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Alimta制药工程制药工程制药工程制药工程1美国美国Eli Lilly公司公司3Alimta是第一种获准用于治疗局部晚期型或转移性NSCLC（非小细胞肺癌）的维持疗法药物。即可以作为维持疗法用于晚期肺癌患者。即可以作为维持疗法用于晚期肺癌患者。商品名：ALIMTA中文：力比泰通用名：注射用培美曲塞英文名：Pemetrexed disodium for Injection4培美曲塞发展历程培美曲塞发展历程20042004年年年年2 2月，美国月，美国月，美国月，美国 FDAFDA批准，培美曲塞首个适应症联合顺铂治疗批准，培美曲塞首个适应症联合顺铂治疗批准，培美曲塞首个适应症联合顺铂治疗批准，培美曲塞首个适应症联合顺铂治疗无无无无法手术的恶性胸膜间皮瘤法手术的恶性胸膜间皮瘤法手术的恶性胸膜间皮瘤法手术的恶性胸膜间皮瘤（MPMMPM）的治疗）的治疗）的治疗）的治疗。20042004年年年年8 8月，美国月，美国月，美国月，美国FDAFDA批准，培美曲塞第二个适应症批准，培美曲塞第二个适应症批准，培美曲塞第二个适应症批准，培美曲塞第二个适应症非小细胞肺非小细胞肺非小细胞肺非小细胞肺癌癌癌癌（NSCLCNSCLC）的）的）的）的二线治疗二线治疗二线治疗二线治疗。20082008年年年年9 9月，美国月，美国月，美国月，美国FDAFDA和欧盟批准培美曲塞对和欧盟批准培美曲塞对和欧盟批准培美曲塞对和欧盟批准培美曲塞对非鳞状细胞非鳞状细胞非鳞状细胞非鳞状细胞非小细胞肺非小细胞肺非小细胞肺非小细胞肺癌（癌（癌（癌（NSCLCNSCLC）的）的）的）的一线治疗一线治疗一线治疗一线治疗。20092009年，美国年，美国年，美国年，美国FDAFDA批准和欧盟批准培美曲塞对批准和欧盟批准培美曲塞对批准和欧盟批准培美曲塞对批准和欧盟批准培美曲塞对非鳞状细胞非鳞状细胞非鳞状细胞非鳞状细胞非小细胞非小细胞非小细胞非小细胞肺癌（肺癌（肺癌（肺癌（NSCLCNSCLC）的）的）的）的维持治疗维持治疗维持治疗维持治疗。适应症适应症n nFDAFDAFDAFDA批准的适应症：批准的适应症：批准的适应症：批准的适应症：20042004年，恶性胸膜间皮瘤；年，恶性胸膜间皮瘤；20082008年，非小细胞肺年，非小细胞肺癌；癌；20092009年，非小细胞肺癌的长期治疗；年，非小细胞肺癌的长期治疗；n n20042004年年AlimtaAlimta刚刚获得批准时，其主要针对是间皮瘤的治疗。这是刚刚获得批准时，其主要针对是间皮瘤的治疗。这是一种与石棉接触过多会导致的恶性疾病。但是对于雄心勃勃的制药一种与石棉接触过多会导致的恶性疾病。但是对于雄心勃勃的制药公司来说，对于这一罕见疾病的治疗显然是不够的。肺癌是美国第公司来说，对于这一罕见疾病的治疗显然是不够的。肺癌是美国第三普遍的癌症，仅次于乳腺癌和前列腺癌。在三普遍的癌症，仅次于乳腺癌和前列腺癌。在20082008年年AlimtaAlimta被批准被批准应用于肺癌的治疗后，市场得以极大的扩展。从那时起，应用于肺癌的治疗后，市场得以极大的扩展。从那时起，AlimtaAlimta的的销售额持续增长，销售额持续增长，20112011年达到的年达到的10.410.4亿美金比亿美金比20102010年增长了年增长了5%5%，但，但礼来公司显然希望礼来公司显然希望AlimtaAlimta为其带来更大的利润。为其带来更大的利润。n n礼来公司一直在尝试使用礼来公司一直在尝试使用AlimtaAlimta结合其他癌症疗法治疗各种癌症，结合其他癌症疗法治疗各种癌症，但是这些研究多以失败告终。但是这些研究多以失败告终。20102010年，在头部和颈部癌症的实验中年，在头部和颈部癌症的实验中AlimtaAlimta在临床三期阶段宣告失败。在临床三期阶段宣告失败。20092009年，该药获年，该药获FDAFDA批准用于某些批准用于某些肺癌的维持治疗。肺癌的维持治疗。68培美曲塞化学结构培美曲塞化学结构 一种新的、多靶点抗叶酸制剂一种新的、多靶点抗叶酸制剂一种新的、多靶点抗叶酸制剂一种新的、多靶点抗叶酸制剂。通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常。通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常。通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常。通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤生长。代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤生长。代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤生长。代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤生长。n n上面是两个分子的上面是两个分子的2 2维结构。左边表示的是抗癌药物维结构。左边表示的是抗癌药物 AlimtaAlimta（力比泰力比泰），右边表示的是），右边表示的是叶酸叶酸（维生素（维生素B9B9），两者结构非），两者结构非常相似。叶酸的一个重要生理功能是参与体内核苷酸的合成，常相似。叶酸的一个重要生理功能是参与体内核苷酸的合成，而核苷酸是组成而核苷酸是组成DNADNA的基本单位。由于结构的相似性，的基本单位。由于结构的相似性，Alimta Alimta 对核苷酸合成有关的对核苷酸合成有关的3 3个酶具有抑制作用，从而起到抗癌的效个酶具有抑制作用，从而起到抗癌的效果。这种药物设计思路被广泛利用，尤其是在与疾病相关蛋果。这种药物设计思路被广泛利用，尤其是在与疾病相关蛋白的晶体结构被解析出来之后，设计出的小分子往往具有和白的晶体结构被解析出来之后，设计出的小分子往往具有和蛋白的底物分子相似的结构，而一些细微的差别就可以确保蛋白的底物分子相似的结构，而一些细微的差别就可以确保干扰那个生物通道的平衡从而达到治疗的效果。不过，最后干扰那个生物通道的平衡从而达到治疗的效果。不过，最后是否能成为药物还要考虑很多其它因素，如溶解性，吸收率，是否能成为药物还要考虑很多其它因素，如溶解性，吸收率，体内体外的稳定性，毒副作用等等。显然，对于抗癌药物来体内体外的稳定性，毒副作用等等。显然，对于抗癌药物来说，其毒副作用可以放宽一点。说，其毒副作用可以放宽一点。研发背景研发背景n nAlimta是普林斯顿大学化学系教授Edward C.Taylor和礼来公司（Eli Lilly）合作研发出来的，被美国FDA批准作为恶性胸膜间皮瘤的一线药物和非小细胞肺癌一线和二线标准用药，2005年在中国上市。n n石全（Chuan Joe Shih）博士 n n泰勒 n nHomer Pearce 药理作用药理作用n n药理作用：培美曲塞是一种结构上含有核心为药理作用：培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团吡咯嘧啶基团的抗叶的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷胸苷酸合成酶酸合成酶、二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶和和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸胸腺嘧啶核苷酸和和嘌呤核苷嘌呤核苷酸酸的生物再合成过程。的生物再合成过程。n n培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂抑制剂。多谷氨酸化在。多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间肿瘤细胞内呈现时间 -浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间物在肿瘤细胞内的作用时间。11药代动力学药代动力学n n培美曲塞药代动力学评价在培美曲塞药代动力学评价在 426 426 例例多种肿瘤类型的患者中进行，采多种肿瘤类型的患者中进行，采用单药治疗，剂量为用单药治疗，剂量为0.2-838 mg/m 2 0.2-838 mg/m 2，10 10 分钟静脉内给药。培美曲分钟静脉内给药。培美曲塞主要塞主要以原药形式从尿路排泄以原药形式从尿路排泄，在给药后的，在给药后的24 24 小时内，小时内，70%-90%70%-90%的的培美曲塞还原成原药的形式从尿中排出。培美曲塞总体清除率为培美曲塞还原成原药的形式从尿中排出。培美曲塞总体清除率为 91.8 mL/min(91.8 mL/min(肌酐清除率是肌酐清除率是90 mL/min)90 mL/min)，对于肾功能正常的患者，对于肾功能正常的患者，体内半衰期为体内半衰期为 3.5 3.5 小时。随着肾功能降低，清除率会降低，但体内剂小时。随着肾功能降低，清除率会降低，但体内剂量会增加。随着培美曲塞剂量的增加，曲线下面积量会增加。随着培美曲塞剂量的增加，曲线下面积AUC AUC 和最高血浆和最高血浆浓度浓度(C max)(C max)会成比例增加。多周期治疗并未改变培美曲塞的药代动会成比例增加。多周期治疗并未改变培美曲塞的药代动力学参数。培美曲塞呈现一稳态分布容积为力学参数。培美曲塞呈现一稳态分布容积为 16.1 16.1 升。体外研究显示，升。体外研究显示，培美曲塞的血浆蛋白结合率约为培美曲塞的血浆蛋白结合率约为81%81%，且不受肾功能影响。，且不受肾功能影响。12Alimta 合成合成132014 年市场情况年市场情况2015年年1-3季度季度世界肺癌大会（世界肺癌大会（WCLC）n n第十六届世界肺癌大会（第十六届世界肺癌大会（WCLCWCLC）已于）已于20152015年年9 9月月6 6日如期举行。作为肺癌领域最大的国际会议之一，日如期举行。作为肺癌领域最大的国际会议之一，WCLCWCLC云集了世界范围内的优秀临床医生和科学研云集了世界范围内的优秀临床医生和科学研究者，一起于为期究者，一起于为期4 4天的会议中探讨和交流领域内的天的会议中探讨和交流领域内的最新研究进展。最新研究进展。n n当地时间当地时间9 9月月8 8日，吉林省肿瘤医院院长程颖教授发日，吉林省肿瘤医院院长程颖教授发表了表了吉非替尼联合吉非替尼联合吉非替尼联合吉非替尼联合/不联合不联合不联合不联合培美曲塞培美曲塞培美曲塞培美曲塞一线治疗一线治疗一线治疗一线治疗EGFREGFR（表皮生长因子）（表皮生长因子）（表皮生长因子）（表皮生长因子）突变的东亚晚期突变的东亚晚期突变的东亚晚期突变的东亚晚期NSCLCNSCLC患者的开患者的开患者的开患者的开放性、放性、放性、放性、期研究期研究期研究期研究的口头报告。此项研究（暨的口头报告。此项研究（暨JMITJMIT研究）是一项随机、多中心、开放、平行对照的研究）是一项随机、多中心、开放、平行对照的II II期研究，以期研究，以EGFREGFR活化突变的东亚人群为研究对象。活化突变的东亚人群为研究对象。19