复发性流产.ppt

复发性流产的研究与诊治进展复发性流产（复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）：）：指同一性伴侣连续发生3次及3次以上的自然流产。自然流产：自然流产：通常是指妊娠过程失败、胚胎死亡和胚胎及附属物排出，排出物或胚胎及附属物1000g，孕周28周。病因病因明确者（明确者（50-60%）染色体异常型染色体异常型母体生殖道解剖异常母体生殖道解剖异常内分泌内分泌性性感染感染性性自身免疫性自身免疫性病因病因不明者（不明者（40-50%）同种免疫性同种免疫性病因染色体异常型：指夫妻双方或一方或胚胎染色体染色体异常型：指夫妻双方或一方或胚胎染色体异常所致流产。大多数胚胎异常由亲代生殖细胞异常所致流产。大多数胚胎异常由亲代生殖细胞形成中错误引起；因此其父母染色体检查往往是形成中错误引起；因此其父母染色体检查往往是正常的。正常的。早期自然流产时，染色体异常的胚胎占早期自然流产时，染色体异常的胚胎占5060%，多数为染色体数目异常，其次为染色体结构异，多数为染色体数目异常，其次为染色体结构异常。数目异常有三体、三倍体、及常。数目异常有三体、三倍体、及X单体等，结单体等，结构异常有染色体断裂、倒置、缺失和易位。构异常有染色体断裂、倒置、缺失和易位。染色体异常型染色体异常型（1）先天性发育异常先天性发育异常子宫畸形：单角子宫、双角子宫、双子宫、子宫子宫畸形：单角子宫、双角子宫、双子宫、子宫纵隔等可影响子宫血供和宫腔内环境，造成流产。纵隔等可影响子宫血供和宫腔内环境，造成流产。宫颈机能不全：宫颈机能不全在解剖上表现为宫宫颈机能不全：宫颈机能不全在解剖上表现为宫颈管过短或宫颈内口松弛，是导致晚期习惯性流颈管过短或宫颈内口松弛，是导致晚期习惯性流产的主要原因。产的主要原因。（2）后天性子宫疾病）后天性子宫疾病 Asherman 综合征：由宫腔创伤综合征：由宫腔创伤(如刮宫过如刮宫过深深)、感染或胎盘残留等引起的宫腔粘连和纤维、感染或胎盘残留等引起的宫腔粘连和纤维化等可影响胚胎种植。化等可影响胚胎种植。其他其他:子宫肿瘤可影响子宫内环境。子宫肿瘤可影响子宫内环境。生殖道解剖异常生殖道解剖异常(1)黄体功能不全：黄体中期孕酮峰值低于黄体功能不全：黄体中期孕酮峰值低于28.62nmol/L，或子宫内膜活检与月经周期时间不，或子宫内膜活检与月经周期时间不同步，相差同步，相差2 天以上，即可诊断为黄体功能不全。天以上，即可诊断为黄体功能不全。黄体功能不全在习惯性流产中发生率为黄体功能不全在习惯性流产中发生率为23%60%。孕酮分泌不足，可引起妊娠蜕膜反应不。孕酮分泌不足，可引起妊娠蜕膜反应不良，影响孕卵着床和发育，导致流产。良，影响孕卵着床和发育，导致流产。(2)多囊卵巢综合征在习惯性流产中，多囊卵多囊卵巢综合征在习惯性流产中，多囊卵巢综合征的发生率高达巢综合征的发生率高达58%，而且其中有，而且其中有56%的患者的患者LH 呈高分泌状态。现认为，多囊卵巢综呈高分泌状态。现认为，多囊卵巢综合征高浓度的合征高浓度的LH 可能导致卵细胞第二次减数分可能导致卵细胞第二次减数分裂过早完成、卵母细胞过早成熟，排卵时已是裂过早完成、卵母细胞过早成熟，排卵时已是“老龄卵老龄卵”，从而影响受精和着床过程，从而影响受精和着床过程。内分泌异常型内分泌异常型(3)高催乳素血症高水平的催乳素可直接抑制高催乳素血症高水平的催乳素可直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能。高催乳素血症的临床黄体颗粒细胞增生及功能。高催乳素血症的临床主要表现为闭经和溢乳，当催乳素处于正常值上主要表现为闭经和溢乳，当催乳素处于正常值上限时则可表现为黄体功能不全。限时则可表现为黄体功能不全。(4)糖尿病妊娠早期糖尿病妊娠早期(21 天内天内)，血糖控制良好，血糖控制良好的糖尿病患者，流产的发生率与非糖尿病组无差的糖尿病患者，流产的发生率与非糖尿病组无差异，但血糖控制不良者流产发生率可高达异，但血糖控制不良者流产发生率可高达15%30%。另外，妊娠早期高血糖是造成胚胎畸。另外，妊娠早期高血糖是造成胚胎畸形的危险因素。形的危险因素。(5)甲状腺功能异常有研究表明，甲状腺功能甲状腺功能异常有研究表明，甲状腺功能减退或亢进与流产有关；甲状腺自身抗体阳性者减退或亢进与流产有关；甲状腺自身抗体阳性者可伴有甲状腺功能异常，并见流产发生率显著升可伴有甲状腺功能异常，并见流产发生率显著升高。高。内分泌异常型内分泌异常型同型半胱氨酸（同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）人类细）人类细胞和组织生长所必需的氨基酸，来自动物性食物胞和组织生长所必需的氨基酸，来自动物性食物蛋白质中的甲硫氨酸蛋白质中的甲硫氨酸叶酸、叶酸、VitB6及及VitB12参与参与Hcy的生物转换的生物转换l维生素维生素B12是蛋氨酸合成酶的辅酶是蛋氨酸合成酶的辅酶l叶酸是体内甲基的供体叶酸是体内甲基的供体l缺乏可导致缺乏可导致MTHFR及及CBS活性的降低，阻活性的降低，阻碍蛋氨再生成，造成了碍蛋氨再生成，造成了Hcy的蓄积的蓄积 高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症l抗磷脂抗体综合征抗磷脂抗体综合征 抗磷脂抗体抗磷脂抗体APAl系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 抗核抗体（抗核抗体（ANA）l干燥综合征干燥综合征 抗可抽提的核抗原抗体抗可抽提的核抗原抗体（ENA）自身免疫型自身免疫型自身免疫型自身免疫型APA引起复发性流产的机制：引起复发性流产的机制：（1）高凝状态）高凝状态 作用于血管内皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的释放作用于血管内皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的释放及前列腺素产生，促进血管收缩及血小板聚集及前列腺素产生，促进血管收缩及血小板聚集 与血小板磷脂结合，诱导血小板的粘附与活化与血小板磷脂结合，诱导血小板的粘附与活化 与与-2GP-1的结合抑制了的结合抑制了-2GP-1的抗凝血活性的抗凝血活性（2）直接干预受精卵的发育、着床和胚胎的生长）直接干预受精卵的发育、着床和胚胎的生长 抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞，使胎盘抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞，使胎盘-HCG合成和分泌减少合成和分泌减少 抑制滋养细胞增殖抑制滋养细胞增殖 减弱滋养细胞侵蚀能力，干扰子宫螺旋动脉血管重减弱滋养细胞侵蚀能力，干扰子宫螺旋动脉血管重铸铸病因不明型病因不明型u同种免疫型同种免疫型u该型流产的诊断是排除性诊断，即排除染色体异常、该型流产的诊断是排除性诊断，即排除染色体异常、解剖结构异常、内分泌失调、生殖道感染以及自身免解剖结构异常、内分泌失调、生殖道感染以及自身免疫疾病方面的病因，未能发现其他导致流产的原因，疫疾病方面的病因，未能发现其他导致流产的原因，称之为同种免疫型，也可称为原因不明复发性流产称之为同种免疫型，也可称为原因不明复发性流产。同种免疫型同种免疫型主要发病机理：主要发病机理：（1）组织相容性抗原系统（）组织相容性抗原系统（HLA）与复发性流产）与复发性流产1、滋养细胞膜上存在的、滋养细胞膜上存在的HLA-G抗原，通过与抗原，通过与NK细胞细胞和和T 细胞上的抑制性受体结合，传导抑制信号，细胞上的抑制性受体结合，传导抑制信号，阻抑阻抑细胞毒效应，保护或阻抑细胞免受蜕膜细胞毒效应，保护或阻抑细胞免受蜕膜NK细胞和细胞和CD+8 T 细胞杀伤。如果细胞杀伤。如果HLA-G表达异常或在接触表达异常或在接触HLA-G时释放细胞因子异常，则会对滋养层产生免疫时释放细胞因子异常，则会对滋养层产生免疫攻击，导致流产。攻击，导致流产。研究发现，在原因不明复发性流产患者的绒毛滋研究发现，在原因不明复发性流产患者的绒毛滋养细胞上，养细胞上，HLA-G表达水平明显降低。表达水平明显降低。同种免疫型同种免疫型2、HLA中存在易感基因单元型和易感基因，导致母中存在易感基因单元型和易感基因，导致母体对胚胎抗原反应不足或产生不适当的免疫反应。体对胚胎抗原反应不足或产生不适当的免疫反应。研究发现：研究发现：HLA-DQB1*0604，0605等位基因与等位基因与DQA1*01-DQB1*0604，0605单元型可能是该病的单元型可能是该病的感基因单元型和易感基因。感基因单元型和易感基因。同种免疫型同种免疫型（2）保护性抗体和）保护性抗体和(或或)封闭抗体异常封闭抗体异常与复发性流产与复发性流产 封闭抗体可通过与母体反应性淋封闭抗体可通过与母体反应性淋巴细胞结合，或通过与抗原结合，达到巴细胞结合，或通过与抗原结合，达到阻断细胞免疫反应的目的。这类抗体产阻断细胞免疫反应的目的。这类抗体产生将取决于对胎儿抗原的识别。生将取决于对胎儿抗原的识别。抗体（抗体（AB）介导的胚胎毁损或保护介导的胚胎毁损或保护对称性对称性ABs结合结合效应器功能效应器功能补体激活补体激活细胞毒的细胞毒的吞噬作用吞噬作用胚胎毒性ABsFabFc不对称不对称ABs结合结合无效应器功能无效应器功能无补体无补体无细胞毒性无细胞毒性无吞噬作用无吞噬作用封闭封闭ABs(隐匿胚胎抗原)导致流产导致流产胚胎保护胚胎保护甘露糖甘露糖甘露糖甘露糖同种免疫型同种免疫型（3）细胞免疫与复发性流产）细胞免疫与复发性流产 1、NK细胞与复发性流产细胞与复发性流产 NK细胞根据膜表面标记，可分为，细胞根据膜表面标记，可分为，CD56+CD16+和和 CD56+CD16-两个亚群。两个亚群。前者对胚胎起免疫杀伤和排斥作用，后者对前者对胚胎起免疫杀伤和排斥作用，后者对胚胎起免疫防护和营养作用。胚胎起免疫防护和营养作用。研究发现，原因不明难免流产患者与正常妊研究发现，原因不明难免流产患者与正常妊娠妇女相比，原因不明难免流产患者蜕膜中娠妇女相比，原因不明难免流产患者蜕膜中CD56+CD16+大颗粒淋巴细胞明显增多，大颗粒淋巴细胞明显增多，而而CD56+CD16-大颗粒淋巴细胞明显降低。大颗粒淋巴细胞明显降低。同种免疫型同种免疫型2、巨噬细胞分泌细胞因子异常与复发性流产巨噬细胞分泌细胞因子异常与复发性流产 巨噬细胞在母胎界面的免疫耐受形成中起枢轴作巨噬细胞在母胎界面的免疫耐受形成中起枢轴作用。妊娠期巨噬细胞能产生一系列细胞因子用。妊娠期巨噬细胞能产生一系列细胞因子:IL-1、IL-6、TNF-a、转化生长因子、转化生长因子(TGF-)、前列腺素、前列腺素E2(PGE2)、一氧化氮、一氧化氮(NO)以及吲哚胺以及吲哚胺2,3 二氧化二氧化酶酶(IDO)，参与妊娠子宫细胞因子网络系统，调节细，参与妊娠子宫细胞因子网络系统，调节细胞的生长、分化，抑制局部免疫反应，松弛平滑肌，胞的生长、分化，抑制局部免疫反应，松弛平滑肌，在保持子宫处于安静状态中起重要作用。巨噬细胞活在保持子宫处于安静状态中起重要作用。巨噬细胞活性异常可导致流产的发生。性异常可导致流产的发生。导致流产导致流产导致流产导致流产Th1Th1TNFTNFa a a aIFNIFN IL-2IL-2IL-12IL-12IL-18IL-18Th2Th2IL-4IL-4IL-5IL-5IL-6IL-6IL-10IL-10IL-13IL-13Th1Th1应答为主应答为主应答为主应答为主Th1Th1细胞因子触发细胞因子触发细胞因子触发细胞因子触发同种免疫型同种免疫型CD4+T 细胞可分为细胞可分为Th1 和和Th2 两个亚群，两个亚群，Th1 细胞细胞分泌分泌IL-2、IFN-及及TNF-，有免疫杀伤作用，可抑制，有免疫杀伤作用，可抑制胚胎着床、滋养细胞生长和胚胎着床、滋养细胞生长和胚胎发育，对妊娠有害。胚胎发育，对妊娠有害。Th2 细胞分泌细胞分泌IL-4、IL-5、IL-10 等，主要介导等，主要介导B 细胞细胞增殖，抗体产生和同种排斥增殖，抗体产生和同种排斥反应的免疫耐受，有利于妊反应的免疫耐受，有利于妊娠。娠。3、Th1/Th2 平衡失调与复发性流产：平衡失调与复发性流产：同种免疫型同种免疫型 研究表明：正常妊娠时，研究表明：正常妊娠时，Th1/Th2 比值的变化向比值的变化向以以Th2 型细胞因子为主的模式转化。当型细胞因子为主的模式转化。当Th1/Th2 比比值的变化向值的变化向Th1 型细胞因子偏离时，则可能会损伤胎型细胞因子偏离时，则可能会损伤胎盘滋养细胞和胎儿，导致复发性流产的发生。对原因盘滋养细胞和胎儿，导致复发性流产的发生。对原因不明复发性流产患者进行主动免疫治疗，可促使不明复发性流产患者进行主动免疫治疗，可促使Th1/Th2 平衡向平衡向Th2 型细胞因子为主的模式转化，从而有型细胞因子为主的模式转化，从而有利于妊娠获得成功。利于妊娠获得成功。RSARSA的病因筛查流程的病因筛查流程一般检查：一般检查：包括病史采集、妇科检查、影像学等物理诊断技术；包括病史采集、妇科检查、影像学等物理诊断技术；特殊检查：特殊检查：染色体检查：夫妇染色体核型分析、绒毛培养细胞核型分析；染色体检查：夫妇染色体核型分析、绒毛培养细胞核型分析；解解剖剖因因素素检检查查：B B超超检检查查，必必要要时时添添加加子子宫宫输输卵卵管管碘碘油油造造影影或或宫宫、腹腹腔镜、宫腔镜检查；腔镜、宫腔镜检查；内分泌检查：包括性激素、甲状腺及胰岛功能测定等；内分泌检查：包括性激素、甲状腺及胰岛功能测定等；巨细胞病毒、弓形虫感染等方面的检测；巨细胞病毒、弓形虫感染等方面的检测；血血凝凝状状态态的的检检测测：血血小小板板聚聚集集试试验验(PagT)(PagT)、D-D-二二聚聚体体、血血小小板板膜膜颗颗粒粒蛋白（蛋白（GmpGmp140140）和部分凝血活酶时间（）和部分凝血活酶时间（APTTAPTT）；）；自自身身抗抗体体检检测测：包包括括IFANAIFANA（荧荧光光抗抗核核抗抗体体）、ENAENA抗抗体体（抗抗可可抽抽提提的的核核抗抗原原抗抗体体），包包括括抗抗SmSm、RNPRNP、SS-ASS-A、SS-BSS-B等等、ACLACL（抗抗心心磷磷脂脂抗抗体体）、抗抗2-2-糖糖蛋蛋白白-1-1抗抗体体（抗抗2-GP-12-GP-1抗抗体体）、LACLAC（狼狼疮疮抗抗凝凝因因子子）等；等；其其他他免免疫疫指指标标检检查查：包包括括IgGIgG、IgMIgM、IgAIgA、C3C3、CH50CH50、微微量量淋淋巴巴细细胞胞毒试验及单向混合淋巴细胞培养抑制实验等。毒试验及单向混合淋巴细胞培养抑制实验等。RSA筛查流程筛查流程自身免疫型的治疗自身免疫型的治疗采采用用小小剂量量、短短疗程程、个个体体化化免免疫疫抑抑制制和和抗抗凝凝疗法法，具体用法如下。具体用法如下。（1）免疫抑制免疫抑制疗法采用小法采用小剂量量泼尼松尼松指征指征为抗磷脂抗体持抗磷脂抗体持续阳性或呈中、高水平阳性或呈中、高水平药物物剂量量5mg/d用用药时间：确确定定妊妊娠娠开开始始用用药，用用药疗程程长短短根根据据抗抗磷磷脂脂抗抗体体水水平平变化化：频繁繁出出现阳阳性性或或持持续阳阳性性者者用用药至至妊妊娠娠结束束；用用药期期间抗抗体体水水平平转阴阴1-2个个月月可可考考虑停停药。合并合并SLE者，者，泼尼松用尼松用药剂量及用法根据量及用法根据SLE治治疗方方案。案。自身免疫型的治疗自身免疫型的治疗（2）抗凝抗凝疗法法采用小采用小剂量阿司匹林和量阿司匹林和/或低分子肝素。或低分子肝素。阿阿司司匹匹林林适适用用于于血血小小板板激激活活状状态者者（血血小小板板聚聚集集试验和和/或或GMP-140水平增高）；水平增高）；用用药时间：从确定妊娠开始至：从确定妊娠开始至产前前3天。天。药物物起起始始剂量量为25 mg/d，后后继用用量量根根据据控控制制血血小小板板聚聚集集试验在在35-75/ml之之间所所需需要要的的剂量量调节，一一般般用用量在量在2575 mg/d之之间。PAGT 35%停停药自身免疫型的治疗自身免疫型的治疗低低分分子子肝肝素素（依依诺肝肝素素）适适用用于于D-二二聚聚体体水水平平等等于于或或大于大于1.0g/ml的高凝状的高凝状态者或者或APTT 30秒的高凝状秒的高凝状态者。者。用用药时间：从确定妊娠开始：从确定妊娠开始妊妊娠娠期期间密密切切检测D-二二聚聚体体水水平平变化化，药物物剂量量为4000U QD 皮皮下下注注射射，后后继剂量量为根根据据D-二二聚聚体体水水平平维持在持在0.2-0.4g/ml左右，左右，进行行剂量量调整。整。D-二二聚聚体体水水平平维持持在在0.2 0.4g/ml 或或APTT延延长1.5倍以上，停倍以上，停药。同种免疫型的治疗同种免疫型的治疗采用小采用小剂量淋巴量淋巴细胞主胞主动免疫免疫疗法。法。免免疫疫原原可可为患患者者丈丈夫夫或或无无关关第第三三个个体体淋淋巴巴细胞胞（男男性性或或女女性性均均可可使使用用），疗程程从从孕孕前前开开始始，孕孕前前主主动免免疫疫2次次为一一个个疗程程，孕孕后后再再主主动免免疫疫一一个个疗程程。每每次次免免疫疫淋淋巴巴细胞胞总数数为2030106，皮皮下下注注射射，间隔隔3周周。第第一一疗程程结束束后后，鼓鼓励励患患者者在在3个个月月内内妊妊娠娠，如如获妊妊娠娠则再再进行行1个个疗程程。如如未未妊妊娠娠则在在排排除除不不育育症的情况下，重新症的情况下，重新进行行1个个疗程免疫。程免疫。谢谢！谢谢！