EGFR不良反应.ppt

EGFRIsEGFRIs相关皮肤不良反相关皮肤不良反应的的发生机制与防治生机制与防治1.2.EGFR-TKIsEGFR-TKIsn n机制：机制：n n通通通通过过阻断阻断阻断阻断细细胞内受体中胞内受体中胞内受体中胞内受体中的的的的ATPATPATPATP结结合位点，阻止合位点，阻止合位点，阻止合位点，阻止下游信号的下游信号的下游信号的下游信号的传递传递而而而而产产生生生生抑制抑制抑制抑制肿肿瘤作用。瘤作用。瘤作用。瘤作用。n n分分类：n n单单靶点：靶点：靶点：靶点：GefitinibGefitinibGefitinibGefitinib Erlotinib Erlotinib Erlotinib Erlotinibn n多靶点：多靶点：多靶点：多靶点：SorafinibSorafinibSorafinibSorafinib Sutentinib Sutentinib Sutentinib Sutentinib Vandetanib Vandetanib Vandetanib Vandetanib 3.EGFR-MAbsEGFR-MAbsn n机制：机制：n n通通通通过过阻断受体的胞外阻断受体的胞外阻断受体的胞外阻断受体的胞外部分而阻止依部分而阻止依部分而阻止依部分而阻止依赖赖配体配体配体配体的活化及下游信号的的活化及下游信号的的活化及下游信号的的活化及下游信号的传递传递。n n分分类：n n西妥昔西妥昔西妥昔西妥昔单单抗：嵌合体抗：嵌合体抗：嵌合体抗：嵌合体IgG1IgG1IgG1IgG1型型型型mAbmAbmAbmAbn n帕尼帕尼帕尼帕尼单单抗：人源性抗：人源性抗：人源性抗：人源性IgG2IgG2IgG2IgG2型型型型mAbmAbmAbmAb4.EGFRIsEGFRIs不良反不良反应n n皮肤不良反皮肤不良反应：皮疹、：皮疹、龟裂和疼痛、色素沉裂和疼痛、色素沉着等。着等。n n间质性肺疾病性肺疾病：一旦：一旦发生需及早停生需及早停药并并积极极应用高用高剂量皮量皮质激素治激素治疗。n n中枢和周中枢和周围神神经系系统不良反不良反应：不常：不常见但一但一旦旦发生常很生常很严重。主要重。主要发生于既往接受生于既往接受过化化疗的患者。包括的患者。包括多灶性多灶性脑白白质病病变、进展性展性和可逆性后和可逆性后脑白白质病病变综合征合征。n n免疫抑制免疫抑制：注意：注意检查是否有活是否有活动性肝炎，以性肝炎，以免免导致肝炎暴致肝炎暴发。5.皮肤不良反皮肤不良反应n n临床表床表现：干燥病、瘙痒、脱屑、指甲：干燥病、瘙痒、脱屑、指甲/甲甲周改周改变（甲沟炎）、毛（甲沟炎）、毛发生生长异常（脱异常（脱发、睫毛粗睫毛粗长、面部多毛）、毛、面部多毛）、毛细血管血管扩张（小血管的膨（小血管的膨胀以及色素沉着）等。以及色素沉着）等。n n丘疹丘疹脓疱型病疱型病变（即粉刺或痤（即粉刺或痤疮样皮疹）皮疹）是最常是最常见的皮肤不良反的皮肤不良反应，发生率生率606080%80%。n n其他不良反其他不良反应发生多在生多在10%10%左右，不超左右，不超过40%40%。（皮肤干燥及瘙痒常出。（皮肤干燥及瘙痒常出现于躯干及下于躯干及下肢）肢）6.痤痤疮样皮疹皮疹n n主要位于主要位于皮脂腺分布的部位及皮脂腺分布的部位及颜面部、躯面部、躯干上部，中位出干上部，中位出现时间为1 12 2周，常在第周，常在第3 34 4周达到周达到顶峰。峰。n n经历阶段段：n n第第0 01 1周：感周：感觉障碍伴皮肤障碍伴皮肤红斑和水斑和水肿n n第第1 13 3周：丘疹周：丘疹脓疱性皮疹疱性皮疹n n第第3 35 5周：周：结痂痂n n第第5 58 8周：周：红斑毛斑毛细血管血管扩张症症7.丘疹丘疹脓疱性反疱性反应n n即粉刺或痤即粉刺或痤疮样皮疹，是皮疹，是最常最常见的皮肤不的皮肤不良反良反应，发生率生率606080%80%。n n呈呈剂量依量依赖性。性。n n特征特征：主要：主要为普通普通脓疱疹，在病理学和流疱疹，在病理学和流行病学上明行病学上明显区区别于于寻常痤常痤疮。n n常伴有瘙痒。常伴有瘙痒。n n分布区域分布区域：面部，包括前：面部，包括前额、颊部、下巴、部、下巴、鼻子和鼻唇沟，上背部和胸部（鼻子和鼻唇沟，上背部和胸部（寻常痤常痤疮易易发区域）。区域）。8.其他反其他反应n n多在多在10%10%左右，不超左右，不超过40%40%。n n指甲指甲改改变：n n101029%29%，常，常发生生较晚，多于初次治晚，多于初次治疗后后4 48 8周出周出现。n n甲沟特甲沟特别是拇趾和拇指是拇趾和拇指发炎，炎，严重者重者导致化致化脓性肉芽性肉芽肿。患者甚至不能穿鞋。患者甚至不能穿鞋。9.其他反其他反应n n头发改改变：n n9%9%左右，治左右，治疗后后2 23 3个月明个月明显。n n头发变脆、脱色、卷曲和脱脆、脱色、卷曲和脱发均可能均可能发生。生。n n快速、弥漫和无疤痕脱快速、弥漫和无疤痕脱发与瘙痒有关，与瘙痒有关，发生于生于约50%50%的患者。的患者。n n相反，面部汗毛和睫毛更相反，面部汗毛和睫毛更浓密。密。n n嘱患者戴眼嘱患者戴眼镜！10.病因及病因及发病机制病机制n n尚未完全明确。尚未完全明确。n n通常通常认为对滤泡以及泡以及滤泡泡间细胞表皮生胞表皮生长信号信号传导通路的干通路的干扰是关是关键的原因。的原因。n n免疫免疫组化研究化研究发现：在正常皮肤：在正常皮肤组织中，中，磷酸化磷酸化EGFREGFR高表达于基底高表达于基底层及基底上及基底上层；MARKMARK高表达于基底高表达于基底层。11.EGFREGFR作用作用n n刺激表皮刺激表皮细胞生胞生长；n n抑制表皮抑制表皮细胞分化；胞分化；n n保保护细胞抵抗紫外胞抵抗紫外线相关相关损伤；n n抑制炎症；抑制炎症；n n加速加速创面愈合面愈合n n如上述作用被阻断，即如上述作用被阻断，即发生生EGFREGFR抑制抑制剂相关皮肤不良反相关皮肤不良反应。12.EGFRIsEGFRIsn n体外研究体外研究显示以上改示以上改变同同时伴有炎症伴有炎症细胞胞化学化学诱导物的物的释放，从而放，从而诱导白白细胞胞积聚，聚，进而而释放蛋白放蛋白酶类导致角致角质化化细胞凋亡。胞凋亡。n n大量凋亡大量凋亡细胞于真皮胞于真皮层下蓄下蓄积，进一步一步导致皮肤致皮肤损伤。n n是触痛、甲周炎及丘疹是触痛、甲周炎及丘疹样脓疱等症状的主疱等症状的主要原因。要原因。13.EGFRIsEGFRIs治治疗中的皮肤改中的皮肤改变n nAlbanellAlbanell等通等通过皮肤皮肤组织活活检研究表明：研究表明：n n真皮浅真皮浅层周周围的混合性炎症浸的混合性炎症浸润（特（特别是是滤泡周泡周围）、）、滤泡破裂及表皮皮肤棘泡破裂及表皮皮肤棘层松松解。解。n n显微微镜下下见：中性粒：中性粒细胞浸胞浸润的毛囊炎和的毛囊炎和毛囊周毛囊周围炎；早期炎；早期T T淋巴淋巴细胞浸胞浸润后后过度角度角化、化、滤泡漏斗形成和中性粒泡漏斗形成和中性粒细胞化胞化脓性浸性浸润。n n很少形成明很少形成明显的黑的黑头。14.THANK YOUSUCCESS2024/2/29 周四15.皮肤不良反皮肤不良反应的分的分级n n准确分准确分级是是进行有效干行有效干预治治疗的基的基础。n nNCI-CTCAENCI-CTCAE标准准是目前是目前临床床试验中最中最常常见的不良事件分的不良事件分级方法（分方法（分5 5级）。）。n n20072007年年1212月月 我国我国肿瘤学瘤学专家家齐聚海聚海南三南三亚，简化化NCI-CTCAENCI-CTCAE标准，达成准，达成专家共家共识。16.根据皮肤根据皮肤损害范害范围，有无主，有无主观症状，症状，对日常生日常生活影响与否及有无活影响与否及有无继发感染分感染分级：级级（轻轻度）度）度）度）范范范范围较围较局限（如丘疹局限（如丘疹局限（如丘疹局限（如丘疹脓脓疱型病疱型病疱型病疱型病变变主要局限主要局限主要局限主要局限于于于于头头面部和上躯干部），几乎无主面部和上躯干部），几乎无主面部和上躯干部），几乎无主面部和上躯干部），几乎无主观观症状，症状，症状，症状，对对日常生活无影响，无日常生活无影响，无日常生活无影响，无日常生活无影响，无继发继发感染。感染。感染。感染。级级（中度）（中度）（中度）（中度）范范范范围围比比比比较较广泛，主广泛，主广泛，主广泛，主观观症状症状症状症状轻轻，对对日常生活日常生活日常生活日常生活有有有有轻轻微的影响，无微的影响，无微的影响，无微的影响，无继发继发感染征象。感染征象。感染征象。感染征象。级级（重度）（重度）（重度）（重度）范范范范围围广泛，主广泛，主广泛，主广泛，主观观症状症状症状症状严严重，重，重，重，对对日常生活影日常生活影日常生活影日常生活影响响响响较较大，有大，有大，有大，有继发继发感染的可能。感染的可能。感染的可能。感染的可能。17.EGFRIsEGFRIs相关相关皮肤不良反皮肤不良反应的的处理理18.皮疹、皮肤干燥及搔痒的皮疹、皮肤干燥及搔痒的处理理n n合理的合理的预防性措施及病人教育至关重防性措施及病人教育至关重要。要。n n原原则：首先确定病：首先确定病变程度，然后依照程度，然后依照严重程度重程度进行逐行逐级处理。理。19.轻度毒性度毒性n n皮疹皮疹：皮炎平、：皮炎平、氢化可的松（化可的松（10%10%或或25%25%软膏）或膏）或氯林可霉素（林可霉素（10%10%凝胶）、凝胶）、红霉素霉素软膏。膏。n n皮肤干燥伴瘙痒皮肤干燥伴瘙痒：可予薄酚甘油洗：可予薄酚甘油洗剂，日，日二次；苯海拉明二次；苯海拉明软膏涂瘙痒局部。膏涂瘙痒局部。n n不不应因因轻度毒性而更改度毒性而更改EGFRIEGFRI剂量。量。n n2 2周后周后对皮疹程度再次皮疹程度再次评价，若情况价，若情况恶化或化或无明无明显改善改善则进入中度毒性入中度毒性处理。理。20.中度毒性中度毒性n n皮疹皮疹：局部使用：局部使用2.5%2.5%氢化可的松化可的松软膏或膏或红霉素霉素软膏，并口服开瑞坦。膏，并口服开瑞坦。n n皮肤干燥伴瘙痒皮肤干燥伴瘙痒：苯海拉明：苯海拉明软膏或复方苯膏或复方苯甲酸甲酸软膏涂瘙痒局部，每日膏涂瘙痒局部，每日1-21-2次。次。n n有自有自觉症状症状者尽早口服者尽早口服强力霉素力霉素 100mg100mg，日，日二次（非特异性抗炎二次（非特异性抗炎样作用）。作用）。n n2 2周后周后对皮疹程度再次皮疹程度再次评价，若情况价，若情况恶化或化或无明无明显改善改善则进入下一入下一级处理。理。21.重度皮疹重度皮疹n n干干预措施基本同中度皮疹，但措施基本同中度皮疹，但药物物剂量可量可适当增加。适当增加。n n必要必要时可予冲可予冲击剂量的甲量的甲强龙，并减少，并减少EGFRIs EGFRIs 剂量。量。n n若合并感染，若合并感染，则选择合适抗生素治合适抗生素治疗，如，如头孢呋辛辛 250mg250mg，日二次。，日二次。n n2-42-4周后不良反周后不良反应若仍未充分若仍未充分缓解，解，则考考虑暂停用停用药或中止治或中止治疗。22.甲沟炎的甲沟炎的处理理n n对指甲脱色、褶指甲脱色、褶皱等改等改变，可不做特殊，可不做特殊处理。理。n n出出现甲沟炎：金甲沟炎：金银花水泡足花水泡足/手，百多邦、手，百多邦、环丙沙星（达丙沙星（达维邦）或夫西地酸（立思汀）邦）或夫西地酸（立思汀）外涂，每日外涂，每日1-21-2次。次。n n症状无症状无缓解，解，给予予强力霉素力霉素100mg100mg，日二次，日二次或或头孢呋辛（西力欣）辛（西力欣）250mg250mg，日二次口服。，日二次口服。n n严重者行外科拔甲治重者行外科拔甲治疗。23.EGFRIsEGFRIs减量或停减量或停药的的专家建家建议n n须作作为度皮肤不良反度皮肤不良反应治治疗失失败后的最后后的最后选择。n nElotinib Elotinib 减至减至 100mg/100mg/天；天；n nIressa Iressa 减至减至 250mg250mg，隔日一次；，隔日一次；n nCetuximab Cetuximab 减至减至 总剂量的量的75%/75%/周。周。n n只有皮肤反只有皮肤反应持持续2-42-4周无法清除才中断治周无法清除才中断治疗。n nEGFRIsEGFRIs停停药期期间，对皮疹的治皮疹的治疗不能停止，不能停止，因因为皮疹可能持皮疹可能持续很很长时间。24.病人教育病人教育n n加加强与患者的沟通交流，用与患者的沟通交流，用药前医前医护人人员即即应告之可能告之可能发生的皮肤不良反生的皮肤不良反应。n n正确解正确解释皮疹皮疹严重程度与生存重程度与生存获益的关系，益的关系，增增强患者正确患者正确应对皮肤不良反皮肤不良反应的信心。的信心。n n指指导患者采取正确的患者采取正确的预防措施。防措施。25.预 防防n n减少日晒减少日晒时间，注意避光。，注意避光。因属于光敏性因属于光敏性皮疹，暴露于日光部分的皮疹更皮疹，暴露于日光部分的皮疹更为严重。重。n n保持身体清保持身体清洁及干燥部位皮肤的湿及干燥部位皮肤的湿润。勿勿接触碱性和刺激性接触碱性和刺激性强的洗漱用品，沐浴后的洗漱用品，沐浴后涂温和的涂温和的润肤露或硅霜、肤露或硅霜、维生素生素E E软膏以膏以预防皮肤干燥。防皮肤干燥。26.预 防防n n使用使用SPF18SPF18的广的广谱防晒用品。防晒用品。n n改改变足部受力足部受力习惯，穿，穿宽松、透气鞋。松、透气鞋。n n治治疗前前1 1周即开始泡足周即开始泡足 a a 热温水温水 b b 食用食用盐+水水+白白萝卜片（或花椒）煮沸卜片（或花椒）煮沸n n泡足后涂抹泡足后涂抹护肤物或硅霜，肤物或硅霜，预防足部皮疹的防足部皮疹的发生。生。n n积极治极治疗足足癣。27.28.THANK YOUSUCCESS2024/2/29 周四29.