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多路径下基因的转录平均水平与噪音强度

摘要
基因表达及其调控是分子生物学的核心问题,是当前生命科学研究的重要分支。作为国际上研究的热门课题,它引起了生物、化学、物理、医学等领域专家的广泛关注。基因转录是基因表达的第一步,也是最为关键的一步。由于RNA观测技术的发展,比如对单个活细胞中RNA合成的实时观测,生物学家们发现基因是以随机的、不连续的、爆发的方式转录的。基因转录的随机性直接导致了RNA与蛋白质的不均匀、不规则分布。近年来,许多科学家对基因表达的随机性产生了浓厚的兴趣,并运用数学方法进行了深入的研究。通过研究，当我们确定了表达式之后，就能更科学地表达基因表达的随机性
本课题的重点是理解微分方程和随机分析的方法，建立随机基因表达的数学模型，得到了由模型参数确定的mRNA或蛋白质数量的均值、噪声、噪声强度、及概率分布函数的解析表达式。
关键词：基因转录，噪音，噪音强度，mRNA

Abstract:
gene expression and regulation is the core issue of molecular biology, is the most important branch of life science research. As a hot topic of research in the world, it has attracted extensive attention in biology, chemistry, physics, expert medical fields. Gene transcription is the first step of gene expression, but also the most critical step. Due to the development of RNA observation techniques, such as a single live real-time observation synthesis in RNA cells, biologists found that the gene is in a random, discontinuous, burst mode of transcription. Random gene transcription and protein RNA directly leads to the uneven, irregular distribution. In recent years, many scientists of random gene expression had a strong interest in, and studied by using mathematical method. Through the study, when we determine the expression, can more scientific expression of random gene expression
The focus of this project is to understand the method of differential equation and stochastic analysis, a stochastic gene expression model, analytical expressions for the mean number of mRNA or protein, noise, noise intensity, and the probability distribution function is determined by the parameters of the model are obtained.
Keywords: gene transcription, noise, noise intensity, mRNA

目录
摘要 1
Abstract: 2
1.绪论 4
1.1 生物背景 4
1.2 基因转录过程 5
1.3 关于基因转录噪声的研究 7
2. 多路径下基因的转录平均水平 8
2.1 mRNA的平均表达水平 8
2.2 均值的计算 13
3. 基因转录噪声 15
3.1基因转录噪声强度及影响因素 15
3.2 噪声的计算 15
4.总结 18
参考文献 18

1.绪论
1.1 生物背景
世界上所有的生物,从低等的细菌到人类自身,全部都是由细胞构成。细胞是生命存在的基本结构单位及功能单位。地球上绝大部分的有机生命体是单细胞生物,但人体却是由ICP到lOM多个细胞构成的,这些细胞根据其特征和功能可以划分为200多种不同的类型。细胞之所以会表现为不同的种类,是由于每个细胞中都含有大量的不同种类的蛋白质。蛋白质是细胞中含量最丰富的生物分子,同样也是功能最多样的大分子,它是遗传信息的体现者,因而也被称为功能分子,它们在所有生命过程中都起着极为重要的作用。每种蛋白质都具有不同的功能,正是蛋白质的这种特性决定了细胞的功能及特征。蛋白质的生成过程实际是DNA上相应基因的表达过程。生命的遗传信息蕴藏于DNA链中,在基因表达过程中,遗传信息先被传递给RNA分子,然后再传给蛋白质,以蛋白质的形式体现出来。其中DNA是生物的遗传信息的载体,它的功能的实现要依赖于蛋白质。以DNA链上的编码序列为模板合成与DNA互补的RNA的信息传递过程称为转录(transcription),而由RNA生成蛋白质的过程称为翻译(translation)。除了某些RNA病毒的基因组外,所有的RNA都是转录的产物。
基因转录是基因表达的第一步,也是最为关键的一步。一个基因能否正确表达的关键是在转录阶段,所以阐明转录的分子机制对了解基因表达极为重要。基因转录在所有生命中都处在核心地位,它将储存于基因中的信息传输给用于RNA和蛋白质生产的指令。它直接或间接地影响到所有重要的生理活动,例如细胞生长发育,细胞分裂和有机体的进化等[5]。尽管转录在生命中扮演着核心的角色,但它是建立在一系列分子间的相互作用的基础上的:DNA分子的一些构象的变化;核内蛋白在核奖内自由的游走或无规则的相互碰撞;转录因子随机地粘附或脱离启动子的束缚区[15-18]。因此从本质上讲,转录是一种随机的动力学行为。
所有细胞,从相对简单的细菌到复杂、高度专业化的多细胞生物体的细胞都必须能够应对不断变化的环境。当细胞内部或外部环境发生变化时,细胞必须适应,并产生相应的机制应对这些变化,使细胞处于相对稳定状态,保持生物体生长、生存。也就是说,细胞必须能够掌握控制其自身所必须的生物分子的合成及分解的方法,如氨基酸的合成和碳水化合物的分解等。基因表达是一种内在的随机过程,是一个复杂的生化反应,在这个过程中DNA分子与许多反应元素(如mRNA,转录引物,转录因子,调控因子,RNA聚合酶以及多种含量较少的酶)随机碰撞并发生反应。在单个细胞中基因转录是一种随机过程,即使是在同一均匀的细胞环境内,转录的随机性也会使得转录产物,乃至最终合成的蛋白质在数量及分布上呈现出波动性。转录产物在不同细胞中分布的不均勻性,使得处于同类细胞群体中的细胞的功能及表现形式互不相同。
1.2 基因转录过程
我们首先来了解遗传信息是如何表达的,即细胞通过基因(DNA的一串碱基)如何指导信使RNA和蛋白质的合成的,其中蛋白质在生命活动中主要起到的作用是行使细胞功能和定义细胞特性。从一个基因片段到相应蛋白质的生成要经过一系列的基本过程:转录,RNA加工及翻译,蛋白质的合成,如图1-1所示。因而转录过程是基因表达的第一步,它在化学和酶学上与DNA的复制非常相似。它们都是通过酶的作用合成一条与DNA模板互补的核酸链,但转录产物与DNA模板并不是完全互补。DNA复制与转录之间存在一些重要的差别,例如复制生成的产物是脱氧核糖核酸,在构象上呈双链结构,它在构成上与模板DNA双链完全一致,而转录得到的新链是由核糖核酸构成,而不是脱氧核糖核酸,形状上为单链结构。其次,复制的精确性要比转录高出许多,转录过程中,每添加10,000个核苷酸会发生一次错误,而复制过程则10,000,000个核苗酸才发生一次错误[19]。基因转录机制的特征主要体现为以下几点:
1.基因转录只能从基因的特定的键位(启动子)处起始,并且是在某种催化剂(RNA聚合酶,RNA polymerase)与启动子结合后完成。DNA是遗传信息的载体,而遗传信息主要存储在基因的编码区。在真核细胞中,基因稀疏地分布在DNA链上,高等生物的基因片段只占据了整条DNA链的极小一部分,其余大部分区域不含有遗传信息,例如人类的基因在DNA上所占的比例不足3%。而在某些细菌中,基因片段几乎占据了它的整条DNA链,甚至某些相邻的基因片段可以共享部分核苷酸或者某个基因镶嵌在另一个基因内部。
基因按其功能结构可分为调控区与编码区,其中编码区是存储遗传信息的地方。大部分基因的调控区位于编码区的上游,在基因转录过程中主要起到调节作用。在转录初始阶段,转录因子会识别调控区的碱基键位,并链接到这些碱基键位上,形成转录装置引导、促进RNA聚合酶结合到编码区的起始键位处。

图1-1基因的转录,翻译及蛋A质的合成
2.构成RNA链的碱基与模板DNA链按碱基配对原则呈互补状,但DNA链中的胸腺啼淀(thymine, T)在转录生成物RNA中被替代成了尿啼淀(uracil, U)。RNA聚合酶解 DNA双链催化生成RNA,并在添加了几个核苷酸之后将正在延长的RNA链从模板上置换下来。被置换下来的RNA链,经过深加工生成适合合成蛋白质的mRNA,然后被转运到细胞质中并加工合成蛋白质。在RNA聚合酶离开起始键位7T?始转录编码基因时,新的聚合酶便可能重新占据起始键位,因而多个RNA聚合酶分子可以一个紧接着另一个同时转录同一基因。这样,一个细胞可以在短时间内在一个基因处合成大量的转录产物。
3.基因转录是按照特定方向进行的。转录总是从5'端向3'端进行。RNA聚合酶沿某个方向解开DNA双链,细胞会选取3'端向5'端方向的DNA链作为模板链转录其上的基因。转录是有选择性地复制基因组的特定部分,并从DNA的特定部分产生一个到几百个,或者甚至上千个转录产物。转录区域的选择并不是随机的,每个转录区域通常包括一个或多个基因。蛋白质与基因并不是一一对应的,一种蛋白质唯一地对应着一个基因,反过来却不成立,也就是说同一个基因可能对应多个蛋白质,在转录过程中基因在不同酶及特定因子的作用下可以生产不同性质的蛋白质。
每个基因的转录从DNA的启动子处起始,在编码区的尾端存在特定的DNA序列(终止子)可以指导转录的停止,因而从启动子到终止子之间的一段序列称为一个转录单位。不仅基因组的不同部分转录的程度不同,而且转录哪一部分、转录范围有多大都会随着空间和时间的不同有较大差异。这样,在不同的细胞中,或者同一细胞的不同时段,均可能转录不同组别的基因[19]。一个基因被转录的可能性取决于一系列连续不断的随机性事件的发生,使得即使处在同一均匀的环境下,在同一类细胞群体中也会形成表型不同的细胞[21,22]。
1.3 关于基因转录噪声的研究
一直以来,人们都相信生物的基因是按确定的,连续的方式转录的,例如利用一些传统的的方法如Microarray法和RNA印迹法可以得到细胞中平均转录生成物的数量。直到2000年初期,一些新的测量单细胞中转录生成物的方法的诞生,才使得上述的观点逐渐发生改变[8, 26-28]。人们逐渐认识到基因的转录方式是随机的,不连续的,并呈爆发式转录,在转录初期会产生大量的生成物,而随后会有很长一段时间保持基因沉默。
基因转录是一个随机过程,转录过程受一些随机事件的影响。当基因周围的环境发生变化时,会伴随发生一系列随机的事件,如转录因子到DNA键位的定方向结合的,因而在DNA链上首先是基因的调控区被释放出来,它的主要功能是与转录因子链接,形成转录复合体(一类转录装置),引导RNA聚合酶链接到编码区的起始位。由于调控区存在多个碱基键位,并且在细胞内存在许多不同种类,不同功能的转录因子,因而形成的转录装置也不相同。起始阶段的第二步,启动子一RNA聚合酶复合体构象发生变化,闭合式复合体经过转变而成为开放式复合体,这样也就使得RNA聚合酶能更好地紧扣在DNA模板链上,在转录装置的引导下,RNA聚合酶被安置到编码区的转录起始键位,转录的起始步骤完成,进入到延伸阶段。
由于在细胞内,DNA周围存在的大量的不同种类的转录因子,它们识别并链接到基因调控区的碱基键位的形式,激活启动子活性的能力不同,因而在不同细胞内,或同一细胞不同时段形成不同形式的转录,这就使得RNA聚合酶被装置在起始位点的位置、构象也不相同,最后导致的是生成的RNA的数量及分布不均衡。在高等真核生物中,各种细胞表型的差异很大程度上取决于可编码蛋白质的基因的表达上的不同。原则上,它们可以在任一阶段被调控,如基因的激活一转录起始一初始转录物加工一mRNA转运一mRNA翻译[23],但真核细胞的基因表达常常在转录起始时受到调控,这也是主要的调控点。例如在对果姆的实验中,在果姆体内分别注入Gram阳性细菌、Fungi或Gram阴性细菌,它们可以刺激细胞激活Toll或IMD信息传递路径,并在信息路径下游产生不同的转录因子,转录因子与对应基因结合,经过转录、RNA的加工、翻译合成相应蛋白质应对细菌的刺激[24, 25]。也就是说细胞会对环境信号的改变会做出相应的回应,并决定是否起始某个基因转录,这是细胞在任何一个特定时期控制其产生哪一种蛋白质的主要手段。
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4.总结
基因表达及其调控是分子生物学的核心问题,是当前生命科学研究的重要分支。”。基因转录是基因表达的第一步,也是最为关键的一步。它将储存于编码DNA中的基因信息转换成RNA,并最终决定了蛋白质的合成与结构。基因转录是一个随机过程,人们已经从实验及理论两方面研究了基因转录的随机性。由于RNA观测技术的发展,比如对单个活细胞中RNA合成的实时观测,生物学家们发现基因是以随机的、不连续的、爆发的方式转录的。基因转录的随机性直接导致了RNA与蛋白质的不均匀、不规则分布。我们主要在以下几个方面做了创新及改进：1.建立了第一个多路径基因转录模型,推广了两种状态及三种状态的转录模型；2.研究了转录起始阶段的基因转录,我们通过转录效率、噪声及噪声强度等三个量揭示了转录的随机性,并分析了系统的各个参数对转录效率及噪声强度的调节作用。

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