益气健脾法治疗卒中后肺部多重耐药菌感染的真实世界研究.pdf

天津中医药大学学报 第42卷第4期23年8月424Aug223摘要：目的观察益气健脾法方药治疗卒中后肺部多重耐药菌（MDRB）感染的临床疗效。方法基于真实世界研究方法，回顾性收集2018年1月至2021年5月期间首次诊断为卒中后肺部MDRB感染病例，共113例。根据是否采用益气健脾法方药分为暴露组（40例）和非暴露组（73例），通过倾向性评分匹配（PSM）产生最佳配对，比较两组患者肺炎改善情况和感染指标变化；采用Kaplan-Meier方法和Cox回归分析评估患者生存情况。结果经过PSM，两组各纳入36例患者，且各项指标均达到良好匹配。短期内暴露组疗效优于非暴露组，差异有统计学意义（P0.05）；治疗后暴露组外周血白细胞计数、降钙素原水平均显著低于非暴露组，差异有统计学意义（P0.05）。长期预后分析显示暴露组1年内生存率（77.8%）高于非暴露组（47.2%，Log-rank P=0.009），且益气健脾法方药的使用是卒中后肺部MDRB感染预后的保护性因素（HR=0.423）。结论真实世界中，益气健脾法方药可以改善卒中后肺部MDRB感染短期疗效及长期生存情况。关键词：卒中相关性肺炎；多重耐药菌；中药；真实世界研究中图分类号：R255.2文献标志码：A文章编号：（23）040414-07益气健脾法治疗卒中后肺部多重耐药菌感染的真实世界研究*杨霖轩1，2，吴林纳1，2，杨雪1，2，金鑫1，2，尹丽丽1（1.天津中医药大学第一附属医院针灸临床部，国家中医针灸临床医学研究中心，天津300381；2.天津中医药大学，天津301617）*基金项目：国家自然科学基金资助项目（81704136）。作者简介：杨霖轩（1996-），女，硕士研究生在读，主要从事脑血管病的临床研究。通讯作者：尹丽丽，E-mail：。引用格式：杨霖轩，吴林纳，杨雪，等.益气健脾法治疗卒中后肺部多重耐药菌感染的真实世界研究J.天津中医药大学学报，2023，42(4)：414-420.DOI：10.11656/j.issn.1673-9043.2023.04.022003年Hilker1针对卒中后肺部感染，首先提出了卒中相关性肺炎（SAP）的概念。作为脑卒中的常见并发症，其发病率约6.7%11.7%2-3，而在高风险的人群中可达40%4。多项国内外队列研究表明SAP会在短期内延长患者住院时间，导致多种不良结局5-6，同时生存分析显示SAP患者卒中后3年内病死率显著升高7。目前，学术界普遍认为其发病机制主要包括吞咽障碍和意识障碍导致的误吸以及卒中诱导的免疫抑制8；现代医学在强调抗生素合理运用的同时，兼顾防止交叉感染、加强气道管理、改变喂养方式等多种预防措施，形成了日趋完善的规范诊疗体系。但近年来随着抗生素的大量使用及多重耐药菌（MDRB）的产生，对于本就处于免疫抑制状态的SAP患者而言，抗感染的复杂性和难治性进一步增大。现阶段针对卒中后肺部MDRB感染的研究主要聚焦于前期危险因素分析和短期疗效比较，尚无相关研究关注患者长期生存情况。因此，亟需探寻更多积极有效干预措施，探讨其对患者生存期的影响以改善卒中后肺部MDRB感染患者预后。中医学认为在卒中后肺部MDRB感染的患者中，肺脾气虚是疾病发生发展的重要因素，其病理性质多为本虚标实9-10。本研究基于真实世界的队列研究方法，以“治病求本”为原则，通过评价益气健脾法方药对患者短期疗效和长期生存时间的影响，探讨其与卒中后肺部MDRB感染的关系，以期为临床治疗提供参考。1资料与方法1.1资料来源回顾性收集2018年1月至2021年5月期间于天津中医药大学第一附属医院首次诊断为卒中后肺部MDRB感染的住院患者149例。人口学资料、临床资料、化验指标等数据来源于天津中414天津中医药大学学报 第42卷第4期23年8月424Aug223医药大学第一附属医院针灸优势病种健康医疗研究型数据库、医院信息管理系统，由双人采集并核对；采用电话或门诊进行随访信息收集，随访截止时间为2022年5月31日。本研究经天津中医药大学第一附属医院伦理委员会批准。1.2诊断标准脑卒中的诊断标准参照中华医学会神经病学分会制定的 中国各类主要脑血管病诊断要点201911中脑梗死、脑出血的诊断要点。脑梗死诊断标准：1）急性发病的局灶性神经功能缺失，少数可为全面性神经功能缺失；2）颅脑CT/MRI证实脑部相应梗死灶，或症状体征持续24 h以上，或在24 h内导致死亡；3）排除非缺血性病因。脑出血诊断标准：1）突发局灶性神经功能缺失或头痛、呕吐、不同程度意识障碍；2）颅脑CT/MRI显示脑内出血病灶；3）排除其他病因导致的继发性或外伤性脑出血。SAP诊断标准参照 卒中相关性肺炎诊治中国专家共识（2019更新版）12中的诊断要点。1）至少符合下列标准中任意1项：（1）无其他明确原因出现发热（体温38）；（2）白细胞减少（4109/L）或白细胞增多（10109/L）；（3）年龄70岁老人，无其他明确原因出现意识状态改变。2）并且至少符合下列标准中任意2项：（1）新出现的脓痰，或24 h内出现痰液性状改变或呼吸道分泌物增加或需吸痰次数增加；（2）新出现或加重的咳嗽或呼吸困难或呼吸急促（呼吸频率25次/分）；（3）肺部听诊发现啰音或爆裂音或支气管呼吸音；（4）气体交换障碍。3）胸部影像学检查至少具有下列表现中任意1项：新出现或进展性的浸润影、实变影或磨玻璃影。MDRB感染诊断标准参照 多重耐药菌医院感染预防与控制中国专家共识13：对通常敏感的常用的3类或3类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌感染。1.3纳排标准纳入标准：1）年龄18岁；2）符合卒中后肺部MDRB感染诊断；3）临床资料完善，随访信息可获得。排除标准：1）脑卒中前已诊断肺部感染的患者；2）病原菌为真菌、结核、病毒、支原体、衣原体的患者；3）合并肿瘤患者；4）合并严重肝功能、肾功能障碍患者；5）合并严重精神疾病患者；6）患者或家属拒绝接受随访或原始资料严重缺失者（以上标准符合其一，即予以排除）。1.4研究方法根据纳排标准最终纳入患者113例，所有患者均根据病情需要进行抗感染治疗及常规中西医结合对症治疗。其中，中药组方包含益气健脾法方药（补中益气汤、四君子汤、参苓白术散等加减方）且疗程14 d的患者纳入暴露组（40例）；其余患者纳入非暴露组（73例）。通过11倾向性评分匹配（propensity score match，PSM），最终两组各纳入36例（图1）。短期评价包括临床疗效及感染指标，长期预后评价以1年内生存情况作为观察指标，具体定义如下：临床疗效标准参照 中药新药临床研究指导原则14制定。临床痊愈：肺炎症状和体征消失，影像学显示病灶基本吸收，外周血白细胞（white blood cell，WBC）计数恢复到正常水平，痰培养转阴；显效：主要症状及体征改善，影像学显示病灶大部分吸收，WBC计数基本恢复正常；有效：症状及体征有所改善，影像学显示异常进展的减少或不进展，WBC计数较前减少；无效：症状和体征未见好转或加重，影像学显示病灶进一步进展，WBC计数无明显变化或增加，痰培养阳性，或在住院期间发生肺炎相关性死亡事件。记录治疗前后外周血WBC计数、降钙素原（PCT）水平作为感染情况观察指标。以入院后首次诊断为卒中后肺部MDRB感染日期作为起始时间，终点事件定义为肺炎相关死亡，即肺炎症状和体征持续存在时发生的死亡或因感染性休克而死亡。生存期定义为起始时间至终点事件发生的间隔，若在随访期内未发生终点事件，则以末次随访时间作为终点时间。1.5统计分析采用SPSS 26.0进行统计分析。为了减少潜在混杂偏差的影响，获得更可靠的结果，基于以下因素进行PSM：年龄、性别、吸烟史、卒中类型、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、图 1研究方案流程149 例36 例40 例73 例72 例113 例415天津中医药大学学报 第42卷第4期23年8月424Aug223表 1基线数据比较68.5311.51526（72.2）10（27.8）24（66.7）30（83.3）6（16.7）14（9，19）70.94 8.60225（69.4）11（30.6）26（72.2）32（88.9）4（11.1）15（11，18.75）1.0090.0670.2620.4650.7340.3170.7950.6090.4960.463男女脑梗死脑出血年龄（）岁性别例（%）吸烟史例（%）卒中类型例（%）NIHSS评分M（P25，P75），分暴露组非暴露组统计量P值变量例数363610（27.8）31（86.1）32（88.9）19（52.8）10（27.8）31（86.1）20（55.6）12（33.3）30（83.3）32（88.9）18（50.0）13（36.1）30（83.3）18（50.0）0.2620.10700010.0560.5750.1070.2230.6090.7431.0000.8140.4480.7430.637糖尿病房颤高血压低蛋白血症意识障碍例（%）吞咽困难例（%）侵入性操作例（%）合并症例（%）暴露组非暴露组统计量P值变量例数3636意识障碍、吞咽困难、侵入性操作、合并症。符合正态分布的计量资料以均数标准差（）表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料则以M（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney U检验；计数资料均以例数（率）表示，采用2检验进行分析。使用Kaplan-Meier法绘制患者生存曲线，并使用LogRank检验法比较组间差异。通过Cox单因素回归分析探讨分组变量与死亡风险的关系。P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1两组患者基线数据比较经PSM后，共72例患者纳入统计；患者年龄分布在3896岁之间，平均年龄（69.7410.17）岁，其中51例男性，21例女性；脑梗死62例，脑出血10例。在人口学资料、临床特征等方面的基线数据比较差异均无统计学意义（P0.05），均衡可比（表1）。2.2短期疗效比较分别观察两组患者治疗结束后治愈情况及感染指标改善情况以评价短期疗效。两组疗效的平均水平有统计学差异（P0.05），暴露组疗效优于对照组，且暴露组总有效率（86.1%）高于非暴露组（63.9%），差异有统计学意义（P0.05）（表2）。感染指标方面，治疗前两组患者WBC计数、PCT水平差异均无统计学意义（P0.05），治疗后暴露组各指标较治疗前降低，且均显著低于非暴露组，差异有统计学意义（P0.05）（表3）。2.3长期生存情况比较截至2022年5月31日，72例卒中后肺部MDRB感染患者死 亡37例（51.4%），1年内累积生存率为62.5%（图2）。暴露组1年内生存率（77.8%）高于非暴露组（47.2%），差异有统计学意义（Log-rank P=0.009）；Cox单因素回归分析显示，暴露组死亡风险低于非暴露组（HR：0.423，95%CI：0.215-0.833），见图3。3讨论真实世界研究（RWS）是依据真实诊疗环境中的数据对干预措施的真实效益、治疗风险和价值进行评价的研究方法15。与随机对照试验相比，RWS能最大程度还原真实临床情况，具有更好的外部真实性，更符合中医“取之于临床，用之于临床”的医疗实践特点16-17，与病程长、合并症多、预后不良的卒中后肺部MDRB感染具有较好的相适性。多数医家认为中风后正气亏虚为SAP发病之本，中风患者多是肝肾亏虚之体，中风后体虚更甚，所谓“至虚之处，便是留邪之地”18-19。而MDRB感染的患者多病情危重，久卧于床而伤气，其正气愈虚，卫外失司，无力祛邪外出，乃致邪恋于体，久治不愈，这正是卒中后肺部MDRB反复感染难愈的先决条件20-21。中医理论认为疾病的发展转归往往取决于邪正交争的盛衰变化，这一认识从黄帝内经“邪之所凑，其气必虚”“正气存内，邪不可干”的论述便可见一斑。至金元时期，李杲在汴京大疫的时代背景下针对过用寒凉攻伐的时弊，创立甘温除热法及补中益气汤等代表方22-23。近代以来，中医药在感染性疾病治疗中的地位随着抗生素的出现逐渐下降，但祝味菊等民国医家运用扶正益气之法治疗难治性感染疾病的医案并不罕见，并强调此为“应用无穷，历万古而不变”之法24-26。由此可见，本病的治疗不能过用清热寒凉使正气受到进一步损伤，而应以扶助正气为原则治其本21。本研究采用补中益气汤、四君子汤、参苓白术散等益气健脾法代表方化裁，重视后天之本，以益气血生化之源，以甘温之416天津中医药大学学报 第42卷第4期23年8月424Aug223表 2肺炎治愈情况比较例（%）分组痊愈显效有效无效总有效率（）Z值P值暴露组17（47.2）12（33.3）2（5.6）5（13.9）86.12.280.023非暴露组10（27.8）10（27.8）3（8.3）13（36.1）63.9表 3感染指标比较M（P25，P75）组别时间节点WBC（109/L）PCT（ng/mL）暴露组治疗前14.88（11.88，17.19）0.27（0.08，0.87）治疗后7.40（6.59，8.79）0.04（0.04，0.10）非暴露组治疗前13.65（11.76，17.98）0.39（0.14，1.62）治疗后8.83（6.93，10.95）0.06（0.05，0.14）Z值治疗前0.020.81治疗后2.312.97P值治疗前0.9820.417治疗后0.0210.003注：HR.危险比；CI.置信区间。图 3两组患者生存曲线比较人参、黄芪补益中气，苦温之白术、甘淡之茯苓健脾渗湿，加强益气助运之力，以此达到补脾气、固元气，使正气充足进而驱邪外出之效。益气健脾法方药在多途径起效，改善免疫功能方面效果显著。多项研究表明其可通过改善肠道菌群结构和多样性，提高危重患者肠内营养耐受性和血浆白蛋白水平，调节炎症因子表达等多个免疫环节，达到抗炎作用27-29。药理学研究结果也进一步为其提供了理论依据。黄芪皂苷可以降低肌酸激酶活性以及体内脂质过氧化物水平30；其中的黄芪甲苷通过拮抗高迁移率族蛋白B1（HMGB1），激活调节性T细胞的免疫功能31。人参的有效成分对免疫细胞和免疫器官都具有正向作用32，如人参中性多糖能有效刺激淋巴细胞增殖，促进其核心活性表达33；人参皂苷Rg3可以增强胸腺指数、脾指数表达，提高巨噬细胞吞噬功能，从而逆转免疫抑制34。从白术中分离出的活性物质，如白术内酯、白术多糖可通过核因子-B（NF-B）、丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）等信号通路抑制促炎症因子释放并调节巨噬细胞活性35-36。而茯苓多糖不仅能通过Ca2+/PKC/p38/NF-B信号通路激活巨噬细胞，还可以提升血清抗体水平，增强特异性免疫37-38。综上，益气健脾方药联合西医常规治疗可以更好地改善卒中后肺部MDRB感染患者短期疗效，提高长期生存率，具有一定的临床参考价值。本研究充分利用真实世界数据，基于中医学所倡导的“人病同治”理念，探讨了在卒中后肺部MDRB感染的治疗中兼顾药物抗菌“治病”和扶助正气“治人”的中西医结合治疗策略的临床疗效，以期为感染性疾病的治疗提供新思路。此外，本研究仍有一定局限性：对于“本虚”基础上的其他病机及用药未做进一步分析，并存在样本量较小、随访时间相对较短的问题。今后的前瞻性研究可针对复杂病机和方药继续深入探究；同时扩大样本量，覆盖更广泛的患者群体，以减少偏倚；延长治疗和随访时间，明确中药对患者远期预后的确切影响。参考文献：1HILKER R，POETTER C，FINDEISEN N，et al.Nosocomialpneumonia after acute stroke：implications for neurologicalintensive care medicineJ.Stroke，2003，34(4)：975-981.2SMITH C J，BRAY B 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