血浆抗氧化因子与OSAHS患者轻度认知功能障碍的相关性研究.pdf

第 2 期农垦医学第 45 卷血浆抗氧化因子与 OSAHS 患者轻度认知功能障碍的相关性研究冯亿萌1陈彬1袁伟媛1刘春红2（1.石河子大学医学院，新疆石河子，832002；2.石河子大学第一附属医院神经内科，新疆石河子，832008）【摘要】目的：探讨血浆白蛋白、胆红素、小于 380滋mol/L 的尿酸与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAHS)患者轻度认知功能障碍(MCI)的相关性。方法：选取我科完善多导睡眠呼吸监测（PSG）的患者，收集个人史及相关检验结果，完善 MMSE 及 MoCA 量表，根据 PSG 及 MoCA 量表分组。结果：(1)OSAHS 合并 MCI 患者认知功能受损主要表现在视空间与执行功能、注意力、语言、抽象、延迟回忆等方面(0.05)；(2)OSAHS 患者 MoCA 得分与年龄呈负相关，与平均血氧饱和度、白蛋白、总胆红素、间接胆红素及小于 380滋mol/L 尿酸呈正相关(0.05)；(3)多元线性回归提示年龄是 OSAHS 患者 MoCA 得分的危险因素(B0)，平均血氧饱和度、间接胆红素及小于 380滋mol/L 尿酸是保护因素(B0)；二元 Logistic 回归提示年龄是 OSAHS 患者患 MCI 的危险因素(OR1)，白蛋白及间接胆红素是保护因素(OR1)。结论：血浆白蛋白、间接胆红素及小于 380mol/L 的尿酸可能对 OSHAS 患者的认知功能起保护作用。【关键词】阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；轻度认知功能障碍；白蛋白；胆红素；尿酸中图分类号：R766文献标识码：ACorrelation between Plasma Antioxidant Factors and Mild Cognitive Impairmentin Patients with OSAHSFENG Yi-meng1,CHEN Bin1,YUAN Wei-yuan1,LIU Chun-hong2（1.Shihezi Univerisity School of Medicine,Xinjiang Shihezi,832002；2.Department of Neurology,the First AffiliatedHospital of Shihezi University,Xinjiang Shihezi,832008）【Abstract】Objective:To investigate the correlation between plasma albumin,bilirubin,uric acid less than380mol/L and mild cognitive impairment(MCI)in patients with obstructive sleep apnea syndrome(OSAHS).Methods:The patients who completed polysomnography(PSG)in our department were selected,and their personalhistory and related test results were collected.The MMSE and MoCA scales were improved,and they were groupedaccording to PSG and MoCA scales.Results:(1)The cognitive impairment of OSAHS patients with MCI was mainlyanifested in visual space and executive function,attention,language,abstraction,delayed memory,etc.(0.05);(2)MoCAscore of OSAHS patients was negatively correlated with age,and positively correlated with mean blood oxygensaturation,albumin,total bilirubin,indirect bilirubin and uric acid less than 380mol/L(0.05);(3)Multiple linearregression showed that age was the risk factor of MoCA score in OSAHS patients(B0),and mean blood oxygensaturation,indirect bilirubin and uric acid less than 380mol/L were protective factors(B 0);Binary logisticregression suggested that age was a risk factor for MCI in OSAHS patients(OR1),and albumin and indirect bilirubinwere protective factors(OR1).Conclusion:Plasma albumin,indirect bilirubin and uric acid less than 380mol/L mayprotect the cognitive function of patients with OSHAS.【Key words】Obstructive Sleep Apnea Syndrome;Mild cognitive impairment;Albumin;Bilirubin;Uric acid通讯作者：刘春红，女，副教授，硕士研究生导师，从事脑血管病相关研究。126 2023 年 4 月第 45 卷第 2 期农垦医学Journal of Nongken MedicineApr.2023Vol.45No.2轻度认知功能障碍(Mild Cognitive Impairment，MCI)是指认知功能下降，但不影响生活能力且未达痴呆诊断标准的一种疾病1，其发病机制除最受认可的 A 淀粉样肽学说之外，还有炎症学说、自由基学说、氧化应激(Oxidative Stress，OS)学说、能量代谢障碍学说、病毒学说等2。MCI 阶段可能是评估认知功能、及时干预可逆性病因，改善患者预后防止发展为痴呆的最佳阶段3,4。目前发现 MCI 的可逆性病因包括药物副作用、睡眠呼吸暂停、抑郁症和其他医疗症状等3。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(Ob-structive Sleep Apnea Syndrome，OSAHS)是睡眠呼吸暂停最常见的一种类型。OSAHS 患者长期慢性缺氧及反复低氧-复氧的过程会促进 OS，使人体各系统尤其是脑小血管内皮损伤，脑组织缺氧，影响认知功能5,6。目前越来越多的证据表明 OS 是导致 MCI 的重要机制之一2,7，作为体内常见的抗氧化因子，人血白蛋白8,9(Human Serum Albumin,HSA)、胆红素10及一定范围内的尿酸5,11(Uric Acid，UA)可以通过清除氧化因子，减少 OS 造成的组织损伤，对 OSAHS 患者认知功能损伤起到一定的保护作用。本研究旨在探讨 OSAHS 患者认知功能与 HSA、胆红素及小于380mol/L UA 等血浆抗氧化因子的相关性，以期在临床工作中对 OSAHS 患者 MCI 的发生及治疗提供一定的数据支撑，以期改善患者预后。1对象与方法1.1 研究对象本研究所有纳入对象均为 2021 年 10 月至2022 年 6 月在石河子大学第一附属医院神经内科完善多导睡眠呼吸监测(Polysomnography，PSG)12的患者。所有受试者均签署知情同意书，本方案经我院伦理委员会批准(批号：KJX-2021-036-01)。1.2 纳入及排除标准纳入标准：(1)完善 PSG 患者；(2)CT 提示无异常或腔隙性脑梗死。排除标准：(1)中枢性、混合性睡眠呼吸暂停综合征患者；(2)患有阿尔兹海默症、帕金森、路易体痴呆者；(3)既往症状性脑梗死，患脑出血、癫痫、自身免疫性疾病的患者；(4)患有精神疾病者；(5)近 1 月使用药物辅助睡眠者；(6)肝肾功能不全，胆红素2 倍上限，UA 指标在 380mol/L11以上患者；(7)无法配合完成量表者；(8)三个月内接受OSAHS 治疗及认知量表评估者。1.3 诊断标准(1)阻塞性睡眠呼吸障碍诊断：参照 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(2011 年修订版)12：使用 PSG 监测，使用睡眠呼吸暂停低通气指数(Apnea-Hypopnea Index，AHI)评估，AHI5 认为患者发生 OSAHS12。使用仪器型号均为：Sleep Fairy-A7；产品编号 SN：SF20219102001。(2)MCI 诊断：根据 2018 中国痴呆与认知障碍诊治指南(五):轻度认知障碍的诊断与治疗1：使用蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)：文盲组13 分、小学组19 分、初中及以上组24 分。使用日常生活能力量表评估排除生活能力受损及痴呆患者13。1.4 分组根据 AHI 值及 MoCA 量表得分值分为三组，即健康对照组(无 OSAHS 无 MCI 组)、OSHAS 无 MCI组、OSAHS 合并 MCI 组。1.5 资料收集收集入组患者个人史及既往史，完善血常规及肝肾功监测。使用 PSG 监测 AHI、最低血氧饱和度水平(LSaO2)及平均血氧饱和度水平(MSaO2)。在安静病房中完善简易智力状态检查量表(Mini-mentalState Examination，MMSE)及 MoCA 量表。1.6 统计学处理数据采用 SPSS25.0 软件进行处理，符合正态分布的计量资料用均数标准差（）表示，组间比较使用两独立样本 T 检验；偏态分布的计量资料用中位数(四分位间距)表示，组间比较使用非参数秩和检验；计数资料用频数(%)表示，组间比较采用2检验；等级资料使用非参数秩和检验；相关性分析使用 Spearman 相关分析；对于危险因素的评估使用多元线性回归及二元 Logistic 进行分析；当0.05时，表明差异具有统计学意义。2结果本研究收集 187 例，排除 60 人(不愿完善认知量表 10 人，肝肾功不全 37 人，其余 13 人)共纳入127 例，其中健康对照组 30 例，OSAHS 无 MCI 组 56例，OSAHS 合并 MCI 组 41 例，平均年龄（52.289.58）岁，男性 86(67.7%)人，女性 41(32.3%)人。2.1 一般资料比较与健康对照组相比，OSAHS 组男性比例及 BMI 127 第 2 期农垦医学第 45 卷值较高(0.05)；与 OSAHS 无 MCI 组相比，OSAHS合并 MCI年龄偏大、学历水平较低(0.05)。见表 1。表 1健康对照组与 OSAHS 组一般资料比较注：n 为例数，*表示0.05。变量 健康对照组(n=30)OSAHS 组(n=97)P OSAHS 无 MCI 组(n=56)OSAHS 合并 MCI组(n=41)P 年龄(岁)49.00(8.00)52.00(10.00)0.338 49.00(9.00)57.00(11.00)0.000*男/例(%)14.00(46.70)72.00(74.20)0.005*42.00(75.00)30.00(73.20)0.839 BMI(kg/m2)27.154.17 28.923.97 0.037*28.773.27 29.124.79 0.687 高血压/例(%)19.00(63.30)68.00(70.10)0.485 42.00(75.00)26.00(63.40)0.218 糖尿病/例(%)6.00(20.00)20.00(20.60)0.942 11.00(19.60)9.00(22.00)0.781 吸烟/例(%)11.00(36.70)38.00(39.20)0.805 19.00(33.90)19.00(46.30)0.216 饮酒/例(%)3.00(10.00)24.00(24.70)0.085 14.00(25.00)10.00(24.40)0.176 学历-0.345-0.024*文盲/例(%)4.00(13.30)2.00(2.10)-1.00(1.80)1.00(2.40)-小学/例(%)4.00(13.30)18.00(18.60)-6.00(10.70)12.00(9.30)-初中及以上/例(%)22.00(73.30)77.00(79.40)-49.00(87.50)28.00(68.30)-注：n 为例数，*表示0.05。变量OSAHS 无 MCI 组(n=56)OSAHS 合并 MCI 组(n=41)P血红蛋白(g/L)148.1313.18141.5116.390.030*血小板计数(109/L)241.00(52.00)226.00(80.00)0.461红细胞计数(1012/L)4.870.464.750.520.195中性粒细胞百分比(%)55.848.2157.418.560.363红细胞压积(L/L)0.440.040.440.040.630血小板压积(%)0.25(0.06)0.24(0.07)0.687白蛋白(g/L)42.33(3.90)40.30(5.20)0.011*球蛋白(g/L)25.75(4.50)24.40(6.30)0.674总胆红素(mol/L)12.55(5.50)11.64(5.20)0.128直接胆红素(mol/L)2.00(1.15)2.10(1.25)0.255间接胆红素(mol/L)10.733.749.183.250.036*尿素(mmol/L)5.021.315.061.110.887肌酐(mol/L)63.7412.3963.8313.620.973尿酸(mol/L)334.50(66.00)307.00(102.00)0.046*表 2OSAHS 无 MCI 组与 OSAHS 合并 MCI 组生化资料比较变量OSAHS无 MCI 组(n=56)OSAHS 合并MCI 组(n=41)PMMSE 总分29.00(2.00)27.00(5.00)0.000*定向力(MMSE)10.00(0.00)10.00(0.00)0.231变量OSAHS 无 MCI 组(n=56)OSAHS 合 MCI 组(n=41)PAHI19.25(28.20)22.03(21.50)0.474LSaO281.50(12.00)78.00(22.00)0.081MSaO293.471.6892.632.080.032*2.2 生化资料比较与 OSAHS 无 MCI 组相比，OSAHS 合并 MCI 组血红蛋白、HSA、间接胆红素(Indirect Bilirubin，IBIL)及 UA 值偏低(0.05)。见表 2。2.3 睡眠资料比较与 OSAHS 无 MCI 组相比，OSAHS 合并 MCI 组MSaO2较低，两组比较差异具有统计学意义(0.05)。见表 3。表 3OSAHS无 MCI组与OSAHS合并 MCI组PSG资料比较注：n 为例数，*表示0.05。2.4 认知量表比较与 OSAHS 无 MCI 组相比，OSAHS 合并 MCI 认知功能损害主要表现在记忆力、注意力、计算力、视空间与执行功能、言语、抽象及延迟回忆等方面(0.05)。见表 4。表 4 OSAHS 无 MCI 组与 OSAHS 合并 MCI 组认知量表的比较 128 2023 年 4 月第 45 卷第 2 期农垦医学Journal of Nongken MedicineApr.2023Vol.45No.2接表 4变量OSAHS无 MCI 组(n=56)OSAHS 合并MCI 组(n=41)P记忆力(MMSE)3.00(0.00)2.00(1.00)0.000*注意力及计算力(MMSE)5.00(1.00)4.00(2.00)0.000*回忆力(MMSE)3.00(0.00)2.00(1.00)0.000*语言(MMSE)9.00(1.00)8.00(2.00)0.000*MoCA 总分26.00(2.00)22.00(5.00)0.000*视空间与执行功能(MoCA)3.00(1.00)2.00(2.00)0.000*命名能力(MoCA)3.00(0.00)3.00(0.00)0.214注意力(MoCA)6.00(1.00)4.00(1.00)0.000*语言(MoCA)3.00(1.00)2.00(2.00)0.000*抽象(MoCA)2.00(1.00)1.00(1.00)0.000*延迟回忆(MoCA)4.00(2.00)2.00(1.00)0.000*定向力(MoCA)6.00(0.00)6.00(0.00)0.081变量年龄(岁)BMI(kg/m2)MSaO2血红蛋白(g/L)白蛋白(g/L)总胆红素(mol/L)直接胆红素(mol/L)间接胆红素(mol/L)尿酸(mol/L)r-0.6130.0160.2630.1400.2970.249-0.1690.3110.248P0.000*0.8750.009*0.1700.003*0.014*0.0980.002*0.014*表 5OSAHS 患者 MoCA 与相关因素之间的相关性分析注：*表示0.05。表 6OSAHS 无 MCI 组与 OSAHS 合并 MCI 组多元线性回归注：95%CI：95%可信区间；VIF(方差膨胀因子)检验协变量之间的共线性；*表示0.05。变量 回归系数(B)P 95%CI VIF 年龄(岁)-0.240 0.000*-0.297-0.183 1.066 MSaO2 0.272 0.118 0.003 0.541 1.049 白蛋白(g/L)0.141 0.048*-0.036 0.319 1.042 间接胆红素(mol/L)0.169 0.022*0.025 0.314 1.090 尿酸(mol/L)0.014 0.004*0.005 0.024 1.115 注：文化程度(1)为文盲与小学水平对比；文化程度(2)为文盲与初中水平对比水平对比；*表示0.05。变量BWalsPOR95%CI年龄(岁)0.19816.5240.000*1.2201.1081.342文化程度-5.5970.061-文化程度(1)4.4585.5840.018*86.3302.1403483.231文化程度(2)4.0444.7560.029*57.0381.5062159.727白蛋白(g/L)-0.1803.8310.050*0.8350.6981.000间接胆红素(umol/L)-0.2598.4910.004*0.7720.6480.919表 7 OSAHS 无 MCI 组与 OSAHS 合并 MCI 组二元 Logistic 回归注：n 为例数，*表示0.05。2.5 相关性分析Spearman 相关性分析结果显示：OSAHS 患者MoCA 得分与年龄呈负相关(0.05)，与 MSaO2、HSA、TBIL、IBIL 及 UA 呈正相关(0.05)。2.6 多元线性回归分析建立回归模型，OSAHS 患者 MoCA 认知得分受年龄、HSA、IBIL 及 UA 的影响(P0.05)。其中年龄增加是 OSAHS 患者认知功能的危险因素，HSA、I-BIL 及 UA 的增加是 OSAHS 患者认知功能的保护因素。见表 6。2.7 二元 Logistic 回归向前似然比法建立模型，认为年龄、文化程度、HSA 及 IBIL 水平相关是 OSAHS 患者发生 MCI 的独立影响因素(0.05)。年龄、文化程度是 OSAHS患者患 MCI 的危险因素，HSA、IBIL 水平是 OSAHS患者患 MCI 的保护因素。见表 7。3讨论我国成人 OSAHS 患病率约为 12%13%14，OSAHS 患认知障碍的风险会增加 26%15，且随着肥胖人群及老龄人口增多风险还会增高16。作为 MCI的可逆袭危险因素，对 OSAHS 及 OSAHS 合并 MCI患者行早期干预和治疗可改善其认知功能17,18，防止继续发展为痴呆，保护患者学习、工作及社交能力。OSAHS 患者夜间反复缺氧可促进 OS 发生，使活性氧自由基(Reactive Oxygenspecies，ROS)重要来 129 第 2 期农垦医学第 45 卷源的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶活性增强19。当 ROS 产生过多或消除减少时，机体抗氧化酶活性降低或功能失调，促进脂质过氧化、炎症因子增多，脑小血管内皮损伤，影响 OSAHS 患者认知功能5,6。相关研究证明低氧血症与痴呆风险密切相关20，本研究也得出 OSAHS 患者认知功能与 MSaO2水平呈正相关的结论，进一步证实缺氧会影响认知功能。HSA 与多价金属离子结合的能力起着重要的抗氧化作用21,22。HSA 经氧化后可使过氧亚硝酸盐、超氧阴离子和次氯酸失活23，消除体内氧化因子。超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase，SOD)是具有抗氧化作用的酶，可治疗 ROS 增加导致的各种病理变化24。当 HSA 运通铜离子时，复合铜离子的 N 端区域便具有 SOD活性，可清除 ROS 起到抗氧化作用22,25。认知障碍者相较于认知正常者体内 HSA 水平更低8，这可能是由于 HSA 中 34 位半胱氨酸残基(Cys34)的游离巯基对氧化非常敏感9,21。当 OS 发生时，Cys34与游离半胱氨酸或谷胱甘肽形成二硫化物起到抗氧化作用，为最主要的 ROS 清除剂之一21。HSA 还可通过结合 IBIL 增强机体抗氧化状态19,26。本研究显示 HSA 对 OSAHS 患者认知功能起保护作用，与陈晋文8及 STEGLICH M 等9证明 HSA 水平的降低和认知功能损害相关一致。胆红素是一种内源性抗氧化剂及自由基清除剂，其中 IBIL 起主要抗氧化作用27,28。ROS 可促进低密度脂蛋白过氧化损伤血管内皮，而 IBIL 与 HSA结合后可使 C-10 亚甲基为等离子体氧化剂提供电子清除 ROS，防止 ROS 过量产生引起的脂质过氧化，对脑血管内皮及认知功能起保护作用19,26。此外IBIL 具有亲脂性，可以抑制脂质过氧化过程的扩散，防止脂质过氧化19。IBIL 与氧化活性物质反应后，会还原为胆绿素，胆绿素还原酶可抑制 NADPH氧化酶活性减少体内 ROS 生成，再循环为胆红素，这种氧化还原循环可显著增强抗氧化能力19,29。李晨10等研究显示较高水平 TBIL 对认知功能具有一定的保护作用，本研究也进一步证明了较高水平的 IBIL 可对 OSAHS 患者认知功能起保护作用，与直接胆红素未见明显相关性。UA 作为一种代谢产物，过去常被认为是一种有害物质，但随着不断研究发现生理浓度的 UA 是重要的抗氧化剂，能够降低体内 OS 水平，对机体有保护作用5。其机制可能与一氧化氮(NO)、过氧亚硝基(ONOO-)及 UA 代谢相关30,31。黄嘌呤氧化酶(Xa-nthine Oxidase，XO)可催化次黄嘌呤和黄嘌呤氧化为 UA31。OS 反应使 XO 等氧化酶类激活，UA 生成增多，UA 可与具有舒血管、保护血管内皮作用的NO 反应产生 ONOO-，起到促氧化作用，减少 NO，使血管紧张素升高，破坏血脑屏障，增加患认知障碍的风险30,31。UA 也可与 ONOO-反应成为稳定的NO 供体，具有舒张血管作用；增多的 NO 可通过抑制 OS 及 XO 活性而降低 UA 水平，对认知功能起保护作用31。同时 UA 作为大脑中最重要的 ROS 清除剂，可在生物分子与氧化剂反应之前与非活性的氧化剂通过电子传递形成尿酸盐自由基，被维生素 C清除，从而减轻 OS 反应的损伤32。随着体内 UA 的水平逐渐升高，当 UA 水平超过 380mol/L 时有明显的 OS 反应，同时体内抗氧化剂水平增加，超过420mol/L 时抗氧化剂水平下降5,11。因此，尽管 UA具有强烈抗氧化作用，但并不能抵消其对血管内皮的损伤，而 UA 在多少水平时这种作用会发生转换，目前研究还尚未明确5。与 HUANG S 等33证明 UA水平与 MMSE 评分呈正相关结果相似，本研究认为当 UA 水平低于 380mol/L 时，UA 水平与 OSAHS患者 MoCA 评分呈正相关。综上所述，较高水平的 HSA、IBIL 及小于380mol/L 的 UA 可通过抗氧化作用对 OSAHS 患者的认知功能起到一定的保护作用。可对 OSAHS患者，尤其是高龄、MSaO2较低患者尽早完善认知量表，关注其抗氧化因子水平，及时对 OSAHS 患者及OSAHS 合并 MCI 患者行相关治疗，防止其认知障碍的发生及加重。本研究不足：(1)相关性分析证明 OSAHS 患者认知功能与 TBIL 也具有一定相关性，但在多元线性回归中显示 TBIL 与 IBIL 具有较强共线性，故此次研究暂纳入 IBIL。(2)二元 Logistic 回归分析中显示文化程度较高患者与文盲水平患者相比更易患 MCI，这与既往调查结果34不符，考虑与此次样本纳入文盲患者较少相关；(3)健康成年男性生理尿酸水平高于女性35，此次选用患者尿酸水平均以小于 380滋mol/L 为标准，此标准是否适合女性尚未可知；(4)本研究集中于住院患者，且无头颅 MRI 结果，可能在诊断等方面存在误差。130 2023 年 4 月第 45 卷第 2 期农垦医学Journal of Nongken MedicineApr.2023Vol.45No.2参考文献：1中国痴呆与认知障碍诊治指南写作组,中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会.2018 中国痴呆与认知障碍诊治指南(五):轻度认知障碍的诊断与治疗J.中华医学杂志,2018,98(17):1294-13012张雯艳,陆媛.老年轻度认知功能障碍患者相关病因及治疗的研究进展J.国际老年医学杂志,2021,42(01):57-613Petersen R C,Lopez O,Armstrong M J,et al.Practice guidelineupdate summary:Mild cognitive impairment:Report of the Guid-eline Development,Dissemination,and Implementation Subcomm-ittee of the American Academy of NeurologyJ.Neurology,2018,90(3):126-1354Naismith S L,Mowszowski L.Sleep disturbance in mild cognitiveimpairment:a systematic review of recent 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