野生型胃肠道间质瘤的诊疗进展.pdf

Mod Diagn Treat现代诊断与治疗2023 Jun 34渊12冤胃肠道间质瘤渊gastrointestinal stromal tumor袁GIST冤是临床常见的消化道异质性肿瘤袁主要发生在胃和小肠袁其他部位亦有发病咱1暂遥 大多数 GIST 都有酪氨酸激酶受体渊Tyrosine kinase receptor袁KIT冤或血小板衍生生长因子体琢受体渊Platelet derived growthfactor receptor Alpha袁PDGFRA冤激活突变袁近期发现KIT 的外显子存在一种新的种系突变可导致家族性GIST 发生咱2暂遥 然而约 10%耀15%的 GIST 缺乏酪氨酸激酶突变袁通常被称为野生型胃肠道间质瘤渊Wildtype gastrointestinal stromal tumor袁WT-GIST冤遥 WT-GIST 发病年龄低袁其中 85%为儿童袁甚至出现了 3个月大的婴儿被确诊此病咱3暂袁常合并存在其他恶性肿瘤袁且对酪氨酸激酶抑制剂渊Tyrosine kinase in鄄hibitors袁TKIs冤治疗反应差咱4暂遥 本文总结近年有关 WT-GIST 的研究进展进行综述遥1分型及特征琥珀酸脱氢酶渊Succinate dehydrogenase袁SDH冤是由四种蛋白质亚基渊SDHA尧SDHB尧SDHC 和 SDHD冤组成的酶复合物遥 20%耀40%WT-GIST 表现为 SDHB缺失袁根据SDHB免疫组织化学渊Immunohistochenistry袁IHC)的染色状态袁分为 SDH 缺陷型和非 SDH 缺陷型遥 其中 SDHB IHC 阴性称为 SDH 缺陷型 GIST袁SDHx 缺失可促使胰岛素样生长因子 1 受体渊Insulinlike growth factor 1 receptor袁IGF-1R冤被激活曰而SDHB IHC 阳性被称为非 SDH 缺陷型 GIST袁该亚组还包括玉型神经纤维瘤病(Neurofibromatosis type 1袁NF1)相关 GIST 和四重野生型 GIST袁通常以多灶性的方式出现在小肠袁且 IGF-1R 染色阴性遥1.1SDH 缺陷型 GIST该型最常见袁约占 WT-GIST的 50%袁表现为四个 SDH 亚基中的任何一个的种系和/或体细胞功能丧失性基因突变咱5暂袁可分为无综合征相关性 SDH 缺陷型 GIST尧Carney 三联征渊Carneytriad袁CT冤相关性 GIST 和 Carney-stratakis 综合征渊Carney-stratakis syrthesis袁CSS冤相关性 GIST遥 SDH缺陷型 GIST 主要有年轻女性偏好尧胃定位尧混合上皮样和梭形细胞形态尧弥漫性 KIT 和 ANO1渊DOG1冤IHC 阳性尧频繁淋巴结转移袁亦可伴发其他肿瘤性疾病等特征遥 无综合征相关性 SDH 缺陷型 GIST 以SDHA 突变为主咱6暂遥 该病早期曾以 CT渊GIST尧副神经节瘤和肺软骨瘤冤和 CSS渊GIST 和副神经节瘤冤等被人们认识遥 这些 GIST 有许多出现在 CSS 的背景下袁#院通信作者野生型胃肠道间质瘤的诊疗进展曹博涵袁刘喜才#渊中国医科大学本溪中心医院普外科一病区袁辽宁 本溪 117000冤Progressin Diagnosis and Treatment of Wild-type GastrointestinalStromal TumorCAO Bohan,LIU xicai(The First Ward of Department of General Surgery,Benxi Central Hospital Affiliated toChina Medical University袁Benxi117000 Liaoning,China)Abstract院Gastrointestinal stromal tumors(GIST)are mainly caused by KIT or PDGFRA gene-driven mutations.About10%to 15%of GIST in which the mutations cannot be found are classified as wild-type gastrointestinal stromaltumor(WT-GIST).Compared with KIT/PDGFRA mutant GIST,WT-GIST have different molecular genetics,biologicalmorphology and clinical characteristics.This article summarizes the research progress of WT-GIST in recent years,aiming to provide help for clinicians to make accurate diagnosis and treatment decisions.Key words:Gastrointestinal stromal tumor;Wild-type;Gene mutation;Therapeutic strategy摘要院胃肠道间质瘤(GIST)主要由KIT或PDGFRA基因驱动突变引起遥约10%耀15%GIST找不到这类激活突变被归为野生型胃肠道间质瘤(WT-GIST)袁与KIT/PDGFRA突变型GIST相比袁WT-GIST的分子遗传学尧生物学形态和临床特征均有所不同遥本文就近年来WT-GIST相关研究进展进行总结袁旨在为临床医生做出精准诊疗决策提供更多的帮助遥关键词院胃肠道间质肿瘤曰野生型曰基因突变曰治疗策略中图分类号院R735.2文献标志码院A文章编号院1001轧8174渊2023冤12轧1784轧031784窑窑Mod Diagn Treat现代诊断与治疗2023 Jun 34渊12冤以种系SDHB尧SDHC 或 SDHD 缺陷为特征袁 对常规的靶向药物治疗反应不佳袁预后差异大袁因此分子检测及病理学诊断对于这些病人管理和后续随访至关重要咱7暂遥miRNA 表达失调将影响 GIST 肿瘤细胞的增殖和侵袭袁 生成可预测 miRNA 调节功能的 miRNA网络是一种很有前景的方法袁可能有助于 WT-GIST更好地选择潜在的生物标志物和治疗靶点咱8暂遥 还有研究发现在 SDH 缺陷型 GIST 中存在 DNA 高甲基化咱9暂袁过量的甲基化造成 CTCF 绝缘子破坏袁促进ANO1 增强子和成纤维细胞生长因子渊Fibroblastgrowth factor袁FGF冤异常接触袁导致 FGF3-FGF4 基因组拓扑结构改变遥 此外利用人源肿瘤组织异种移植动物模型渊Patient derived Xenografts袁PDX冤袁研究发现成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factorreceptor袁FGFR冤 抑制剂联合 TKIs 治疗效果更佳咱10暂遥也有研究表明家族中多位点遗传性肿瘤等位基因综合征的存在可能导致了家族性 SDHx 基因缺乏 WT-GIST 的极不寻常的发生咱11暂遥1.2非琥珀酸脱氢酶渊SDH冤缺陷型 GIST1.2.1BRAF尧KRAS 和 PIK3CA 基因突变型GIST鄄BRAF 突变 GIST 极为罕见袁多零星发生在老年患者小肠部位袁细胞为纺锤形袁KIT 呈阳性袁肿瘤的大小和有丝分裂的数目差别很大袁病程可能是缓慢的袁总体生存时间较长袁 但相关的临床特征还没有大量的报道遥 KRAS 突变 GIST 的临床病理特征目前还没有完全阐明遥PIK3CA 突变 GIST 的肿瘤往往很大袁有丝分裂的数目也大不相同袁临床进展可能是激进的袁据报道有 2 名患者在短时间内死于渊9 个月冤死于此病遥 BRAF尧KRAS 和 PIK3CA 编码磷酸肌肽 3-激酶的 p110琢 亚单位 14-17 以及 ETV6-NTRK3 融合基因袁其突变发挥了 RAS-RAF-MAPK 信号通路的作用遥 ETV6-NTRK3 也可激活 IGF-1R 信号通路袁文献中仅有 1 例带有 ETV6-NTRK3 融合基因的病例咱12暂遥这些基因突变存在可能是 GIST 原发性耐药的主要原因袁需要进一步明确和随访咱13暂遥1.2.2NF1 相关性GIST 该亚型为常染色体显性遗传袁临床特征主要有咖啡色斑尧神经纤维瘤尧嗜铬细胞瘤和 GIST 相应症状遥 近年也有学者发现袁NF1相关 GIST 同时存在并发的隐性 KIT 突变袁获得的功能性 KIT 突变可能促进了 NF1 缺陷病灶向临床GIST 的进展袁 其潜在机制需进一步探索咱14暂遥 伴有NF1 基因突变的 GIST 以中老年患者多见袁好发于小肠部位袁远期预后相对较好咱15暂遥1.2.3四重野生型 GIST约 5%的 GIST 缺乏 KIT/PDGFRA 或 RAS 信号通路突变且保留完整 SDH 复合体袁称为四重野生型 GIST遥 研究发现这部分患者存在多种复杂的基因水平异常袁分子异质性很大遥 主要有 FGFR1 的融合基因 FGFR1-HOOK3 和FGFR1-TACC1袁与 FGFR 途径相关的还有 FGF3/FGF4 基因拷贝数增加袁导致 FGF4 高表达袁研究发现 FGF4 在四重野生型 GIST 中存在一种新的调控机制袁即使基因改变不同袁FGF4 癌基因过表达在 SDH 缺陷型和四重野生型 GIST 中都是常见的袁FGFR 通路激活为靶向治疗方法提供了理论支持袁因此应鼓励 FGFR 抑制剂用于四重野生型 GIST 的临床试验咱16-17暂遥 最近研究报告了 1 例妊娠期 ALK(D5F3)过表达的四重野生型 GIST 病人袁CDC42BPB-ALK 融合被下一代测序渊Next generation sequencing袁NGS冤识别袁该研究结果进一步扩展了 GIST 的分子谱袁可能与 ALK 重组GIST 患者的治疗靶点有关袁同时也凸显了个性化癌症治疗的重要性袁值得进一步研究探索咱18暂遥2治疗策略目前治疗手段选择有限袁手术治疗仍是主要方式咱19暂袁尤其是针对早期患者遥 手术切除或其他局部治疗联合分子靶向药物治疗仍是必须的袁因此需要更多新的治疗靶点协同增强细胞毒效应咱20暂遥 对于 WT-GIST袁确定驱动突变是预测治疗反应的首要因素袁目前最常用的体细胞突变基因筛查方法是 NGS袁但该诊断技术具有局限性袁NGS 中的阴性结果应引发更全面的遗传分析袁因为识别和治疗可操作的靶点至关重要咱21暂遥 有研究建议更新 NGS 生物信息学管道以确保在 NGS 驱动阴性中识别更大的缺失或插入以及额外的 Sanger 测序袁以便准确检测可操作的突变遥由于部分学者发现某些 WT-GIST 病人是致病性KIT 突变的真正携带者袁强烈建议对诊断为 WT-GIST样本进行二级分子分析咱22暂遥 还有研究表明全面的靶向 NGS 方法对于 GIST 的常规突变分析是可行的袁可以大大减少真正的 WT-GIST 患者的数量咱23暂遥还有学者建议在游离 DNA渊Circulating free DNA袁cfD鄄NA冤中使用 NGS 来鉴定 WT-GIST 中的新遗传标记如 T53咱24暂遥2.1手术治疗对于不同手术方法的效果袁美国国立卫生研究院资料显示 WT-GIST 患者的无事件生存期渊Event free survival袁EFS冤与手术因素无关袁建议在可能的情况下尽量减少切除范围袁同时仍要获得阴性总边缘袁应谨慎使用反复尧广泛和正式的解剖切除来治疗 WT-GIST袁在 1 例伴有肝转移的 WT-GIST患者的治疗中可以证明重复手术的益处是十分有限的咱25暂遥 当有必要进行手术时袁采用楔形切除的有限手术可能是最合适的选择遥而对于晚期 WT-GIST 患者来说袁决定何时手术是非常有挑战性的袁缓解症状的手术应该是首先考虑的咱26暂遥1785窑窑Mod Diagn Treat现代诊断与治疗2023 Jun 34渊12冤2.2靶向治疗WT-GIST 易进展和复发袁分子靶向药物也是不可或缺的治疗选择遥 研究发现瑞戈非尼可改善难治性 SDH 缺陷型 GIST 患者的无进展生存期咱27暂遥 纳武单抗渊nivolumab冤作为一种抗程序性细胞死亡蛋白 1渊Programmed cell death protein 1袁PD-1冤抗体袁主要用于对 TKIs 无效的转移性 WT-GIST 患者袁但仍需要进一步的深入研究咱28暂遥 帕唑帕尼可明显提高 TKIs 耐药 WT-GIST 患者的无进展生存期渊Progression free survival袁PFS冤29暂遥 SARCII 期研究显示林西替尼治疗后 WT-GIST 患者耐受性良好袁9 个月临床获益率渊Clinica benifit rate袁CBR冤为 40%袁9 个月 PFS 为 52%袁但未观察到令人满意的治疗效果袁但对于其它亚型 GIST 可能是有效果的咱30暂遥 一项关于凡德他尼的 II 期研究未观察到 SDH 缺陷型WT-GIST 患者部分或完全缓解咱31暂袁显示阿昔替尼对获得性功能性 KIT 突变反应更好遥 AZD3229 是一种野生型 KIT 突变的选择性抑制剂袁具有在更广泛的原发性或继发性基因突变谱中提供所需靶标覆盖的潜力袁值得作为新疗法进行临床研究咱32暂遥3展望随着研究不断深入袁BRAF 突变及四重野生型GIST 亚型等阴性定义的分型正在被不断细化袁分子检测技术尤其是下一代 NGS 应该成为治疗决策的必要条件袁 同时也期待不断涌现新型分子靶向药物使更多病人获益遥参考文献咱1暂Ding H,Yu X,Yu Y,et al.Clinical significance of the molecularheterogeneity of gastrointestinal stromal tumors and related re鄄search:A systematic review咱J暂.Oncol Rep,2020,43(3):751轧764.咱2暂Ge Q,Liu Y,Yang F,et al.Chinese pedigree with hereditary gas鄄trointestinal stromal tumors:A case report and literature review咱J暂.Int J Mol Sci,2023,24(1):830.咱3暂Lv BB,Li JM,Yao ZG,et al.Succinate dehydrogenase deficient gas鄄trointestinal stromal tumor in a three month old boy with a fatalclinical course:a case report and review of literature 咱J暂.DiagnPathol,2021,16(1):14.咱4暂Liu P,Tan F,Liu H,et al.Skin metastasis of gastrointestinal stromaltumors:A case series and literature review咱J暂.Cancer Manag Res,2020,24渊12冤:7681轧7690.咱5暂PantaleoMA,NanniniM,CorlessCL,etal.Quadruplewild-type(WT)GIST:defining the subset of GIST that lacks abnormalitiesof KIT,PDGFRA,SDH,or RAS signaling pathways咱J暂.Cancer Med,2015,4(1):101轧103.咱6暂SettasN,FauczFR,StratakisCA.Succinatedehydrogenase(SDH)deficiency,Carney triad and the epigenome咱J暂.Mol Cell Endocrinol,2018,469渊5冤:107轧111.咱7暂Ibrahim A,Chopra S.Succinate dehydrogenase-deficient gastrointes鄄tinal stromal tumors咱J暂.Arch Pathol Lab Med,2020,144(5):655轧660.咱8暂Fudalej MM,Badowska-Kozakiewicz AM.Improved understandingof gastrointestinal stromal tumors biology as a step for developingnew diagnostic and therapeutic schemes咱J暂.Oncol Lett,2021,21(5):417.咱9暂Lou L,Zhang W,Li J,et al.Abnormal MGMT promoter methylationin gastrointestinal stromal tumors:Genetic susceptibility and asso鄄ciationwithclinicaloutcome 咱J暂.CancerManagRes,2020,12渊12冤:9941轧9952.咱10暂Astolfi A,Pantaleo MA,Indio V,et al.The emerging role of theFGF/FGFR pathway in gastrointestinal stromal tumor咱J暂.Int JMol Sci,2020,21(9):3313.咱11暂Whitworth J,Casey RT,Smith PS,et al.Familial wild-type gas鄄trointestinal stromal tumour in association with germline truncat鄄ing variants in both SDHA and PALB2 咱J暂.Eur J Hum Genet,2021,29(7):1139轧1145.咱12暂Brenca M,Rossi S,Polano M,et al.Transcriptome sequencing i鄄dentifies ETV6-NTRK3 as a gene fusion involved in GIST咱J暂.JPathol,2016,238(4):543轧549.咱13暂Wada R,Arai H,Kure S,et al.Wild type GIST:Clinicopathologi鄄cal features and clinical practice咱J暂.Pathol Int,2016,66(8):431轧437.咱14暂Wu J,Zhou H,Yi X,et al.Targeted deep sequencing reveals un鄄recognizedKITmutationcoexistentwithNF1deficiencyinGISTs咱J暂.Cancer Manag Res,2021,12渊13冤:297轧306.咱15暂Yl?-Outinen H,Loponen N,Kallionp RA,et al.Intestinal tumors inneurofibromatosis 1 with special reference to fatal gastrointesti鄄nal stromal tumors(GIST)咱J暂.Mol Genet Genomic Med,2019,7(9):e927.咱16暂Urbini M,Astolfi A,Indio V,et al.Gene duplication,rather thanepigeneticchanges,drivesFGF4overexpressioninKIT/PDGFRA/SDH/RAS-P WT GIST咱J暂.Sci Rep,2020,10(1):19829.咱17暂Urbini M,Indio V,Tarantino G,et al.Gain of FGF4 is a frequentevent in KIT/PDGFRA/SDH/RAS-P WT GIST咱J暂.Genes Chro鄄mosomes Cancer,2019,58(9):636轧642.咱18暂HuangW,YuanW,Ren,L,etal.AnovelfusionbetweenCDC42BPB and ALK in a patient with quadruple wild-typegastrointestinal stromal tumor咱J暂.Mol Genet Genomic Med,2022,10(5):e1881.咱19暂KhanTM,VerbusEA,RossiAJ,etal.Patientdemographics,clinicopathologicfeatures,andoutcomesinwild-typegastrointestinal stromal tumor:a national cohort analysis 咱J暂.SciRep,2022,12(1):5774.咱20暂Huang WK,Wu CE,Wang SY,et al.Systemic therapy for gastroin鄄testinal stromal tumor:Current standards and emerging chal鄄lenges咱J暂.Curr Treat Options Oncol,2022,23(9):1303轧1319.咱21暂Gheysen M,Vander Borght S,Lehnert S,et al.An unexpected re鄄sponse to imatinib in a 野Wild-Type冶 gastrointestinal stromal tu鄄mor咱J暂.Oncol Res Treat,2020,43(9):470轧473.咱22暂Astolfi A,Indio V,Nannini M,et al.Targeted deep sequencing un鄄coverscrypticKITmutationsinKIT/PDGFRA/SDH/RAS-PWild-Type GIST咱J暂.Front Oncol,2020,22渊10冤:504.咱23暂Vanden Bempt I,Vander Borght S,Sciot R,et al.Comprehensivetargeted next-generation sequencing approach in the moleculardiagnosis of gastrointestinal stromal tumor 咱J暂.Genes Chromo鄄somes Cancer,2021,60(4):239轧249.渊下转第1809页冤1786窑窑Mod Diagn Treat现代诊断与治疗2023 Jun 34渊12冤咱24暂Dalle Fratte C,Guardascione M,De Mattia E,et al.Clonal selectionof a novel deleterious TP53 somatic mutation discovered inctDNA of a KIT/PDGFRA Wild-Type gastrointestinal stromal tu鄄mor resistant to imatinib咱J暂.Front Pharmacol,2020,7渊11冤:36.咱25暂Iesari S,Mocchegiani F,Nicolini D,et al.Liver transplantation formetastatic wild-type gastrointestinal stromal tumor in the era ofmolecular targeted therapies:Report of a first case咱J暂.Am JTransplant,2019,19(10):2939轧2943.咱26暂Weldon CB,Madenci AL,Boikos SA,et al.Surgical management ofWild-Type gastrointestinal stromal tumors:A report from theNational Institutes of Health Pediatric and Wild type GISTClinic咱J暂.J Clin Oncol,2017,35(5):523轧528.咱27暂Ben-Ami E,Barysauskas CM,von Mehren M,et al.Long-term fol鄄low-up results of the multicenter phase II trial of regorafenib inpatients with metastatic and/or unresectable GI stromal tumorafter failure of standard tyrosine kinase inhibitor therapy咱J暂.AnnOncol,2016,27(9):1794轧1799.咱28暂Schroeder BA,Kohli K,OMalley RB,et al.Durable tumor regres鄄sioninhighly refractorymetastatic KIT/PDGFRAwild-typeGIST following treatmentwithnivolumab 咱J暂.Oncoimmunology,2020,9(1):1710064.咱29暂Mir O,Cropet C,Toulmonde M,et al.PAZOGIST study group ofthe French Sarcoma Groupe-Groupe dEtude des Tumeurs Os鄄seuses(GSF-GETO).Pazopanib plus best supportive care versusbest supportive care alone in advanced gastrointestinal stromaltumours resistant to imatinib and sunitinib(PAZOGIST):a ran鄄domised,multicentre,open-label phase 2 trial咱J暂.Lancet On鄄col,2016,17(5):632轧641.咱30暂Mehren M,George S,Heinrich MC,et al.Linsitinib(OSI-906)forthe treatment of adult and pediatric Wild-Type gastrointestinalstromal tumors,a SARC Phase II Study咱J暂.Clin Cancer Res,2020,26(8):1837轧1845.咱31暂Glod J,Arnaldez FI,Wiener L,et al.A Phase II Trial of Vande鄄tanib in children and adults with succinate dehydrogenase-defi鄄cient gastrointestinal stromal tumor咱J暂.Clin Cancer Res,2019,25(21):6302轧6308.咱32暂Pilla Reddy V,Anjum R,Grondine M,et al.The Pharmacokinetic-Pharmacodynamic(PKPD)relationships of AZD3229,a noveland selective inhibitor of KIT,in a range of Mouse XenograftModels of GIST咱J暂.Clin Cancer Res,2020,26(14):3751轧3759.收稿日期院2023轧园4轧13于对照组遥 提示在阿司匹林基础上增加硫酸氢氯吡格雷治疗 AMI 可进一步改善患者的心功能遥 这主要是由于硫酸氢氯吡格雷可通过选择性抑制二磷酸腺苷渊ADP冤与其血小板受体结合及继发性 ADP 介导糖蛋白 GPlllb/llla 复合物活化袁从而有效抑制血小板聚集遥 同时袁除了 ADP 外袁硫酸氢氯吡格雷还可通过对释放 ADP 所致血小板活化扩增产生阻断作用袁从而有效抑制其它类型激动剂所引起的血小板聚集现象遥 将其与阿司匹林联用可通过不同机制产生协同增效作用袁进一步抑制血小板聚集袁避免血栓形成袁减轻患者临床症状袁改善其心功能遥临床发现袁AMI 发生后坏死心肌细胞所释放的内容物可对机体炎性细胞产生一定激活作用袁提高 IL-6尧CRP等炎性因子水平袁参与 AMI 病情进展过程曰而患者机体内炎性因子的高表达也会进一步加剧心肌细胞坏死袁致使患者病情恶化咱10暂遥 本研究结果显示袁观察组治疗后血清 IL-6尧CRP 及 TNF-琢 水平较低于对照组渊P约0.05冤遥 提示在阿司匹林基础上增加硫酸氢氯吡格雷治疗有助于减轻患者机体炎症反应遥 究其原因在于该联合抗血小板聚集疗法可通过有效抑制血小板活化袁从而抑制炎性介质释放尧调节机体免疫功能袁达到减轻炎症反应的目的遥 同时袁本研究结果还显示袁观察组治疗后生活质量评分高于对照组渊P约0.05冤曰两组不良反应总发生率相当遥 提示该联合疗法有助于提高 AMI 患者的生活质量袁且用药安全性良好遥综上所述袁对 AMI 患者采用阿司匹林联合硫酸氢氯吡格雷治疗有助于改善其心功能袁减轻机体炎症反应袁提高患者生活质量袁且临床安全性良好遥参考文献咱1暂张晓峰,刘刚,张君红,等.阿司匹林联合氯吡格雷对急性心肌梗死急诊经皮冠脉介入治疗术后心功能影响咱J暂.药物评价研究,2018,41(8):1473轧1476.咱2暂孙黎博,李西红.氯吡格雷联合阿司匹林急诊治疗对急性心肌梗死患者血清IL-6,IL-1O水平的影响咱J暂.贵州医药,2020,44(3):371轧373.咱3暂马飞,李伟峰,杨仁强,等.氯吡格雷联合阿司匹林肠溶片对急性心肌梗死患者凝血功能的影响咱J暂.血栓与止血学,2020,26(1):55轧56.咱4暂闫长春,段荣军.氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性心肌梗死的疗效评价咱J暂.血栓与止血学,2020,26(4):587轧588,591.咱5暂冯六六,刘天华,史骏,等.替格瑞洛片联合阿司匹林片治疗老年急性ST段抬高型心肌梗死的临床研究咱J暂.中国临床药理学杂志,2018,34(13):1494轧1496,1507.咱6暂武琳蓓.氯吡格雷与阿司匹林联合治疗对急性心肌梗死患者PCI术后TIMI血流分级,心肌灌注分级的影响咱J暂.现代诊断与治疗,2021,32(16):2576轧2578.咱7暂中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会,中国循环杂志编辑委员会.2001年急性心肌梗死诊断和治疗指南咱J暂.中华心血管病杂志,2001,29(12):710轧725.咱8暂黄敏,林益平,谭平.氯吡格雷联合阿司匹林治疗老年心肌梗死的临床疗效探讨咱J暂.中国医药导刊,2021,23(1):22轧26.咱9暂侯晓玲,李雅.氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性心肌梗死对临床疗效心功能及预后观察咱J暂.山西医药杂志,2019,48(10):47轧49.咱10暂李晓渝,储岳峰,胡文杰.硫酸氢氯吡格雷片联合阿司匹林治疗急性心肌梗死患者的临床研究咱J暂.中国临床药理学杂志,2020,36(15):2182轧2185.收稿日期院2023轧03轧24渊上接第1786页冤1809窑窑