CAM-and-NK-Cellsppt课件.pptx

CAM and NK Cells替代医学和替代医学和NK细胞细胞东京大学医学院临床东京大学医学院临床医学医学免疫学免疫学李文李文龙龙2014S0052014S005NKNK和和CAMCAM的密切联系和重要的的密切联系和重要的机机制制 前言介绍前言介绍 NK Cells为什么很重要为什么很重要 NK Cells and Cancer NK Cells and CAM1、前言、前言众所周知，肿瘤细胞的发生、生长众所周知，肿瘤细胞的发生、生长和转移都受到和转移都受到我们，免疫系统的监我们，免疫系统的监视。视。尽管先天免疫和获得免疫都扮演角尽管先天免疫和获得免疫都扮演角色，但是先天免疫才起着重要的作色，但是先天免疫才起着重要的作用。用。最近的研究表明了在免疫监视中的最近的研究表明了在免疫监视中的核心地位和核心地位和NK细胞的功能受多种细胞的功能受多种因素的影响。因素的影响。NKNK细胞的功能可以被环境、情绪、细胞的功能可以被环境、情绪、食物、药物等多因素影响食物、药物等多因素影响提高提高NKNK细胞的功能作为细胞的功能作为CAMCAM的应用的应用早于远古时期早于远古时期CAMCAM：替代与补充医学：替代与补充医学从远古时期从远古时期CAMCAM对人类健康就做出对人类健康就做出了很重要的意义，如：锻炼。许多了很重要的意义，如：锻炼。许多替代医学被认为可以预防甚至是治替代医学被认为可以预防甚至是治愈疾病，特别是愈疾病，特别是cancercancer。然而直到。然而直到目前，正统医学却因为替代医学找目前，正统医学却因为替代医学找不到合适的机制证据而被阻止和小不到合适的机制证据而被阻止和小觑觑。最近的几十年，许多现代的科学研最近的几十年，许多现代的科学研究才慢慢的发现了究才慢慢的发现了CAMCAM的重要价值。的重要价值。被广泛研究的是被广泛研究的是CAMCAM可以调节免疫可以调节免疫功能的机制，研究的发现也同时为功能的机制，研究的发现也同时为CAMCAM的生物学效应提供了科学的证的生物学效应提供了科学的证据。特别是发现越来越多的关于据。特别是发现越来越多的关于CAMCAM可以上调可以上调NKNK的数量和细胞毒性的数量和细胞毒性的证据。的证据。无论是脊椎动物还是无脊椎动物，无论是脊椎动物还是无脊椎动物，NKNK细胞都是先天的为了自我保护而细胞都是先天的为了自我保护而攻击靶细胞的细胞毒性细胞攻击靶细胞的细胞毒性细胞。2、Why are NK Cells Important?自从自从Lewis Thomas Lewis Thomas 和和Macfarlane Macfarlane BurnetBurnet提出免疫系统可以监视肿瘤提出免疫系统可以监视肿瘤发生的假说，引起了发生的假说，引起了4040多年的热点多年的热点讨论。讨论。因为和同基因的免疫小鼠相比，缺因为和同基因的免疫小鼠相比，缺乏乏T T细胞的裸鼠并没有高的癌症发细胞的裸鼠并没有高的癌症发生率，所以原始的免疫监视假说得生率，所以原始的免疫监视假说得到了挑战。这个矛盾现在很好的说到了挑战。这个矛盾现在很好的说明先天免疫是针对肿瘤的有力武器。明先天免疫是针对肿瘤的有力武器。更重要的，先天免疫系统的更重要的，先天免疫系统的NKNK细胞并不细胞并不表达表达T T细胞受体（特异性的识别有主要细胞受体（特异性的识别有主要组织相容性复合物呈递的抗原），和组织相容性复合物呈递的抗原），和T T细胞相比，更适合监视对抗肿瘤的角色。细胞相比，更适合监视对抗肿瘤的角色。NKNK细胞主要有大颗粒淋巴细胞和一部分细胞主要有大颗粒淋巴细胞和一部分小颗粒淋巴细胞，都可以介导细胞毒作小颗粒淋巴细胞，都可以介导细胞毒作用，表明都表达用，表明都表达CD16CD16和和CD56CD56分子。分子。NKNK细胞可以介导细胞可以介导溶解溶解缺乏缺乏MHC-MHC-抗原抗原表达的靶细胞表达的靶细胞。根据。根据“missing missing selfself”假说，这种现象得到普遍的理假说，这种现象得到普遍的理解。解。一些细胞因子可以作用于一些细胞因子可以作用于NKNK细胞增强细胞增强细胞毒作用介导更细胞毒作用介导更“广泛的细胞广泛的细胞”溶溶解。包括杀伤表达自体解。包括杀伤表达自体MHC-MHC-的肿瘤的肿瘤细胞，这些细胞被称作细胞，这些细胞被称作“淋巴因子激淋巴因子激活的细胞活的细胞”，也就是，也就是LAKLAK细胞细胞,但是但是LAKLAK细胞也被细胞也被T T淋巴细胞介导。淋巴细胞介导。3、NK Cells and Cancer、动物模型、动物模型NKNK细胞对肿瘤的免疫监视细胞对肿瘤的免疫监视、人类、人类NKNK细胞对肿瘤的免疫监视细胞对肿瘤的免疫监视、NKNK的细胞毒性分子和肿瘤的细胞毒性分子和肿瘤、NKNK细胞的识别肿瘤的受体细胞的识别肿瘤的受体、动物模型、动物模型NKNK细胞对肿瘤的细胞对肿瘤的免疫监视免疫监视 研究发现，低活性的研究发现，低活性的NKNK细胞的动细胞的动物，无论是自发的还是实验性的肿瘤数量物，无论是自发的还是实验性的肿瘤数量还是转移速率都比较高。还是转移速率都比较高。恰恰相反，被激发了恰恰相反，被激发了NKNK细胞活性的动物表细胞活性的动物表现出对肿瘤转移的抵抗增强。现出对肿瘤转移的抵抗增强。、人、人NKNK细胞对肿瘤的免疫监视细胞对肿瘤的免疫监视和动物模型相比，和动物模型相比，NKNK细胞监视人体肿瘤细胞监视人体肿瘤的证据较匮乏。的证据较匮乏。患有患有ChdiakHigashi ChdiakHigashi syndromesyndrome、连、连锁淋巴细胞增殖综合征和肾移植的病人锁淋巴细胞增殖综合征和肾移植的病人均表现出低的均表现出低的NKNK细胞活性和高的癌症患细胞活性和高的癌症患病率。病率。具有很重要的意义，肿瘤病人和没有肿具有很重要的意义，肿瘤病人和没有肿瘤的瘤的病人的外周血的病人的外周血的NKNK细胞的细胞的活性相比，活性相比，显著的下降。显著的下降。然而，对于其他的一些研究发现，一然而，对于其他的一些研究发现，一些癌症病人并没有表现出些癌症病人并没有表现出NKNK细胞活性细胞活性的下降。所以在人类癌症患者中的的下降。所以在人类癌症患者中的NKNK细胞的角色还没有一致的定论。细胞的角色还没有一致的定论。但，总而言之，某些癌症病人的但，总而言之，某些癌症病人的NKNK细细胞活性有下降的趋势，可能与肿瘤的胞活性有下降的趋势，可能与肿瘤的体积和转移有关系。一些研究报道，体积和转移有关系。一些研究报道，低的低的NKNK活力可以增加癌症发病的风险，活力可以增加癌症发病的风险，或者仅仅在癌症的早期，或者仅仅在癌症的早期，NKNK细胞有正细胞有正常的活力表现。常的活力表现。最近的一项流行病学的研究发现，低的最近的一项流行病学的研究发现，低的NKNK细胞的活性和癌症的发病率有关系，似乎细胞的活性和癌症的发病率有关系，似乎可以得出为时尚早的结论：可以得出为时尚早的结论：NKNK细胞活化诱细胞活化诱导肿瘤预防。导肿瘤预防。NKNK依赖的人类肿瘤监视证据不足，而且对依赖的人类肿瘤监视证据不足，而且对于于NKNK活性最敏感的活性最敏感的MHC-MHC-分子对肿瘤的影分子对肿瘤的影响还没有被研究。响还没有被研究。假设：假设：NKNK细胞介导的自然毒性可能有这细胞介导的自然毒性可能有这样的作用：在人类和鼠中预防癌症的发样的作用：在人类和鼠中预防癌症的发生和转移的建立。生和转移的建立。任务：人类更多的分子水平的任务：人类更多的分子水平的NKNK细胞对细胞对肿瘤的免疫监视的证明。肿瘤的免疫监视的证明。进一步的流行病学的研究来更精确地定进一步的流行病学的研究来更精确地定义是否义是否NKNK细胞的活性可以预测肿瘤发生细胞的活性可以预测肿瘤发生的风险，是否具有判断肿瘤患者预后的的风险，是否具有判断肿瘤患者预后的价值。或者通过价值。或者通过CAMCAM促进促进NKNK的活性来预防的活性来预防和治愈癌症。和治愈癌症。Summary of known NK cell receptors、NKNK细胞的毒性分子和肿瘤细胞的毒性分子和肿瘤几项研究表明，小鼠缺乏细胞毒性分子几项研究表明，小鼠缺乏细胞毒性分子增加了肿瘤的发病率。增加了肿瘤的发病率。穿孔素：穿孔素：小鼠穿孔素的缺乏导致肿瘤的高发病小鼠穿孔素的缺乏导致肿瘤的高发病率，穿红素是率，穿红素是NKNK细胞和细胞毒细胞和细胞毒T T细胞的至关重细胞的至关重要的分子，也是和要的分子，也是和TNFTNF相关相关 的凋亡诱导配体；的凋亡诱导配体；IFN-IFN-、IFN-receptor、NKNK细胞受体对肿瘤的识别细胞受体对肿瘤的识别 有别有别于细胞毒性淋巴细胞（），于细胞毒性淋巴细胞（），细胞不细胞不需要通过受体基因重组来编码抗原受体需要通过受体基因重组来编码抗原受体识别识别靶细胞靶细胞，而是通过不同的细胞表面受体提，而是通过不同的细胞表面受体提供的正向供的正向信号和信号和负向信号的平衡，亦即通过改负向信号的平衡，亦即通过改变这些细胞表面变这些细胞表面受体受体的组成来控制其的组成来控制其行为。行为。细胞的活化由抑制受体和活化受体间的细胞的活化由抑制受体和活化受体间的平衡平衡所调控。正常细胞之所以不会受到细胞所调控。正常细胞之所以不会受到细胞的攻击，是由于其表面的自身的攻击，是由于其表面的自身类分子与类分子与细胞表面的抑制受体结合，向细胞传递细胞表面的抑制受体结合，向细胞传递抑制性信号，控制其杀伤抑制性信号，控制其杀伤功能。功能。细胞的受体细胞的受体需要通过其胞质区内特有的，或者与受体相关的需要通过其胞质区内特有的，或者与受体相关的衔接蛋白上特有的信号转导基序来起始胞内信号衔接蛋白上特有的信号转导基序来起始胞内信号 通常肿瘤细胞表面高表达配体，且低表达类分子，当细胞与肿瘤细胞接触后，抑制信号减少，激活信号增强，从而激活细胞。活化的细胞产生，刺激获得性免疫应答如细胞应答，并可抑制肿瘤血管发生和降低肿瘤的转移能力。活化的细胞还可产生、颗粒酶和穿孔素来介导肿瘤细胞的凋亡。NK Cells and CAM通过CAM来激发NK的活性的具体的机制现在还不清楚。两个假说：i,NK的细胞毒性分子的扩充；ii，上调NK细胞活化受体或者下调NK细胞抑制受体。两种有趣的机制：Neuro-immune Crosstalk和Receptors for CAM Agents on NK Cells?Neuro-immune Crosstalk自主神经系统对免疫系统的调节，、电刺激下丘脑的腹内侧角，中枢神经可以发送交感神经兴奋到脾脏。、交感神经调节初级、刺激淋巴器官的血流量、交感神经对免疫细胞的直接影响-交感神经释放的儿茶酚胺可以直接的作用于免疫细胞的受体而起作用。、交感神经对白细胞分布的影响-儿茶酚胺可以诱导循环中的NK细胞增多黏附在内皮细胞上的NK减少，而2肾上腺素能拮抗剂可以抑制这种现象。NK细胞高表达肾上腺素能受体而低表达胆碱能受体，所以能被交感神经和副交感神经的活动影响。Receptors for CAM Agents on NK Cells?身体和心理两方面的CAM可以增强NK的细胞毒力、增强身体素质、降低癌症的发病率。是否NK细胞和相关的免疫细胞表面表达和CAM相配合的受体？被CAM激活的NK细胞的候选受体最有可能是：TLRs、凝集素受体、葡聚糖多糖受体（这些受体也表达在巨噬细胞核DC细胞）。这些CAM相关 细胞产生细胞因子来诱导NK细胞的活性。这些受体和CAM之间的联系将是以后进一步地很有趣的研究。、Toll-like Receptors Involved?TLRsTLRs作为动物PRRPRR受体在微生物和真菌相关的识别过程中扮演着很重要的作用。TLRs 激活 NK-B和其他的信号通路促使多种细胞炎性因子的分泌。（报道：TLR-2/6识别酵母多糖组件诱导产生了细胞因子和趋化因子）、Receptors for Lectin Involved?证实：多种凝集素家族可以修饰免疫功能。在制药行业，野生植物和真菌是传统单一的凝集素化合物的来源。目前，蘑菇和植物多糖成为和CAM相联系的关注焦点，激发预防和治愈肿瘤的科学分析和药物开发。、Receptors for-Glucan Involved?-葡聚糖具有加强干扰肿瘤生长和转移的环境。临床运用-葡聚糖的肿瘤免疫治疗产生了很有前景的结果。因此-葡聚糖受体似乎是一种可以通过CAM激活NK细胞的参与分子。-葡聚糖是葡聚糖聚合物的异质群体，根据糖链结构差异可分-(13)-葡聚糖和-(l6)-葡聚糖，这些多糖主要是组成了真菌、蘑菇、植物和某些细菌的细胞壁的结构成分。这些碳水化合物被公认的经典模式识别分子，而且是被先天性的免疫系统所识别。没有血浆分子识别这种碳水化合物结构，脊椎动物识别-葡聚糖似乎完全是通过细胞膜上的一些受体起作用的。在无脊椎动物的-葡聚糖识别系统是和脊椎动物的识别是完全不同的。两种识别系统均是触发先天免疫。-葡聚糖葡聚糖随后报道：-葡聚糖受体表达于多种白细胞膜上，包括巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和NK细胞，以及非免疫细胞包括血管内皮细胞、肺泡上皮细胞和成纤维细胞。CAM CAM and NK and NK CellsCells资料可以编辑修改使用学习愉快！课件仅供参考哦，实际情况要实际分析哈！感谢您的观看感谢您的观看