伊曲康唑高温稳定.doc

本发明涉及包含具有生物利用度显著改善的伊曲康唑组合物和它们的制备方法。更具体地，本发明涉及包含几乎不溶的药物伊曲康唑，脂肪酸或脂肪族醇和表面活性剂的组合物和它们的制备方法。按照本发明的组合物作为自微乳化药物递送系统(SMEDDS)，其中微溶药物伊曲康唑溶解和分散在水中形成mocoidal相，mocoidal相溶解在水中形成微乳。由于增大的溶出性质和增大的生物利用度，使用少于商品药物制剂如斯皮仁诺胶囊的量，按照本发明的组合物显示相同的功效，并且比商品药物制剂如斯皮仁诺胶囊更便宜。
权利要求(47)
1.一种粘性相中的组合物，其包含几乎水不溶性的伊曲康唑、脂肪酸或脂肪族醇和表面活性剂。
2.按照权利要求1的组合物，当对人体给药时其形成SMEDDS。
3.按照权利要求1的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪族醇选自油酸，十八烷醇，豆蔻酸，亚油酸或月桂酸，癸酸，辛酸，己酸及其混合物。
4.按照权利要求3的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪族醇选自油酸，月桂酸，癸酸，辛酸，己酸及其混合物。
5.按照权利要求3的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪族醇选自油酸，月桂酸，辛酸及其混合物。
6.按照权利要求1的组合物，其中所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠及其衍生物，泊洛沙姆及其衍生物，labrafil，labrafac，聚山梨酯，山梨糖醇酐酯，聚氧乙烯化蓖麻油，PEG-60氢化蓖麻油，PEG-40氢化蓖麻油，十二烷基谷氨酸钠，和椰油两性二醋酸二钠以及混合物。
7.按照权利要求6的组合物，其中所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠及其衍生物，聚山梨酯，山梨糖醇酐酯及其混合物。
8.按照权利要求7的组合物，其中所述表面活性剂选自吐温20，吐温40，吐温60，吐温80及其混合物。
9.按照权利要求8的组合物，其中所述表面活性剂选自吐温20，吐温80及其混合物。
10.按照权利要求1的混合物，其另外包含辅助表面活性剂。
11.按照权利要求1的混合物，其中所述辅助表面活性剂选自聚乙二醇及其衍生物，包含乙醇的醇类，乙氧基二乙二醇，丙二醇，油酸乙酯，甲基吡咯烷酮，乙基吡咯烷酮，丙基吡咯烷酮，甘油，木糖醇，山梨糖醇，葡萄糖，甘露醇及其混合物。
12.按照权利要求11的组合物，其中所述辅助表面活性剂是聚乙二醇。
13.按照权利要求1的组合物，其另外包含一种或多种有机酸。
14.按照权利要求1的组合物，其中所述有机酸选自柠檬酸，富马酸，马来酸，苹果酸，水杨酸，甲酸，乙醇酸，乳酸，乙酸，丙酸，α-和β-羟酸，其混合物。
15.按照权利要求13的组合物，其中所述有机酸是柠檬酸。
16.按照权利要求1的组合物，其另外包含选自油，抗氧化剂，崩解剂和起泡剂中的一种或多种。
17.按照权利要求16的组合物，其中所述油选自辛酸/癸酸甘油三酯，α-红没药醇，乙酸生育酯，脂质体，包括磷脂酰胆碱的磷脂，苹果酸二-C12-13烷基酯，椰油辛酸酯/癸酸酯，辛酸十六烷基酯，和氢化蓖麻油。
18.按照权利要求16的组合物，其中所述油选自2，6-二叔丁基对甲酚(BHT)，亚硫酸氢钠，α-生育酚，维生素C，β-胡萝卜素，棕榈酸抗坏血酸酯，醋酸生育酚，富马酸，nalic acid，丁基化羟基苯甲醚，没食子酸丙酯，和抗坏血酸钠。
19.按照权利要求16的组合物，其中所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，羟基乙酸淀粉钠，微晶纤维素，交联聚乙烯聚吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮，低取代的羟丙基纤维素，藻酸，羧甲基纤维素的钙盐和钾盐，胶体二氧化硅，瓜耳胶，硅酸铝镁，甲基纤维素，粉状纤维素，淀粉和藻酸钠。
20.按照权利要求16的组合物，其中所述起泡剂是NaHCO3orNa2CO3。
21.按照权利要求1的组合物，其包含8-12重量份的伊曲康唑，8-60重量份的脂肪酸，64-120重量份的表面活性剂，和16-24重量份的有机酸。
22.按照权利要求21的组合物，其包含8-12重量份的伊曲康唑，8-60重量份的油酸，64-120重量份的吐温20或80，和16-24重量份的柠檬酸。
23.按照权利要求1的组合物，其包含8-12重量份的伊曲康唑，40-60重量份的选自油酸，月桂酸，辛酸及其混合物的脂肪酸，64-96重量份的吐温20或80，和16-24重量份的柠檬酸。
24.按照权利要求23的组合物，其中所述脂肪酸是月桂酸和辛酸的混合物，并且含量为40-60重量份。
25.按照权利要求23的组合物，其中所述脂肪酸是月桂酸和辛酸的混合物，并且月桂酸含量为8-12重量份，辛酸为32-48重量份。
26.填充按照权利要求1至25中任何一项的组合物的软胶囊制剂。
27.按照权利要求26的软胶囊制剂，其包含30-120mg伊曲康唑。
28.按照权利要求27的软胶囊制剂，其包含30-80mg伊曲康唑。
29.按照权利要求28的软胶囊制剂，其包含40-60mg伊曲康唑。
30.填充按照权利要求1至25中任何一项的组合物的硬胶囊制剂。
31.按照权利要求30的硬胶囊剂，其包含30-120mg伊曲康唑。
32.按照权利要求31的硬胶囊剂，其包含30-80mg伊曲康唑。
33.按照权利要求32的硬胶囊剂，其包含40-60mg伊曲康唑。
34.一种配制成固体粉末的药物制剂，其是通过将按照权利要求1至25中任何一项的组合物与基质混合，熔融并干燥混合物以粉碎它来制备的，或者制成压制颗粒，小球或胶囊，其是通过另外压缩或配制所述固体粉末来制备的。
35.按照权利要求34的药物制剂，其中所述基质是聚合物基质。
36.按照权利要求35的药物制剂，其中所述聚合物基质选自聚乙二醇，carbowax和聚乙烯吡咯烷酮。
37.按照权利要求35的药物制剂，其中所述基质另外包含水溶性基质。
38.按照权利要求37的药物制剂，其中所述水溶性基质选自明胶，树胶，碳水化合物，纤维素及其衍生物，聚环氧乙烷及其衍生物，聚乙烯醇，聚丙烯酸及其衍生物，聚甲基丙烯酸甲酯，和无机化合物。
39.按照权利要求34的药物制剂，其包含30-120mg伊曲康唑。
40.按照权利权利39的药物制剂，其包含30-80mg伊曲康唑。
41.按照权利权利40的药物制剂，其包含40-60mg伊曲康唑。
42.制备按照权利要求1的组合物的方法，其包含下列步骤：加热熔融或真空熔融伊曲康唑，脂肪酸或脂肪族醇和表面活性剂的混合物；和冷却熔融的混合物。
43.按照权利要求42的方法，其另外包含在冷却后粉碎的步骤。
44.按照权利要求42的方法，其中所述混合物另外包含有机酸。
45.按照权利要求42的方法，其中所述混合物另外包含选自油，抗氧化剂，崩解剂和起泡剂的一种或多种。
46.制备按照权利要求13的组合物的方法，其包含步骤：加热熔融或真空熔融伊曲康唑，有机酸和表面活性剂的混合物；将熔融的混合物冷却至40℃；向其中加入表面活性剂和脂肪酸；和在室温下冷却产生的混合物。
47.按照权利要求46的方法，其另外包含在室温下冷却后的粉碎步骤。
说明
包含伊曲康唑的组合物和它们的制备方法
技术领域
本发明涉及包含具有显著改善的生物利用度的伊曲康唑的组合物，更具体地，包含几乎水不溶性的伊曲康唑，脂肪酸或脂肪族醇，和表面活性剂的药物组合物。此外，本发明涉及制备该组合物的方法。
背景技术
伊曲康唑是具有C35H30C12N8O4的分子式和705.64的分子量的吡咯抗真菌剂。以淡黄色粉末存在的伊曲康唑在水中几乎不溶和在乙醇中微溶，分别显示≤1μg/ml和300μg/ml的溶解度，而在二氯甲烷中容易溶解，显示239mg/ml的溶解度。此外，伊曲康唑作为弱碱性(pKa＝3.7)，在低pH值下如在胃液中几乎完全电离，并且具有高脂溶性。当被口服、肠胃外和局部给药时，已知伊曲康唑显示广谱的抗真菌活性(US 4,267,179)。如在美国专利4,267,179中公开，伊曲康唑或(±)-顺-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基oxolan-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮是为口服，肠胃外和局部使用开发的广谱抗真菌化合物。此外，国际专利WO 93/19061公开制备由四种非对映异构体的混合物组成的伊曲康唑的方法，和伊曲康唑的用途。
然而，当向身体给药时，由于伊曲康唑的微弱的水溶性，很多含有伊曲康唑药物在消化液中溶解度和溶出速率低方面是有问题的，从而减小它的生物利用度。即，当被溶解在胃肠液中时，固体形式的药物可以通过内皮细胞吸收。因此，在几乎水不溶性药物的情形中，由于在胃肠液中从它们固体制剂的它们的溶出速率缓慢，它们的溶出过程对于它们的吸收是限速步骤。因此，药物的溶出速率直接影响发挥它们效果所需的时间，以及它们的功效的强度和持续时间。即，因为在血液中的药物浓度是它们吸收率和降解率的函数，它们的不良溶出导致血液中减小的最大浓度以及在血液中它们有效浓度的持续时间的变化。为了解决几乎水不溶性药物如伊曲康唑的这些问题，已经有多种尝试来增大它们的溶解度或溶出速率并因此改善它们的生物利用度。然而，在提高它的溶解度和生物利用度的同时，几乎水不溶性的伊曲康唑在被配制成经济和药物可接受的形式方面存在许多限制。
为了解决这些问题，在制药学领域已经开发多种药物制剂，目的在于增大几乎水不溶性药物的溶解度或溶出速率。例如，为了改善它们的生物利用度，存在许多报导：涉及使用微粉化调节粒径，多晶型和无定形粉末制剂，低共熔混合物制剂，使用表面活性剂形成胶束，溶剂沉积法，干酏剂法，使用惰性水溶性载体的共沉淀法，固体分散体法，使用环糊精制备包合配合物，可以一起使用适当的溶剂和药物，添加剂等。尽管这些努力，这些方法在经济和效率方面还存在问题，因为药物的溶解度依赖于制备它们的药物制剂的方法而变化。在下列参考文献中公开使用固体分散体法的药物的药物制剂。
(1)国际专利WO 85/02767和美国专利4,764,604公开在溶解度和生物利用度方面增加的复合物，其是使用环糊精或其衍生物制备的。
(2)国际专利WO 90/11754公开一种气溶胶制剂，其包含具有减小的粒径的药物，因而便于药物的给药。
(3)国际专利WO 93/15719公开一种外用的含有伊曲康唑的脂质体制剂，其是使用磷脂和溶剂系统制备的。
(4)国际专利WO 95/31178公开一种使用乳剂或液体溶液的外用制剂，该乳剂或液体溶液是使用环糊精或它的衍生物制备，其可附着在鼻粘膜或阴道粘膜中。
(5)国际专利WO 94/05236公开在药物的溶解度和生物利用度方面改善的可口服给药的制剂，其中具有25-30目的糖球作为核心材料的珠粒(bead)被亲水聚合物，特别是羟丙基甲基纤维素和抗真菌剂，特别是伊曲康唑包衣，最后用密封薄膜衣包衣，并填充于适于口服给药的胶囊中，它含有伊曲康唑的药物制剂现在可商购，并被称为“斯皮仁诺(sporanox)TM”。
(6)国际专利WO 97/44014公开包含颗粒的伊曲康唑的药物组合物，其可以通过首先制备包含伊曲康唑的固体分散体和适当的水溶性聚合物，然后任选地通过包括熔融挤出法的各种技术研磨或粉碎固体分散体获得，其通过增大药物的溶出速率具有改善的生物利用度，而且减小生物利用度依照摄食的变化。
如在国际专利No.WO 94/05236(Janssen Phamaceutica N.V.)所述，可以通过喷雾伊曲康唑和亲水聚合物，更具体地羟丙基甲基纤维素的混合物于大约25-30目的极小核心的糖球上，接着干燥和用聚乙二醇(polyethylene glycole)密封来制备具有良好溶解性和生物利用度的珠粒。将大约460mg珠粒，相当于约100mg伊曲康唑填充于适于口服给药的胶囊中，将这些胶囊中的两个每日一次给药于遭受真菌感染的患者。然而，该珠粒具有如下缺点。它们的生物利用度容易受摄食影响，并且它们的制备方法复杂。使用有机溶剂如二氯甲烷，其通过显示残留毒性而对人有害。另外，它们的生物利用度在个体间存在大的差异。
在另一方面，如国际专利WO 97/44014所述，药物组合物包含粒径为50-500μm的颗粒，其可以通过真空-熔融包含伊曲康唑(intraconazole)和适当水溶性聚合物的混合物，冷却熔融的混合物以固化它的方法制备固体分散体，然后任选地研磨或粉碎固体分散体来获得，其中还可以通过喷雾干燥挤出物，或者简单地将压出物倾倒在宽阔的表面上和然后蒸发溶剂来制备固体分散体。可以每日一次给药该单剂量形式并且其另外包含药用添加剂。然而，该方法具有缺点，因为即使伊曲康唑是非常热稳定的，由于熔融挤出物是在大约120-300℃的高温下操作，水溶性聚合物和添加剂会碳化或变性，并且高温控制是困难和复杂的，因此重现性差并招致高成本。
韩国专利申请1998/27730(Choongwae Pharma.Corp.)公开可以口服给药的几乎水不溶性伊曲康唑的制剂，其中将伊曲康唑和pH-依赖型(pH-dependent)水溶性聚合物溶解和分散在溶剂中，所述pH-依赖型水溶性聚合物在药用上是稳定的和在低pH值下迅速溶解，然后将混合物喷雾干燥以产生固体分散体，其导致伊曲康唑增大的溶出度和它的迅速溶出而与摄食无关，从而改善伊曲康唑的生物利用度，其中固体分散体意指固态聚合物或者一种或多种活性成分在惰性载体中的均匀分散体。然而，包括冷冻干燥，自然干燥和在氮气下干燥，通过其使用水溶性聚合物作为载体来制备固体分散体的溶剂法在通常产生药物制剂效率的低再现性，以及招致高成本和要求长时间来制备该药物制剂的方面是有问题的。当使用真空熔融法时，会影响药物的稳定性，因为药物和载体必须在高于它们熔点的温度下真空熔融，并且必须慎重进行制备药物制剂的方法因为挤出物的冷却条件负面影响药物制剂的功效。此外，溶剂-熔融法，其是在溶剂法或真空熔融法不允许单独使用时采用的，具有花费长时间来制备药物制剂的缺点。特别是，由于它们的残留性能使用的有机溶剂对于人体有害，并且固体分散体颗粒容易聚集并因此难以再结晶。此外，未实现通过增大药物溶出速率可以获得的它们剂量的减小。药物的溶出速率在人工胃液(pH1.2)中很高，但没有关于药物制剂在人体中的生物利用度的可靠数据。
如在韩国专利申请1997/70873(Dong-A Pharmaceutical Co.Ltd.)中所公开，通过将几乎水不溶性伊曲康唑与药用水溶性糖(蔗糖，葡萄糖，乳糖，甘露醇，山梨糖醇，果糖等)混合，加热和真空-熔融混合物，然和冷却熔融的混合物可以制备具有改善的溶出度和溶出速率的新型药物组合物，其被配制为胶囊或片剂。由于使用便宜的糖和制备方法的简单包含伊曲康唑的药物组合物具有极好的稳定性并且是经济的。该方法不使用有机溶剂，但具有缺点，因为真空熔融步骤是在大约160-180℃下进行，在该温度下水溶性糖会变性，导致高价产品，另外未实现通过改善药物溶出速率可以获得的剂量的减小。此外，没有关于在人中的生物利用度的详细信息，因而使它的实际使用困难。
如上所述，为了实现几乎水不溶性的伊曲康唑改善的溶出度和溶出速率，使用包括真空熔融挤出，喷雾干燥和溶液蒸发的各种技术可以制备包含伊曲康唑的固体分散体，但是所有的这些技术具有效率低，复杂，不经济和由于使用有机溶剂而有害的明显缺点。
发明内容
为了解决在背景技术中遇到的、伊曲康唑的溶出，被人体吸收和药物制剂的问题，本发明人对含有伊曲康唑的药物组合物进行深入和详尽的研究，导致发现包含伊曲康唑，脂肪酸或脂肪族醇，以及表面活性剂的粘性组合物迅速溶解和分散在胃肠液中并形成非常稳定的微乳，如此通过增大它的溶出速率改善伊曲康唑的生物利用度，从而完成本发明。
因此本发明的一个目的是提供包含伊曲康唑、具有显著改善的溶出和生物利用度的新型组合物。
本发明的另一个目的是提供包含伊曲康唑，脂肪酸或脂肪酸醇，和表面活性剂的粘性组合物。
本发明还有一个目的是提供粘性组合物，其是通过将几乎水不溶性的伊曲康唑熔融或分散在脂肪酸，表面活性剂和药用添加剂中制备。
本发明的另一个目的是提供填充所述组合物的软胶囊剂或硬胶囊剂。
本发明还有一个目的是提供固体粉末制剂，其是通过将所述组合物与基质混合，然后干燥混合物制备的。
本发明还有一个目的是提供制备所述组合物的方法。
本发明还有一个目的是提供制备所述组合物的方法，其包含熔融混合伊曲康唑，脂肪酸，或脂肪酸醇，表面活性剂和药物可混合添加剂，并磨碎产生的混合物。
附图简述图1是在口服给药包含40mg按照本发明的伊曲康唑的软胶囊剂和包含100mg伊曲康唑的可商购制剂(斯皮仁诺TM胶囊)之后对时间绘制伊曲康唑的血浆浓度(μg/ml)的曲线图。
实施本发明的最好模式本发明涉及具有显著改善的生物利用度的包含伊曲康唑的组合物和它的制备方法。按照本发明，提供一种组合物，其包含(a)几乎水不溶性伊曲康唑，(b)脂肪酸或脂肪族醇和(c)表面活性剂，及其制备方法。按照本发明，该组合物是一种粘性形式，其中几乎水不溶性的伊曲康唑被溶解或分散在脂肪酸和表面活性剂中。此外，将该组合物溶解在水中形成微乳，由此使它用于自微乳化药物递送系统(SMEDDS)。
用于本发明组合物的脂肪酸或脂肪族醇的实例包括，但不限于油酸，十八烷醇，豆蔻酸，亚油酸或月桂酸，癸酸，辛酸，和己酸。优选油酸，月桂酸，癸酸，辛酸和己酸。
用于本发明的表面活性剂的实例包括但不限于十二烷基硫酸钠及其衍生物，泊洛沙姆(poloxamer)及其衍生物，饱和聚乙二醇化甘油酯(所谓的Gelucire)，labrasol，各种聚山梨酯，其示例为聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯(以下称为“吐温20”)，聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯(以下称为“吐温40”)，聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯(以下称为“吐温60”)，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(以下称为“吐温80”)，山梨糖醇酐酯，其示例为失水山梨糖醇单月桂酸酯(以下称为“司盘20”)，失水山梨糖醇单棕榈酸酯(以下称为“司盘40”)，失水山梨糖醇单硬脂酸酯(以下称为“司盘60”)，失水山梨糖醇单油酸酯(以下称为“司盘80”)，失水山梨醇三月桂酸酯(以下称为“司盘25”)，失水山梨醇三油酸酯(以下称为“司盘85”)和失水山梨醇三硬脂酸酯(以下称为“司盘65”)，聚氧乙烯化蓖麻油(cremophor)，PEG-60氢化蓖麻油，PEG-40氢化蓖麻油，十二烷基谷氨酸钠，和椰油两性二醋酸二钠(disodiumcocoamphodiacetate)。优选阴离子表面活性剂十二烷基硫酸钠及其衍生物，非离子型表面活性剂吐温20，40，60，80，25，85和65，山梨糖醇酐酯司盘20，40，60，80，25，85和65，最优选吐温20，40，60和80。
优选按照本发明的组合物另外包含一种或多种有机酸以防止在储藏期间伊曲康唑再结晶。用于本发明的有机酸的实例包括柠檬酸。此外，所述有机酸包括富马酸，马来酸，苹果酸，水杨酸，甲酸，乙醇酸，乳酸，乙酸，丙酸，和α-或β-羟酸。
按照本发明的组合物另外包含与表面活性剂一起的辅助表面活性剂以有效稳定粘性的自微乳化药物递送系统(SMEDDS)和增加溶出。辅助表面活性剂的实例包括聚乙二醇(PEG)及其衍生物，包含乙醇的醇类，乙氧基二乙二醇(transcutol)(例如乙氧基二甘醇)，丙二醇，油酸乙酯，甲基吡咯烷酮，乙基吡咯烷酮，丙基吡咯烷酮，甘油，木糖醇，山梨糖醇，葡萄糖，和甘露醇。优选辅助表面活性剂是乙氧基二乙二醇(transcutol)，丙二醇，和油酸乙酯。
此外，按照本发明的组合物在不负面影响其状态和功效的范围内另外包含各种添加剂，其示例为油，抗氧化剂，崩解剂和起泡剂。
用于本发明组合物的油包括但不限于各种labrafac(例如，辛酸/癸酸甘油三酯或中链甘油三酯)，丙二醇辛酸酯/癸酸酯，各种labrafil(例如oleoilmicrogol-6甘油酯，linoleoil microgol-6甘油酯)，丙二醇月桂酸酯，甘油单油酸酯，甘油单亚油酸酯，甘油单油酸酯/亚油酸酯，α-红没药醇，乙酸生育酯，包括磷脂酰胆碱的磷脂，苹果酸二-C12-13烷基酯，椰油辛酸酯/癸酸酯，辛酸十六烷基酯，和氢化蓖麻油。
用于本发明组合物的抗氧化剂的实例包括但不限于2，6-二叔丁基对甲酚(BHT)，亚硫酸氢钠，α-生育酚，维生素C，β-胡萝卜素，棕榈酸抗坏血酸酯，醋酸生育酚，富马酸，nalic acid，丁基化羟基苯甲醚，没食子酸丙酯，和抗坏血酸钠。该抗氧化剂可以以组合物总量的0.0001-10％直接或者在制备固体制剂期间加入粘性组合物。
用于本发明的崩解剂的实例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠，羟基乙酸淀粉钠(Primojel)，微晶纤维素(Avicel)，交联聚乙烯聚吡咯烷酮(Polyplasdone)和其它可商购的PVP，低取代的羟丙基纤维素，藻酸，羧甲基纤维素(CMC)的钙盐和钾盐，胶体二氧化硅，瓜耳胶，硅酸铝镁，甲基纤维素，粉状纤维素，淀粉和藻酸钠。当被配制为压制颗粒，小球，颗粒剂或片剂时使用药物可接受的方法可以将崩解剂直接加入本发明的粘性组合物或其固体粉末制剂。用量范围典型地为1-50重量％。
用于本发明组合物的起泡剂包括但不限于NaHCO3和Na2CO3。
可以将本发明的组合物配制成各种制剂。例如，可以将组合物配制成通过填充于软或硬胶囊剂的胶囊中制备的胶囊，或通过与基质混合熔融和然后干粉化的压制颗粒，小球或片剂。用于固体粉末法的基质的实例包括但不限于各种聚合物基质，其示例为聚乙二醇(PEG)，聚乙二醇(carbowax)，饱和聚乙二醇化的甘油酯(所谓的Gelucire)，甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素，甘油单硬脂酰酯，或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。此外，按照本发明的组合物另外包括一种或多种水溶性聚合物基质，其示例为明胶，树胶，碳水化合物，纤维素及其衍生物，聚环氧乙烷及其衍生物，聚乙烯醇，聚丙烯酸及其衍生物，聚甲基丙烯酸甲酯，和无机化合物。
对人口服给药按照本发明的组合物。当被口服给药时，按照本发明的组合物与可商购的制剂(斯皮仁诺TM，Janssen Pharmaceutica N.V.)相比具有高2-4倍的伊曲康唑的生物利用度，其中包含少量大约30-70mg伊曲康唑的按照本发明的组合物具有相当于包含100mg伊曲康唑的可商购制剂(斯皮仁诺TM，Janssen Pharmaceutica N.V.)的功效。取决于患者的年龄，性别，病状等可以适当地确定包含在组合物中的伊曲康唑的量，典型地30-120mg，优选30-80mg，更优选30-70mg，最优选40-60mg。
此外，按照本发明，提供制备所述组合物的方法，通过混合伊曲康唑，脂肪酸和表面活性剂，按照预定用途另外包括有机酸，油，抗氧化剂，崩解剂和起泡剂，并加热熔融或真空熔融，然后冷却混合物，按照预定用途包括粉碎混合物的附加步骤来制备所述组合物。详细地，该方法包含步骤(1)将伊曲康唑加至脂肪酸和表面活性剂的混合物中，其按照预定用途另外包括有机酸，油，抗氧化剂，崩解剂和起泡剂，并加热熔融或真空熔融，然后冷却混合物，形成自微乳化药物递送系统使用的透明粘性组合物，和(2)优选另外包含滚轧粉碎(最优选3-滚轧粉碎)产生的粘性半固体组合物的步骤。当通过加热熔融或真空-粉碎步骤分散伊曲康唑并因而形成在蜡相中的组合物时，可以另外辗滚组合物以提供分散更均匀的粘性组合物。此外，方法(3)另外包含加热熔融或真空熔融和冷却一部分所述混合物，首先滚轧粉碎所述部分以形成粘性组合物，另外滚轧粉碎加入其余混合物的所述部分的步骤。因此，包含在所述组合物中的伊曲康唑的溶出速率增大，从而改善生物利用度(参见实验例1至4，其中更详细地描述按照本发明的方法的特征)。
按照本发明的实验例，通过加热熔融或真空熔融和冷却混合物，该混合物包含8-12重量份的伊曲康唑，8-60重量份，优选8-48重量份，最优选8-12重量份的脂肪酸，64-120重量份，优选80-120重量份的表面活性剂，和16-24重量份的有机酸，导致它本身或任选地通过滚轧粉碎形成浅棕色粘性半固体组合物，来制备具有改善的溶出性能和生物利用度的粘性半固体组合物。此外，当另外加入少量选自油，抗氧化剂，崩解剂和起泡剂的一种或多种添加剂时，不改变粘性组合物的状态和溶出速率。详细地，通过加热溶解或真空熔融并冷却包含8-12重量份的伊曲康唑，8-60重量份，优选8-48重量份，最优选8-12重量份的油酸，64-120重量份，优选80-120重量份的吐温20或80，和16-24重量份的柠檬酸，并任选地滚轧粉碎产生的粘性半固体组合物来制备具有改善溶出性能和生物利用度的半固体组合物。
按照本发明的另一个实验例，通过加热熔融或真空熔融和冷却包含8-12重量份的伊曲康唑，40-60重量份的选自油酸，月桂酸，辛酸及其混合物的脂肪酸，优选40-60重量份的月桂酸和辛酸的混合物，最优选8-12重量份的月桂酸和32-48重量份的辛酸，64-96重量份的吐温20或80，和16-24重量份的柠檬酸，并且任选地滚轧粉碎产生的粘性半固体组合物来制备具有改善溶出性能和生物利用度的粘性半固体组合物。此外，当另外加入少量选自油，抗氧化剂，崩解剂和起泡剂的一种或多种添加剂时，不改变粘性组合物的状态和溶出速率。
参考下列实施例将更详细地说明本发明。然而，下列实施例是仅提供来举例说明本发明，本发明不受限于它们。因此，可以不背离其精神和范围下在其中进行各种变化和改进对于本领域技术人员将是明显的。
具体实施方式
实施例1按照与实验例1相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，3g油酸和3g吐温80的混合物。此后，冷却并辗滚粉碎混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例2按照与实验例1相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，3g油酸，1.5g吐温80和1.5g吐温20的混合物。此后，冷却并辗滚粉碎混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例3按照与实验例1相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，3g油酸和3g吐温20的混合物。此后，冷却并辗滚粉碎混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例4按照与实验例1相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，3g油酸和6g吐温80的混合物。此后，冷却并辗滚粉碎混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例5按照与实验例1相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，3g油酸和3g吐温80的混合物。此后，冷却并辗滚粉碎混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例6按照与实验例1相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，1g油酸和1g吐温80的混合物。此后，冷却并辗滚粉碎混合物。将1g l-乙基-2-吡咯烷酮加至产生的混合物，并均匀混合以形成粘性SMEDDS。
实施例7按照与实验例1相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，1g油酸和1g吐温80的混合物。此后，冷却并辗滚粉碎混合物。将1g l-甲基-2-吡咯烷酮加至产生的混合物，并均匀混合以形成粘性SMEDDS。
实施例8按照与实验例1相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，3g油酸和6g吐温80的混合物。此后，冷却并辗滚粉碎混合物。将1g羧甲基纤维素钠加至产生的混合物，并均匀混合以形成粘性SMEDDS。
实施例9按照与实验例1相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，3g己酸和16g吐温80的混合物，然后冷却。辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例10按照与实验例1相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，3g辛酸和16g吐温80的混合物，然后冷却。辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例11按照与实验例1相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，3g癸酸和16g吐温80的混合物，然后冷却。辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例12按照与实验例1相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，3g月桂酸和16g吐温80的混合物，然后冷却。辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例13按照与实验例1相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，3g肉豆蔻酸和16g吐温80的混合物，然后冷却。辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例14按照与实验例1相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，3g棕榈酸和16g吐温80的混合物，然后冷却。辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例15按照与实验例1相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，3g硬脂酸和16g吐温80的混合物，然后冷却。辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例16按照与实验例1相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，3g亚油酸和16g吐温80的混合物，然后冷却。辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例17按照与实验例1相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，3g油醇(oleil alchol)和16g吐温80的混合物，然后冷却。辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例18按照与实验例1相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，3g鲸蜡醇和16g吐温80的混合物，然后冷却。辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例19按照与实验例1相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，3g油酸和6g吐温80的混合物，然后冷却和辗滚粉碎。将0.3g交联羧甲基纤维素钠和1g乙氧基二甘醇加至冷却的混合物并均匀混合，辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例20按照与实验例1相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，3g油酸和6g吐温80的混合物，然后冷却和辗滚粉碎。将0.3g交联羧甲基纤维素钠和3g乙氧基二甘醇加至冷却的混合物并均匀混合，辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例21按照与实验例1相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，3g油酸和6g吐温80的混合物，然后冷却和辗滚粉碎。将0.3g交联羧甲基纤维素钠和5g乙氧基二甘醇加至冷却的混合物并均匀混合，辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例22按照与实验例2相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，3g油酸和6g吐温80的混合物，然后冷却和辗滚粉碎。将10g吐温20和0.3g交联羧甲基纤维素钠加至冷却的混合物并均匀混合，辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例23按照与实验例2相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，3g油酸和6g吐温80的混合物，然后冷却和辗滚粉碎。将10g吐温80和0.4g交联羧甲基纤维素钠加至冷却的混合物并均匀混合，辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例24按照与实验例2相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，3g油酸和6g吐温80的混合物，然后冷却和辗滚粉碎。将10g吐温80和0.3g交联羧甲基纤维素钠加至冷却的混合物并均匀混合，辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例25按照与实验例2相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，2g油酸和7g吐温80的混合物，然后冷却和辗滚粉碎。将10g吐温80和0.4g交联羧甲基纤维素钠加至冷却的混合物并均匀混合，辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例26按照与实验例2相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，2g油酸和6g吐温80的混合物，然后冷却和辗滚粉碎。将3g吐温80，0.5g交联羧甲基纤维素钠和1g乙氧基二甘醇加至冷却的混合物并均匀混合，辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例27按照与实验例2相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，2g油酸和6g吐温80的混合物，然后冷却和辗滚粉碎。将5g吐温80，0.5g交联羧甲基纤维素钠和1g乙氧基二甘醇加至冷却的混合物并均匀混合，辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例28按照与实验例2相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，2g油酸和6g吐温80的混合物，然后冷却和辗滚粉碎。将9g吐温80，0.5g交联羧甲基纤维素钠和1g乙氧基二甘醇加至冷却的混合物并均匀混合，辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例29按照与实验例3相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，2g柠檬酸和4g吐温80的混合物，然后冷却至40℃。将4g吐温80和1g月桂酸加至冷却的混合物并均匀混合，在室温下冷却产生的混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例30按照与实验例3相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，2g柠檬酸和4g吐温80的混合物，然后冷却至40℃。将4g吐温80和0.5g辛酸和1g月桂酸(laulic acid)加至冷却的混合物并均匀混合，在室温下冷却产生的混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例31按照与实验例3相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，2g柠檬酸和4g吐温80的混合物，然后冷却至40℃。将4g吐温80和1g辛酸和0.5g月桂酸加至冷却的混合物并均匀混合，在室温下冷却产生的混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例32按照与实验例3相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，2g柠檬酸和4g吐温80的混合物，然后冷却至40℃。将4g吐温80和1g辛酸和1g月桂酸加至冷却的混合物并均匀混合，在室温下冷却产生的混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例33按照与实验例3相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，2g柠檬酸和4g吐温80的混合物，然后冷却至40℃。将4g吐温80，0.5g辛酸和0.5g月桂酸加至冷却的混合物并均匀混合，在室温下冷却产生的混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例34按照与实验例3相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，2g柠檬酸和4g吐温80的混合物，然后冷却至40℃。将4g吐温80，0.7g辛酸和0.3g月桂酸加至冷却的混合物并均匀混合，在室温下冷却产生的混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例35按照与实验例3相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，2g柠檬酸和4g吐温80的混合物，然后冷却至40℃。将4g吐温80，0.6g辛酸和0.4g月桂酸加至冷却的混合物并均匀混合，在室温下冷却产生的混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例36按照与实验例3相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，2g柠檬酸和4g吐温80的混合物，然后冷却至40℃。将4g吐温80，0.8g辛酸和0.4g月桂酸加至冷却的混合物并均匀混合，在室温下冷却产生的混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例37按照与实验例3相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，2g柠檬酸和4g吐温80的混合物，然后冷却至40℃。将4g吐温80和1g辛酸加至冷却的混合物并均匀混合，在室温下冷却产生的混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例38按照与实验例3相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，2g柠檬酸和4g吐温80的混合物，然后冷却至40℃。将4g吐温80，0.75g辛酸和0.5g月桂酸加至冷却的混合物并均匀混合，在室温下冷却产生的混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例39按照与实验例3相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，2g柠檬酸和4g吐温20的混合物，然后冷却至40℃。将4g吐温20，3g辛酸和1g月桂酸加至冷却的混合物并均匀混合，在室温下冷却产生的混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例40按照与实验例3相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，2g柠檬酸和4g吐温20的混合物，然后冷却至40℃。将4g吐温20，4g辛酸和1g月桂酸加至冷却的混合物并均匀混合，在室温下冷却产生的混合物以形成粘性SMEDDS。
实施例41按照与实验例3相同的方法，加热熔融或真空熔融包含1g伊曲康唑，2g柠檬酸和4g吐温20的混合物，然后冷却至40℃。将4g吐温20，0.7g辛酸和0.3g月桂酸加至冷却的混合物并均匀混合，在室温下