第四章：5实验性研究设计PPT课件.ppt

0主要内容主要内容概述概述随机对照试验随机对照试验(RCT)自身前后对照试验自身前后对照试验交叉试验交叉试验序贯试验序贯试验0.1James Lind(1716-1794)James Lind(1716-1794)VitC缺乏缺乏 坏血病坏血病(1747)(1747)开创了流行病学临床试验的先河开创了流行病学临床试验的先河开创了流行病学临床试验的先河开创了流行病学临床试验的先河1.2v1818世纪世纪 经典的人群流行病学实验研究经典的人群流行病学实验研究 James Lind vitCJames Lind vitC与坏血病与坏血病 George Baker George Baker 铅与腹绞痛铅与腹绞痛 Golderger vitBGolderger vitB与糙皮病与糙皮病v19191919年年 实验流行病学方法实验流行病学方法 英国英国Topley Topley 2.3q实实验验流流行行病病学学是是按按随随机机分分配配的的原原则则，将将实实验验人人群群分分为为实实实实验组验组验组验组和和对照组对照组对照组对照组；q实验组人为地给予某种因子或措施；实验组人为地给予某种因子或措施；q对照组不给予所研究的因子或措施；对照组不给予所研究的因子或措施；q随访观察一定的时间，比较两组人群的结局。随访观察一定的时间，比较两组人群的结局。定义定义3.41.1.对照的原则对照的原则 2.2.随机的原则随机的原则 3.3.盲法的原则盲法的原则 4.4.均衡原则（基线资料可比性）均衡原则（基线资料可比性）基基 本本 原原 则则重复的原则重复的原则4.5实验组实验组有效有效研究对象研究对象未患病者未患病者对照组对照组研究方向研究方向时间时间无效无效有效有效无效无效干预措施干预措施随随机机化化 个体分组试验研究的结构示意图个体分组试验研究的结构示意图5.6出现结局出现结局选择社区选择社区未出现结局未出现结局出现结局出现结局未出现结局未出现结局测测定定基基线线值值现场随机对照试验研究的结构示意图现场随机对照试验研究的结构示意图随随机机选选择择实实验验组组和和对对照照组组实实验验组组（有有干干预预）对对照照组组（无无干干预预）6.7实验组实验组有效有效研究对象研究对象 病病 人人对照组对照组研究方向研究方向时间时间无效无效有效有效无效无效干预措施干预措施随随机机化化 临床试验研究的结构示意图临床试验研究的结构示意图安慰剂安慰剂7.8真实验（真实验（true experimenttrue experiment）p具备这四个基本特征的实验称为真实验，以下四个特点具备这四个基本特征的实验称为真实验，以下四个特点也是也是实验性研究的基本特征实验性研究的基本特征实验性研究的基本特征实验性研究的基本特征 1 1是实验法非观察法，前瞻性研究是实验法非观察法，前瞻性研究 2 2必须遵循随机化原则必须遵循随机化原则 3 3必须设立严格的平行对照组必须设立严格的平行对照组 4 4必须有干预措施必须有干预措施治疗某病的药物治疗某病的药物预防某病的疫苗预防某病的疫苗人群干预的方法人群干预的方法8.9随机对照试验（RCT）概概 念念：随随 机机 对对 照照 试试 验验(randomized(randomized controlled controlled trial,RCT)trial,RCT)，是是采采用用随随机机分分配配的的方方法法，将将合合格格的的研研究究对对象象分分别别分分配配到到试试验验组组和和对对照照组组，然然后后接接受受相相应应的的试试验验措措施施，在在一一致致的的条条件件下下或或环环境境中中，同同步步地地进进行行研研究究和和观观测测试试验验的的效效应应，并并用用客客观观的的效效应应指指标标对对试试验验结结果果进行科学的测量和评价。进行科学的测量和评价。9.10设计模式：设计模式：随机对照试验（RCT）源源人人群群合合格格者者不不合合格格者者不愿意不愿意参加者参加者愿意参愿意参加者加者随机分配随机分配治疗组治疗组对照组对照组随访随访随访随访比较结果比较结果10.11设计模式：设计模式：随机对照试验（RCT）11.12历史：历史：19261926年年FisherFisher首次提出，应用于农业试验首次提出，应用于农业试验19461946年被应用于临床试验年被应用于临床试验链霉素治疗肺结核链霉素治疗肺结核免疫措施对百日咳的治疗效果免疫措施对百日咳的治疗效果近几十年来得到迅速发展近几十年来得到迅速发展现已成为评价干预措施效果的金标准或标准方案现已成为评价干预措施效果的金标准或标准方案 随机对照试验（RCT）12.公认的第一个随机对照试验是公认的第一个随机对照试验是1948年英国年英国医学总会进行的链霉素治疗肺结核的试验，医学总会进行的链霉素治疗肺结核的试验，其主要目的是确定链霉素治疗肺结核的效其主要目的是确定链霉素治疗肺结核的效果。果。13.试验对象：试验对象：对对107107例急性进展性双侧肺结核新发病例进行研究。例急性进展性双侧肺结核新发病例进行研究。分组：分组：5555人被随机分入治疗组，人被随机分入治疗组，5252人分入对照组。治疗组病人接人分入对照组。治疗组病人接受链霉素治疗和卧床休息，对照组只卧床休息。受链霉素治疗和卧床休息，对照组只卧床休息。l 随机分组方法：随机分组方法：基于随机数字表产生随基于随机数字表产生随机分组序列，并通过密闭信封的应用，使得医机分组序列，并通过密闭信封的应用，使得医生和病人无法预先得知随机分组方案。信封上生和病人无法预先得知随机分组方案。信封上只有医院名称和一个编号。当病人符合入选标只有医院名称和一个编号。当病人符合入选标准时，随机分组中心将通过医生随机拿给病人准时，随机分组中心将通过医生随机拿给病人一个信封，打开信箱，信封中的卡片将决定病一个信封，打开信箱，信封中的卡片将决定病人分配的组别，这一信息同时反馈到随机分组人分配的组别，这一信息同时反馈到随机分组中心登记备案。中心登记备案。14.实验开始前，链霉素组病人不知道将接受的是特殊的治疗，卧床实验开始前，链霉素组病人不知道将接受的是特殊的治疗，卧床休息组病例也不知道他们在住院期间将会是一个特殊研究的对照休息组病例也不知道他们在住院期间将会是一个特殊研究的对照组病人。通常他们和链霉素组病例不住同一个房间。组病人。通常他们和链霉素组病例不住同一个房间。治疗组治疗措施：治疗组治疗措施：链霉素组病例每天接受一日链霉素组病例每天接受一日4 4次（每隔次（每隔6 6小时一小时一次）共计次）共计2g2g的链霉素注射治疗。未发现由于毒副作用需要中止的的链霉素注射治疗。未发现由于毒副作用需要中止的病例。病例。结果：结果：6 6个月后，对照组的病死率为个月后，对照组的病死率为27%27%（13/5013/50），而链霉素组），而链霉素组的病死率为的病死率为7%7%（4/554/55），证明了链霉素对肺结核的治疗效果。），证明了链霉素对肺结核的治疗效果。15.16成功的例子与局限：成功的例子与局限：既往认为有效的治疗措施经既往认为有效的治疗措施经RCTRCT证实无效：异丁嗪证实无效：异丁嗪病理生理机制推论有效的治疗措施，经病理生理机制推论有效的治疗措施，经RCTRCT证实无效或有害证实无效或有害心肌梗死患者使用心肌梗死患者使用I I类抗心率失常药问题；类抗心率失常药问题；短效钙拮抗剂降压问题短效钙拮抗剂降压问题其他类型的临床试验可能夸大或缩小治疗措施的效果其他类型的临床试验可能夸大或缩小治疗措施的效果单个单个RCTRCT的局限的局限多中心多中心系统综述系统综述(systematic review)(systematic review)随机对照试验（RCT）16.17设计原则和特点：设计原则和特点：研究对象随机分配入组，避免选择性偏倚研究对象随机分配入组，避免选择性偏倚增强组间可比性增强组间可比性试验对象的特点：诊断标准明确，有益无害，知情同意试验对象的特点：诊断标准明确，有益无害，知情同意试验的同步性，条件的一致性试验的同步性，条件的一致性试验同期进行，时间的一致性试验同期进行，时间的一致性研究结果在试验结束时方可获得研究结果在试验结束时方可获得保证统计分析结果的真实性：统计学意义与临床意义保证统计分析结果的真实性：统计学意义与临床意义随机对照试验（RCT）17.18结果分析模式：结果分析模式：随机对照试验（RCT）18.19优点：优点：是前瞻性试验研究，为检验假设最有力的方法；是前瞻性试验研究，为检验假设最有力的方法；随机化分组使得组间均衡，尽可能地排除混杂偏倚，可比性好；随机化分组使得组间均衡，尽可能地排除混杂偏倚，可比性好；研研究究对对象象有有严严格格的的纳纳入入标标准准和和排排除除标标准准，观观察察指指标标和和判判断断标标准准统统一一，加上盲法的应用，减少了测量偏倚。加上盲法的应用，减少了测量偏倚。缺点：缺点：研究的结论代表性受限；研究的结论代表性受限；安慰剂作为对照易出现医德问题；安慰剂作为对照易出现医德问题；知情同意原则，增加了试验的难度。知情同意原则，增加了试验的难度。随机对照试验（RCT）19.20目的目的病例选择病例选择分组分组举举 例例20.21治疗方法治疗方法疗效判定疗效判定举举 例例21.22疗效评价疗效评价不良反应不良反应举举 例例22.23结论结论举举 例例23.24自身前后对照试验自自身身前前后后对对照照试试验验(before-after(before-after study study in in the the same same patient)patient)，是是指指同同一一组组病病人人先先后后接接受受两两种种不不同同的的治治疗疗；以以其其中中一一种种治治疗疗为为对对照照比比较较两种治疗结果的差别。两种治疗结果的差别。24.25自身前后对照试验设计模式：设计模式：25.26自身前后对照试验设计的优点设计的优点可比性好；可比性好；节约一半的样本量；节约一半的样本量；较少伦理学问题。较少伦理学问题。设计的缺点设计的缺点依从性较差；依从性较差；影响研究结果；影响研究结果；易产生信息偏倚；易产生信息偏倚；可能导致结果不同。可能导致结果不同。26.27自身前后对照试验应应用用范范围围：适适用用于于慢慢性性、稳稳定定或或复复发发性性疾疾病病，如如高高血血压压、高血脂、糖尿病、哮喘、高血脂、糖尿病、哮喘、风湿和类风湿病等。风湿和类风湿病等。结果的统计分析：结果的统计分析：(配对配对t t检验或配对检验或配对2 2检验检验)27.28交叉试验概概念念：交交叉叉试试验验(cross-over(cross-over design)design)指指研研究究中中首首先先将将研研究究对对象象随随机机分分为为甲甲、乙乙两两组组，在在第第一一阶阶段段甲甲组组为为试试验验组组，乙乙组组为为对对照照组组，分分别别采采用用试试验验和和对对照照措措施施进进行行观观察察，此此阶阶段段结结束束后后经经过过一一个个洗洗脱脱期期，再再进进入入第第二二个个阶阶段段。此此时时两两组组的的治治疗疗措措施施对对换换，即即甲甲组组作作为为对对照照组组，乙乙组组作作为为试试验验组组，全全部部研研究究工工作作结结束束后后再再评价疗效。评价疗效。28.29交叉试验设计模式：设计模式：29.30交叉试验应有交叉对照设计时，应具备的条件应有交叉对照设计时，应具备的条件两组病人的病期在试验期内是稳定的两组病人的病期在试验期内是稳定的研究对象应随机分组，以保证组间的均衡和可比研究对象应随机分组，以保证组间的均衡和可比药物在短期内只能改善症状，而不能根治疾病。药物在短期内只能改善症状，而不能根治疾病。应用范围应用范围 交交叉叉对对照照试试验验多多用用于于临临床床疗疗效效研研究究和和评评价价，多多适适用用于于慢慢性性症症状状、体体征征反反复复出出现现的的疾疾病病的的治治疗疗，如如溃溃疡疡病病、支气管哮喘、高血压病等。支气管哮喘、高血压病等。30.31交叉试验优优 点：点：设计方案简便易行。设计方案简便易行。既可消除个体差异，又可节约样本量。既可消除个体差异，又可节约样本量。可确切地评价每一个研究对象对不同措施的反应。可确切地评价每一个研究对象对不同措施的反应。31.32交叉试验缺缺 点：点：难难以以保保证证研研究究对对象象进进入入第第二二阶阶段段时时的的病病情情与与第第一一阶阶段段治治疗疗前前的的病病情情相相一一致致。有有时时病病人人经经过过第第一一阶阶段段的的治治疗疗后，已经好转或死亡，无法进入第二阶段的治疗。后，已经好转或死亡，无法进入第二阶段的治疗。应应用用范范围围受受限限，不不适适用用于于急急性性重重症症病病人人，或或不不允允许许停停止止治治疗疗（洗洗脱脱期期）让让病病情情恢恢复复到到第第一一阶阶段段前前的的状状态态，如心衰、昏迷和休克等。如心衰、昏迷和休克等。足够长的洗脱期可能对病人不利。足够长的洗脱期可能对病人不利。如果洗脱期时间较长，依从性难以保证。如果洗脱期时间较长，依从性难以保证。32.33序贯试验序贯试验序贯试验序贯试验(sequential trial)(sequential trial)又称序贯分析，与一般又称序贯分析，与一般临床试验不同的是，序贯试验设计可事前先不规定样临床试验不同的是，序贯试验设计可事前先不规定样本量，而是随着试验进展情况而定。其试验设计是对本量，而是随着试验进展情况而定。其试验设计是对现有样本一个接着一个或一对接着一对地展开试验，现有样本一个接着一个或一对接着一对地展开试验，循序而连贯地进行，直至出现规定的结果便适可而止循序而连贯地进行，直至出现规定的结果便适可而止结束试验，所以称之为序贯试验。结束试验，所以称之为序贯试验。33.34序贯试验序贯试验特点：特点：不必事先凑足样本量不必事先凑足样本量，可节省，可节省3050的样本量。的样本量。序序贯贯试试验验是是将将一一对对对对研研究究对对象象的的试试验验结结果果，首首尾尾相相接接的的进进行行比比较较分分析析，这这就就非非常常适适合合临临床床病病人人是是陆陆续续就就诊诊的特点。的特点。34.35序贯试验序贯试验应用：应用：在在临临床床疗疗效效研研究究中中，适适合合易易显显疗疗效效的的病病症症，例例如如大大叶性肺炎等。叶性肺炎等。如如果果试试验验用用药药价价钱钱昂昂贵贵或或来来源源较较少少，也也可可选选择择此此序序贯试验设计。贯试验设计。在在灵灵长长类类动动物物实实验验中中，因因成成本本高高，条条件件不不允允许许成成组组进行比较，可以选用序贯试验方法。进行比较，可以选用序贯试验方法。35.36试验条件试验条件能能较较快快获获得得结结果果的的试试验验：在在临临床床试试验验中中，要要求求获获得得一一个个试试验验结结果果所所需需的的时时间间小小于于后后一一个个病病例例加加入入试试验验所所间间隔隔的的时时间间。否否则则，虽虽能能节节约约试试验验对对象象，却却不不能能节约时间；节约时间；仅以单一指标作结论依据的试验；仅以单一指标作结论依据的试验；根据逐一试验的结果，可对样本量做出增减的试验根据逐一试验的结果，可对样本量做出增减的试验序贯试验序贯试验36.