理念赋赋予尼欣那予尼欣那予尼欣那予尼欣那 基本不基本不基本不基本不经经CYP450CYP450代代代代谢谢，不增加心血管，不增加心血管，不增加心血管，不增加心血管风险风险在高通量筛选和骨架迁越技术得到的喹诺酮衍生物基础上，通过卤代反应生成氟衍生物，并换用尿嘧啶为母核，使得尼欣那在高浓度下也不会抑制CYP450不阻断hERG通道，不增加心血管风险Feng J,et al.J Med Chem.2007;50(10):2297-300.CYP 450：细胞色素：细胞色素P450，是人体内药物和其他内、外源物质的主要代谢，是人体内药物和其他内、外源物质的主要代谢hERG通道：人通道：人eag相关基因通道，在心肌复极化中发挥重要作用相关基因通道，在心肌复极化中发挥重要作用尼欣那尼欣那喹唑酮衍生物喹唑酮衍生物氟衍生物氟衍生物半衰期延长半衰期延长高浓度不抑制高浓度不抑制CYP450不阻断不阻断hERG*通道通道卤代反应卤代反应替换母核替换母核3939尼欣那尼欣那尼欣那尼欣那 2424小小小小时维时维持持持持 80%80%的的的的DPP-4DPP-4抑制作用抑制作用抑制作用抑制作用Covington P.et al.Clin Ther.2008;30:499-512给药给药后时间后时间(小时小时)尼欣尼欣那那 25mg(n=15)安慰剂安慰剂(n=11)一项一项随机随机、双盲双盲、平行平行、安慰剂对照安慰剂对照、多多剂量剂量研究研究，54例例T2DM患者随机接受安慰剂患者随机接受安慰剂(n=11)或或尼欣那尼欣那25mg/d(n=15)，100mg/d(n=14)，400mg/d(n=14)，治疗，治疗14天后天后，评价尼欣那评价尼欣那的的药代药代动力学动力学，药效学药效学和耐受和耐受性性。4040新一代新一代DPP-4DPP-4抑制抑制剂剂尼欣那尼欣那 32型糖尿病的型糖尿病的发病机理与病机理与肠促胰促胰岛素系素系统1 1DPP-4抑制抑制剂与糖尿病管理与糖尿病管理2 2内容提要内容提要尼欣那尼欣那的的设计理念与理念与药理学特点理学特点 尼欣那尼欣那 的的临临床床疗疗效与安全性效与安全性尼欣那尼欣那的降糖外的降糖外获益益ENDUREENDURE研究研究研究研究：尼欣那尼欣那尼欣那尼欣那 2 2年持久年持久年持久年持久强强效效效效控制控制控制控制HbA1cHbA1c水平水平水平水平2013 ADA Poster#66-LB基线水平基线水平7.6%尼欣那尼欣那25mg格列吡嗪格列吡嗪非劣效于格列吡嗪非劣效于格列吡嗪-0.59-0.72 一项多中心、随机、双盲、活性对照研究，一项多中心、随机、双盲、活性对照研究，2639例例2型糖尿病患者在二甲双胍治疗基础上，随机型糖尿病患者在二甲双胍治疗基础上，随机接受尼接受尼欣那欣那12.5mg/d（n=880），），尼欣那尼欣那25mg/d（n=885）或格列吡嗪（）或格列吡嗪（5-20mg/d，n=874），），治疗治疗104周周，评估疗效与安全性。，评估疗效与安全性。41414242ENDUREENDURE研究：研究：研究：研究：尼欣那尼欣那尼欣那尼欣那 较较格列吡格列吡格列吡格列吡嗪显嗪显著增加患者达著增加患者达著增加患者达著增加患者达标标率率率率2013 ADA Poster#66-LB*一项多中心、随机、双盲、活性对照研究，一项多中心、随机、双盲、活性对照研究，2639例例T2DM患者患者在二甲双胍治疗基础上，随机在二甲双胍治疗基础上，随机接受尼接受尼欣那欣那12.5mg/d（n=880），），尼欣那尼欣那25mg/d（n=885）或格列吡嗪（）或格列吡嗪（5-20mg/d，n=874），），治疗治疗104周周，评估疗效与安全性。，评估疗效与安全性。*P0.01ENDUREENDURE研究：研究：研究：研究：尼欣那尼欣那尼欣那尼欣那 2 2年持久年持久年持久年持久强强效控制效控制效控制效控制FPGFPG水平水平水平水平2013 ADA Poster#66-LB4343一项多中心、随机、双盲、活性对照研究，一项多中心、随机、双盲、活性对照研究，2639例例T2DM患者患者在二甲双胍治疗基础上，随机在二甲双胍治疗基础上，随机接受尼接受尼欣那欣那12.5mg/d（n=880），），尼欣那尼欣那25mg/d（n=885）或格列吡嗪（）或格列吡嗪（5-20mg/d，n=874），），治疗治疗104周周，评估疗效与安全性。，评估疗效与安全性。FPG较之基线期的变化值较之基线期的变化值（mgl/dL）-0.325.4基线基线FPG:147.5-149.4 mg/dL4444ENDUREENDURE研究研究研究研究：尼尼尼尼欣那欣那欣那欣那 低血糖低血糖低血糖低血糖发发生率生率生率生率低于格列吡低于格列吡低于格列吡低于格列吡嗪嗪2013 ADA Poster#66-LB一项多中心、随机、双盲、活性对照研究，一项多中心、随机、双盲、活性对照研究，2639例例T2DM患者患者在二甲双胍治疗基础上，随机在二甲双胍治疗基础上，随机接受尼接受尼欣那欣那12.5mg/d（n=880），），尼欣那尼欣那25mg/d（n=885）或格列吡嗪（）或格列吡嗪（5-20mg/d，n=874），），治疗治疗104周周，评估疗效与安全性。，评估疗效与安全性。ENDUREENDURE研究研究研究研究:尼尼尼尼欣那欣那欣那欣那 对对体重的改善体重的改善体重的改善体重的改善显显著著著著优优于格列吡于格列吡于格列吡于格列吡嗪嗪2013 ADA Poster#66-LB4545*体重变化（体重变化（kg）一项多中心、随机、双盲、活性对照研究，一项多中心、随机、双盲、活性对照研究，2639例例T2DM患者患者在二甲双胍治疗基础上，随机在二甲双胍治疗基础上，随机接受尼接受尼欣那欣那12.5mg/d（n=880），尼），尼欣那欣那25mg/d（n=885）或格列吡嗪（）或格列吡嗪（5-20mg/d，n=874），），治疗治疗104周周，评估疗效与安全性。，评估疗效与安全性。*P0.001*4646在中国人群中在中国人群中在中国人群中在中国人群中，尼，尼，尼，尼欣那欣那欣那欣那 无无无无论论单单药药或或或或联联合合合合二甲双二甲双二甲双二甲双胍，均胍，均胍，均胍，均显显著改善血糖控制著改善血糖控制著改善血糖控制著改善血糖控制(中国中国中国中国IIIIII期研究期研究期研究期研究)2013 ADA Poster#1150-P*P0.001一项尼欣一项尼欣那那在在中国地区的中国地区的III期临床研究，共纳入期临床研究，共纳入506例血糖控制不佳例血糖控制不佳(HbA1c 7.0%-10.0%)的的T2DM患者，根据之前接受的治患者，根据之前接受的治疗分为：单药治疗组疗分为：单药治疗组(N=185)、二甲双胍联合治疗组、二甲双胍联合治疗组(N=197)与吡格列酮联合治疗组与吡格列酮联合治疗组(N=124)，各，各组在组</p>