恶性肿瘤的发病机制.ppt

2016年9月9日第五章第五章恶性肿瘤的发病机制恶性肿瘤的发病机制宁夏医科大学临床学院肿瘤学系宁夏医科大学临床学院肿瘤学系李金平李金平 副教授副教授 化学因素遗传素质 物理因素 生物因素免疫状态 DNA损伤修复 致癌物代谢 机体 DNA损伤 基因突变 基因异常改变积累正常细胞 恶性转化细胞 第一节第一节 肿瘤发生的分子生物学研究肿瘤发生的分子生物学研究 原癌基因的概念和癌基因的概念原癌基因的概念和癌基因的概念 抑癌基因抑癌基因 凋亡调控基因和凋亡调控基因和DNADNA修复调节基因修复调节基因 端粒、端粒酶和肿瘤端粒、端粒酶和肿瘤l l19761976年对年对RousRous肉瘤病毒的研究导致肉瘤病毒的研究导致SrcSrc癌基因序列的发现，同癌基因序列的发现，同年，用年，用SrcSrc基因序列为探针基因序列为探针,对正常小鸡细胞进行杂交试验，对正常小鸡细胞进行杂交试验，发现正常细胞也有类似的基因发现正常细胞也有类似的基因l l此后的研究发现，与此后的研究发现，与SrcSrc类似的类似的DNADNA序列不仅存在于正常小鸡序列不仅存在于正常小鸡细胞内细胞内,而且广泛地存在于脊椎动物中，在正常的细胞中表达。而且广泛地存在于脊椎动物中，在正常的细胞中表达。后来后来,发现在果蝇中发现在果蝇中,酵母细胞中也存在与脊椎动物癌基因同酵母细胞中也存在与脊椎动物癌基因同源的源的DNADNA序列。这说明生物进化过程的保守性，因而认为这些序列。这说明生物进化过程的保守性，因而认为这些基因在八至十亿年前已有共同的祖先。基因在八至十亿年前已有共同的祖先。一、原癌基因一、原癌基因一、原癌基因一、原癌基因(proto-oncogene)(proto-oncogene)(proto-oncogene)(proto-oncogene)l 这些序列在正常细胞中以非激活的形式存在的癌基因称为原癌基因，原癌基因编码的蛋白多为促进细胞生长和增殖的蛋白。l Bishop JM 和Varmus HE 由于70年代发现原癌基因在正常细胞的存在而获得1989年的诺贝尔奖。细胞癌基因细胞癌基因细胞癌基因细胞癌基因(cellular oncogene)(cellular oncogene)(cellular oncogene)(cellular oncogene)n n当原癌基因发生异常使细胞发生恶性转化时，这当原癌基因发生异常使细胞发生恶性转化时，这些基因称为细胞癌基因些基因称为细胞癌基因n n原癌基因转变为细胞癌基因的过程称为原癌基因原癌基因转变为细胞癌基因的过程称为原癌基因激活激活原癌基因激活方式原癌基因激活方式l 点突变点突变(point mutation)(point mutation)例如例如例如例如T24T24T24T24人类膀胱癌细胞的研究显示人类膀胱癌细胞的研究显示人类膀胱癌细胞的研究显示人类膀胱癌细胞的研究显示 RasRasRasRas基因基因基因基因(调控生长分化）调控生长分化）调控生长分化）调控生长分化）GGC GTC 甘氨酸 缬氨酸1212GTPGDP（Ras肿瘤蛋白）无活性Ras-GDP 活化Ras-GTPXXMAP激酶通路转录激活激活细胞周期进行Myc蛋白生长因子受体GTPl基因扩增基因扩增基因扩增基因扩增（gene amplification)gene amplification)-基因的拷贝数增加基因的拷贝数增加基因的拷贝数增加基因的拷贝数增加l l 染色体重排染色体重排染色体重排染色体重排(chromosomal rearrangements)(chromosomal rearrangements)包括易位（包括易位（包括易位（包括易位（translocationtranslocationtranslocationtranslocation）和倒转（）和倒转（）和倒转（）和倒转（inversioninversioninversioninversion）*易位使原癌基因被置于很强的启动子控制下而过度表易位使原癌基因被置于很强的启动子控制下而过度表易位使原癌基因被置于很强的启动子控制下而过度表易位使原癌基因被置于很强的启动子控制下而过度表达达达达 例：例：例：例：BurkittBurkittBurkittBurkitt淋巴瘤淋巴瘤淋巴瘤淋巴瘤 c-mycc-mycc-mycc-myc的激活的激活的激活的激活 *易位致基因融合，产生具致癌能力的融合蛋白易位致基因融合，产生具致癌能力的融合蛋白易位致基因融合，产生具致癌能力的融合蛋白易位致基因融合，产生具致癌能力的融合蛋白 例：慢性粒细胞白血病的费城染色体，形成例：慢性粒细胞白血病的费城染色体，形成例：慢性粒细胞白血病的费城染色体，形成例：慢性粒细胞白血病的费城染色体，形成Bcr-AblBcr-AblBcr-AblBcr-Abl融合基因编码融合基因编码融合基因编码融合基因编码Bcr/AblBcr/AblBcr/AblBcr/Abl融合蛋白融合蛋白融合蛋白融合蛋白l l启动子插入启动子插入启动子插入启动子插入 使原癌基因过度表达，产生过量的结构正常并能促进使原癌基因过度表达，产生过量的结构正常并能促进使原癌基因过度表达，产生过量的结构正常并能促进使原癌基因过度表达，产生过量的结构正常并能促进细胞生长的蛋白细胞生长的蛋白细胞生长的蛋白细胞生长的蛋白原癌基因激活方式原癌基因激活方式原癌基因激活方式原癌基因激活方式二、肿瘤抑制基因（二、肿瘤抑制基因（二、肿瘤抑制基因（二、肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene)tumor suppressor gene)tumor suppressor gene)tumor suppressor gene)l l 肿瘤抑制基因的产物限制细胞生长增殖，其功能丧失可导肿瘤抑制基因的产物限制细胞生长增殖，其功能丧失可导肿瘤抑制基因的产物限制细胞生长增殖，其功能丧失可导肿瘤抑制基因的产物限制细胞生长增殖，其功能丧失可导致细胞转化致细胞转化致细胞转化致细胞转化n n RbRbRbRb基因基因基因基因 定位于定位于定位于定位于13q14,13q14,13q14,13q14,其纯合型丢失见于所有的视网膜母细胞瘤其纯合型丢失见于所有的视网膜母细胞瘤其纯合型丢失见于所有的视网膜母细胞瘤其纯合型丢失见于所有的视网膜母细胞瘤 把正常的把正常的把正常的把正常的RbRbRbRb基因引入视网膜母细胞瘤细胞中可逆转其肿瘤基因引入视网膜母细胞瘤细胞中可逆转其肿瘤基因引入视网膜母细胞瘤细胞中可逆转其肿瘤基因引入视网膜母细胞瘤细胞中可逆转其肿瘤特性。特性。特性。特性。RbRbRbRb基因的丢失或失活见于视网膜母细胞瘤、膀胱癌、肺基因的丢失或失活见于视网膜母细胞瘤、膀胱癌、肺基因的丢失或失活见于视网膜母细胞瘤、膀胱癌、肺基因的丢失或失活见于视网膜母细胞瘤、膀胱癌、肺癌、乳腺癌等癌、乳腺癌等癌、乳腺癌等癌、乳腺癌等转录因子E2FppE2F位点S期基因转录阻断低磷酸化pRb转录因子E2Fpp高磷酸化pRbppppS期基因转录激活E2F位点Rb蛋白在控制G1/S期转换中起重要作用cyclin/CDK生长因子生长抑制因子n p53基因当细胞DNA损伤时lP53活化-抑制增殖 促进修复 诱导凋亡防止肿瘤发生lP53突变或丢失-错误传代、积累导致细胞转化 三、凋亡调节基因与三、凋亡调节基因与DNADNA修复基因修复基因l凋亡调控基因凋亡调控基因 例例 *bcl-2bcl-2基因的过度表达与滤泡型淋巴瘤发生有关基因的过度表达与滤泡型淋巴瘤发生有关（bcl-2bcl-2蛋白抑制凋亡）蛋白抑制凋亡）*bax-bax-促进细胞凋亡促进细胞凋亡l DNADNA修复调节基因修复调节基因 *着色性干皮病患者有遗传性着色性干皮病患者有遗传性DNADNA修复基因异常，易患皮修复基因异常，易患皮肤癌肤癌四、端粒、端粒酶和肿瘤四、端粒、端粒酶和肿瘤四、端粒、端粒酶和肿瘤四、端粒、端粒酶和肿瘤l端粒（端粒（telomerestelomeres）正常细胞分裂一定次数后就进入老化阶段，失去了分裂正常细胞分裂一定次数后就进入老化阶段，失去了分裂的能力，而这种控制细胞的能力，而这种控制细胞DNADNA复制次数的复制次数的DNADNA重复序列则位重复序列则位于染色体末端，故称其为端粒。于染色体末端，故称其为端粒。细胞的生命计时器细胞的生命计时器l端粒酶（端粒酶（telomerasetelomerase）端粒酶可使缩短的端粒得以恢复端粒酶可使缩短的端粒得以恢复 绝大多数的恶性肿瘤细胞都含有较高的端粒酶活性，并绝大多数的恶性肿瘤细胞都含有较高的端粒酶活性，并与其恶性程度有关。与其恶性程度有关。第二节第二节 肿瘤发生的内在因素及其作用机制肿瘤发生的内在因素及其作用机制 遗传因素遗传因素 肿瘤免疫肿瘤免疫 细胞信号转导通路与肿瘤细胞信号转导通路与肿瘤 一、遗传因素一、遗传因素肿瘤病因中瘤病因中遗传因素的因素的证实：n肿瘤瘤发病存在种族和群体差异病存在种族和群体差异n肿瘤瘤发病具有家族聚集病具有家族聚集现象象肿瘤发病率的种族差异 新 加 坡 的 中 国 人马来西亚人印度人鼻咽癌发病率的比例为13.3:3:0.4移居到美国的华人鼻咽癌的发病率美国白人，高34倍黑人很少患母羊骨瘤、睾丸癌、皮肤癌；日本妇女患乳腺癌白人，松果体瘤其它民族10多倍 1913年,Warthin报道的癌家族,又称G家族.1.1.肿瘤发生率高；肿瘤发生率高；2.2.某种肿瘤发病率高；某种肿瘤发病率高；3.3.肿瘤有多发性；肿瘤有多发性；4.4.发病年龄早；发病年龄早；5.5.符合常染色体显性遗传特点。符合常染色体显性遗传特点。1.视网膜母细胞瘤（眼癌RB）遗传性肿瘤2.家族性结肠息肉（FPC）-遗传性癌前病变IV 1 2 3II 1 2 3 4 5 I 1 2III 1 2 3 4 5 3.I型神经纤维瘤（NF1）4.Wilms4.Wilms瘤瘤瘤瘤(肾肾母母母母细细胞瘤）胞瘤）胞瘤）胞瘤）二、肿瘤免疫二、肿瘤免疫肿瘤抗原是指细胞恶变过程中出现新抗原以及过度表达的抗原物质的总称。肿瘤抗原能诱导机体产生抗肿瘤免疫应答，是肿瘤免疫诊断和免疫防治的分子基础。（一）肿瘤抗原（一）肿瘤抗原基因突基因突变、重排、重排细胞癌胞癌变过程中不表达基因的激活程中不表达基因的激活抗原合成抗原合成过程的某些程的某些环节发生异常生异常胚胎胚胎时期抗原的异常、异位表达期抗原的异常、异位表达基因基因产物的物的过度表达度表达外源性基因的表达（病毒基因）外源性基因的表达（病毒基因）1、1）肿瘤瘤特特异异性性抗抗原原（Tumor specific antigen TSA）：只存在于某种肿瘤细胞表面，而不存在于相应正常细胞或其它瘤细胞表面的新抗原。结肠癌结肠粘膜乳腺癌结肠癌的TSA +-这个结论的得出是用肿瘤移植试验来证实的前列腺特异性抗原（PSA)：正常前列腺上皮细胞前列腺癌细胞2、肿瘤抗原的分瘤抗原的分类证实证实:肿肿瘤特异性抗原的存在；瘤特异性抗原的存在；肿肿瘤抗原瘤抗原诱导诱导的免疫的免疫应应答具有抗答具有抗肿肿瘤作用。瘤作用。2 2）肿肿瘤瘤瘤瘤相相相相关关关关抗抗抗抗原原原原（Tumor Tumor associated associated antigen antigen，TAATAA）：非非肿肿瘤瘤细细胞胞所所特特有有，正正常常细细胞胞或或其其它它瘤瘤细细胞胞表表面面也也有有，但但在在细细胞癌胞癌变时变时含量明含量明显显增加的抗原。增加的抗原。胚胎肝胚胎肝细细胞胞畸胎瘤畸胎瘤肝癌肝癌甲胎蛋白（甲胎蛋白（AFPAFP）+肿肿瘤瘤瘤瘤胚胚胚胚胎胎胎胎抗抗抗抗原原原原：在在正正常常情情况况下下出出现现在在发发育育中中的的胚胚胎胎组组织织而而不不出出现现在在成成熟熟组组织织，但但可可出出现现在在癌癌变变组组织织中中。胚胚胎胎期期合合成成的的正正常常成成份份，出出生生后后可可逐逐渐渐消消失失，细细胞胞癌癌变变后后可可再再度度出出现现，它它可可以以存存在在于于癌癌细细胞胞的的表表面面，也也可可从从细细胞胞表表面面脱脱落落进进入入血血液液中中，成成为为分泌性抗原分泌性抗原。肿肿瘤分化抗原：瘤分化抗原：瘤分化抗原：瘤分化抗原：肿肿瘤瘤细细胞具有与分化程度相关的某些抗原胞具有与分化程度相关的某些抗原（二）抗肿瘤的免疫效应机制（二）抗肿瘤的免疫效应机制1.细胞免疫效应1）T细胞CD4+T细胞:活化后分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IFN-和TNF细胞因子增强CTL的功能，并可激活巨噬细胞或其它APC，从而参与抗肿瘤作用。例如：IL-2为细胞毒性T淋巴细胞（CTL)活化所必需IL-2和IFN-激活和增强CTL、NK细胞和单核细胞的杀瘤效应IFN-促进肿瘤细胞表达主要组织相容性复合物1类分子（MHC-1)IL-2,4,5,6可促进B细胞活化、增殖和分化CD4+CTL直接杀伤肿瘤细胞CD8+T细胞：一是通过抗原受体识别肿瘤细胞上的特异性抗原，并在Th细胞的辅助下活化，直接杀伤肿瘤细胞。二是活化CTL可分泌细胞因子间接杀伤肿瘤细胞。Killing of tumor cells by CTLDirectCTLattackCTLTUMOURCELLFas(CD95)FasLTCRClassI+AgPerforinGranzymeB+T细胞多分布在全身各处上皮组织内不受经典MHC分子限制杀伤对NK细胞不敏感的靶细胞免疫监视功能的第一道防线2 2）NKNK细细胞胞 能能直直接接非非特特异异性性地地杀杀伤伤瘤瘤细细胞胞，抗抗瘤瘤谱谱广广，不不需需要要抗抗原原预预先先致致敏敏，不不受受MHCMHC制制约约而而先先于于CTLCTL发发挥挥作作用用，对对白白血血病病这这类类分分散散的的肿肿瘤瘤效效果果最最佳佳，对对实实体体瘤瘤作作用用效效果果差差，在在早早期期，瘤瘤细细胞胞少少时时，效果好；反之，效果差，它的作用机制是：，效果好；反之，效果差，它的作用机制是：NKR+NKR+瘤瘤细细胞抗原胞抗原直接地直接地杀伤杀伤瘤瘤细细胞胞NKNK细细胞胞释释放的自然放的自然细细胞胞杀伤杀伤因子，溶解瘤因子，溶解瘤细细胞胞FcR+FcR+接合有接合有IgGIgG的瘤的瘤细细胞胞通通过过ADCCADCC效效应杀伤应杀伤瘤瘤细细胞胞 3 3）巨噬）巨噬细细胞胞活化的巨噬活化的巨噬细细胞与瘤胞与瘤细细胞胞结结合，通合，通过释过释放溶放溶酶酶体体酶酶，直接，直接杀杀伤肿伤肿瘤瘤细细胞。胞。处处理理和和呈呈递递肿肿瘤瘤抗抗原原，激激活活T T细细胞胞产产生生特特异异性性的的抗抗肿肿瘤瘤免免疫疫应应答答杀伤肿杀伤肿瘤瘤细细胞。胞。通通过过特异性的抗体介特异性的抗体介导导ADCCADCC效效应应，杀伤杀伤瘤瘤细细胞胞活化的巨噬活化的巨噬细细胞胞释释放放TNFTNF能直接、能直接、间间接地接地杀伤杀伤瘤瘤细细胞。胞。二体液免疫效应激活补体激活补体溶解瘤细胞溶解瘤细胞激活激活NKNK、MM、中性粒细胞中性粒细胞通过通过FcRFcR，而发挥而发挥ADCCADCC效应，效应，杀伤瘤细胞杀伤瘤细胞Ab+Ab+瘤细胞瘤细胞通过吞噬细胞，发挥调理作用，通过吞噬细胞，发挥调理作用，增加对瘤细胞的吞噬增加对瘤细胞的吞噬通过改变瘤细胞的结构，而抑通过改变瘤细胞的结构，而抑制粘附，不利于瘤细胞的生长制粘附，不利于瘤细胞的生长 和扩散。和扩散。三、信号转导通路与肿瘤三、信号转导通路与肿瘤细胞信号转导的存在及其过程是近年细胞生物学、分子生物学和医学领域的研究热点之一。细胞信号转导异常与肿瘤等多种疾病的发生、发展和预后直接相关。细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程称为信号转导。信号转导是通过多种分子相互作用的一系列有序反应，将来自细胞外的信息传递到细胞内各种效应分子的过程。（一）（一）（一）（一）细细胞内信号分子胞内信号分子胞内信号分子胞内信号分子 小分子第二信使小分子第二信使：cAMP cGMP DAG IP3 PIP3 Ca2+cAMP cGMP DAG IP3 PIP3 Ca2+等等 酶酶：蛋白激：蛋白激酶酶（丝丝/苏苏氨酸激氨酸激酶酶，酪氨酸激，酪氨酸激酶酶）催化第二催化第二信使生成和信使生成和转转化的化的酶酶（腺苷酸（腺苷酸环环化化酶酶，鸟鸟苷酸苷酸环环化化酶酶，磷，磷脂脂酶酶C C，磷脂，磷脂酶酶D D等）等）调节调节蛋白蛋白：GG蛋白，蛋白，衔衔接蛋白，支架蛋白接蛋白，支架蛋白（二）受体介二）受体介二）受体介二）受体介导导的的的的细细胞内信号胞内信号胞内信号胞内信号转导转导方式方式方式方式 细细胞内受体通胞内受体通胞内受体通胞内受体通过过分子迁移分子迁移分子迁移分子迁移传传送信号送信号送信号送信号 细细胞外受体介胞外受体介胞外受体介胞外受体介导导的信号的信号的信号的信号转导转导 离子通道受体将化学信号离子通道受体将化学信号离子通道受体将化学信号离子通道受体将化学信号转转化化化化为电为电信号、信号、信号、信号、GG蛋白偶蛋白偶蛋白偶蛋白偶联联受体通受体通受体通受体通过过GG蛋白和小分子信使介蛋白和小分子信使介蛋白和小分子信使介蛋白和小分子信使介导导信号信号信号信号转导转导、酶酶偶偶偶偶联联受体主要通受体主要通受体主要通受体主要通过过蛋白蛋白蛋白蛋白质质修修修修饰饰或互相作用或互相作用或互相作用或互相作用传递传递信号信号信号信号*Hedgehog信号通路信号通路*Wnt信号通路信号通路*酪氨酸激酪氨酸激酶受体通路受体通路*转化生化生长因子因子-通路通路*核因子核因子-B信号通路信号通路*整合素整合素转导通路通路（三）与肿瘤发生相关的几条主要信号通路（三）与肿瘤发生相关的几条主要信号通路1.Hedgehog1.Hedgehog信号通路信号通路Hedgehog信号通路是近年来信号通路是近年来备受关注的一个受关注的一个调控胚胎控胚胎发育育的信号的信号转导途径，而且与人途径，而且与人类肿瘤的瘤的发生与生与发展展紧密相关。密相关。Hedgehog信号通路的信号通路的异常激活异常激活可以可以导致多种致多种肿瘤的瘤的形成形成，如基底如基底细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、胃胞癌、胰腺癌、前列腺癌、胃肠道道恶性性肿瘤等瘤等。Hedgehog 信号通路主要由3 部分组成：Hh信号肽、跨膜受体和下游转录因子。在正常状态下，Hh 蛋白由其经过自我裂解产生的N末端裂解物与胆固醇或脂酰基结合，附着于细胞模表面。Hh信号通路的激活是通过配体Hh 与跨膜蛋白Ptch结合，进而解除Ptch 对另一跨膜蛋白Smo 的抑制作用，Smo再通过下游转录因子Gli 来调控基因转录。Hedgehog 信号通路可能在部分消化道肿瘤细胞中被活化。原发性肝癌中Hedgehog 信号转导通路是活化的，并且环靶明有阻断Hedgehog 信号转导通路的作用2.Wnt2.Wnt信号通路信号通路Wnt 信号通路是一条在进化上保守的信号途径，在胚胎发育和中枢神经系统的形成中起关键作用，可调控细胞的生长、迁移和分化。目前研究表明，在乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤及子宫内膜癌、卵巢癌中都存在Wnt 信号通路异常Wnt 信号通路主要分为3 种类型：(1)经典的Wnt 信号途径:通过2连环蛋白核易位，激活靶基因的转录活性。(2)细胞平面极性途径:此途径涉及RhoA 蛋白和J un 激酶，主要控制胚胎的发育时间和空间。在细胞水平上,此途径通过重排细胞骨架来调控细胞极性。(3)Wnt/Ca2+途径：此途径可诱导细胞内Ca2+浓度增加并激活Ca2+敏感的信号转导组分。在Wnt 通路中任何一步发生障碍都可致癌。1、组成Wnt 信号途径的蛋白、转录因子或基因被破坏或变异导致该途径关闭或局部途径异常活跃；2、过多的Wnt 信号使整个途径都异常活化，细胞进行不必要的增殖；3、没有Wnt信号时，细胞内其他的活动也会通过Wnt途径来刺激或诱发细胞乃至机体不正常反应。3.3.酪氨酸激酪氨酸激酶受体通路受体通路酪氨酸激酪氨酸激酶受体通路受体通路：RTKs 在细胞增殖甚至恶性转变过程中起着重要的作用。RTKs 包括受体型RTKs 和非受体型RTKs 两大类。RTKs 具有酶活性的细胞膜受体(又称催化性受体)，是细胞内段具有酪氨酸激酶活性的跨膜结构的酶蛋白受体，其胞外区与生长因子配体结合，然后激活胞内段的酶活性区启动信号转导。有一些受体本身不具有酶活性，但在其胞内段有PTKs 特异结合的位点，配体与受体结合后，须通过该位点结合胞内PTKs再磷酸化胞内靶蛋白的酪氨酸残基，启动信号转导过程。PTKs 激活信号控制着细胞内众多靶分子活性,包括Ras/MAPK、STAT、JN K、PI3K,还可调整转录因子的活性。在肿瘤的早期阶段：由于其引起生长周期阻断的作用，它可作为肿瘤抑制物；在肿瘤进展的过程中：TGF2可由肿瘤细胞和(或)其周围的基质细胞产生，且细胞因TGF2的抑制增殖作用消失而出现优势生长；在肿瘤生长的晚期阶段：TGF2作为肿瘤的促进因子，通过刺激血管生成、细胞播散、免疫抑制及合成细胞外基质等提供适宜肿瘤生长、浸润及转移的微环境4.核因子核因子-B信号通路信号通路核因子-B 信号转导通路属于受调蛋白水解酶依赖的受体信号转导通路，与肿瘤细胞的发生、增殖、分化、凋亡、侵袭和转移有密切关系NF-B 是一种基因多显性转录因子，与多种基因的转录有关，其中也包括参与肿瘤发生发展的基因及因子。结构性活化的NF-B 与肿瘤形成的几个方面有关，包括上调促细胞存活基因表达促进肿瘤细胞增殖分化、抑制促凋亡因子抑制肿瘤细胞凋亡、促进恶性转化、浸润转移和肿瘤血管形成NF-B 的异常活化导致细胞周期调节失控，表现为细胞无限增殖和自主分裂，肿瘤形成。研究发现NF-B 可以促进细胞周期因子D1等基因的表达及G1/S 期转换功能，从而加速细胞周期进行，并抑制细胞分化。在多种上皮起源的肿瘤中存的NF-B表达的上调，提示其高表达或过度激活在肿瘤的发生、发展中起重要作用。报道NF-B 因子的持续活化可作为乳腺癌、卵巢肿瘤、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、胆道肿瘤和前列腺肿瘤等实体肿瘤的标志。5.整合素整合素转导通路通路整合素分布广泛，属于整合素分布广泛，属于细胞黏附分子家族胞黏附分子家族。整合素所介。整合素所介导的的肿瘤瘤细胞与胞与ECM间的相互作用影响的相互作用影响肿瘤的瘤的发生、增生、增殖、侵殖、侵袭和和转移到其他移到其他组织的能力。的能力。整合素以两种构型存在：整合素以两种构型存在：潜伏型潜伏型(低低亲合力状合力状态)和激活和激活型型(高高亲合力状合力状态)。整合素通整合素通过胞外域与胞外域与ECM，胞内段与，胞内段与细胞骨架、信号胞骨架、信号转导分子和其他一些蛋白相分子和其他一些蛋白相结合合,介介导细胞内外之胞内外之间双向信双向信号号传递。1 1）细胞内信号通胞内信号通过整合素整合素传导，使其活化，从而，使其活化，从而调节整整合素与合素与细胞外配体的胞外配体的亲和力，和力，这是由内向外的信号是由内向外的信号传导过程；程；2 2）整合素与配体整合素与配体结合后把胞外信号合后把胞外信号传入入细胞内胞内，导致致细胞骨架重胞骨架重组、基因表达和、基因表达和细胞分化等，胞分化等，这是由外向内的是由外向内的信号信号传导过程。程。整合素表达于血管内皮细胞的有腔面和无腔面，介导内皮细胞的迁移和毛细血管管腔的形成。肿瘤的侵袭转移中，肿瘤细胞与肿瘤细胞、血管内皮细胞及ECM之间的黏附与解离在转移扩散中起决定作用而整合素可以使肿瘤细胞同质性黏附下降,可使肿瘤细胞异质性黏附增加.随着对肿瘤细胞信号转导通路研究的不断深入，人们对肿瘤细胞的信号转导机制及其对肿瘤生长、凋亡、转移等的影响也越来越了解。但是对于细胞内外信号转导的具体过程以及众多相关蛋白功能的认识还不够充分。因此，仍然需要深入研究它们的结构功能、表达调控及其在生理和病理环境下调控的分子机制，这样不仅可以为阐明肿瘤细胞的生存、增殖、黏附、分化、凋亡机制奠定基础，也将为更好地从分子水平上研究抗肿瘤药物提供保障。第三节第三节 恶性肿瘤的转移机制恶性肿瘤的转移机制肿肿瘤瘤转转移的概念移的概念肿肿瘤瘤瘤瘤转转移的有关学移的有关学移的有关学移的有关学说说肿肿瘤瘤转转移的基本移的基本过过程程 一、转移的概念一、转移的概念癌细胞由其原发部位侵入血管、淋巴管或体腔，部分细胞被血流、淋巴液带到另一部位或器官，在该处繁殖生长，形成与原发肿瘤相同类型的肿瘤，这一过程即为转移。转移是恶性肿瘤最重要的特征之一。转移是影响患者预后的主要因素。肿瘤转移：肿瘤转移：二、肿瘤转移的有关学说二、肿瘤转移的有关学说关于关于肿瘤瘤转移的假移的假说：“种子与土壤种子与土壤”学学说“肿瘤异瘤异质性性”理理论 肿瘤微瘤微转移定移定义（CJCC标准准）：）：最大直径在0.2-2mm之间的转移灶。（一）、（一）、“种子与土壤种子与土壤”学学说认为大部分大部分转移移肿瘤瘤细胞由于受到机体免疫系胞由于受到机体免疫系统的攻的攻击或或转移局部微移局部微环境不合适而不能存活，只有少数境不合适而不能存活，只有少数细胞能胞能够在在转移部位移部位继续发育生育生长形成形成转移瘤。移瘤。（二）、（二）、“肿瘤异瘤异质性性”理理论 认为由由单克克隆隆起起源源的的肿瘤瘤细胞胞在在持持续增增殖殖过程程中中由由于于遗传性性状状的的不不稳定定而而产生生异异质性性改改变，导致致肿瘤瘤细胞胞的的转移移潜潜能能出出现高高低低之之分。分。原原原原发发瘤的增殖瘤的增殖瘤的增殖瘤的增殖 肿肿瘤新生血管的生瘤新生血管的生瘤新生血管的生瘤新生血管的生长长 瘤瘤瘤瘤细细胞侵胞侵胞侵胞侵袭袭基底膜基底膜基底膜基底膜 在循在循在循在循环环系系系系统统中存活中存活中存活中存活 侵入血管或淋巴管侵入血管或淋巴管侵入血管或淋巴管侵入血管或淋巴管 形成瘤栓并形成瘤栓并转运到运到远隔靶器官隔靶器官滞留于靶器官微小血管中滞留于靶器官微小血管中穿出血管并形成微小穿出血管并形成微小转移灶移灶肿瘤血管形成，瘤血管形成，转移癌灶增殖移癌灶增殖三、肿瘤转移的基本过程三、肿瘤转移的基本过程（一）（一）（一）（一）肿瘤瘤细胞同胞同质型粘附降低，从原型粘附降低，从原发灶脱离灶脱离1.1.肿瘤内部微血管网的形成瘤内部微血管网的形成血管内皮细胞生长因子（VEGF）血管形成素成纤维细胞生长因子（FGF)白细胞介素-8(IL-8)内皮细胞生长因子（PD-ECGF)2.瘤瘤细胞胞间粘附力降低粘附力降低肿瘤细胞的桥粒、半桥粒和间隙连接数量减少细胞内的钙含量减少瘤细胞表面电荷密度增加，相互排斥力加大细胞表面粘附分子缺失内皮细胞迁移官腔结构微血管网（二）（二）（二）（二）肿瘤瘤细胞侵胞侵袭周周围组织五五类因子参与因子参与肿瘤瘤细胞的侵胞的侵袭过程：程：n运动因子：分裂素n粘附分子：整合素、钙粘连素、免疫球蛋白和选择素组成n趋化因子：纤维结合素、玻璃体结合蛋白、IV型胶原和弹性蛋白n胞外基质降解霉：基质金属蛋白酶（MMP)、胞浆酶、尿激酶纤维蛋白溶霉原激活因子（uPA)和组织蛋白酶n血管形成因子：血管形成是肿瘤侵袭的必要条件之一（三）（三）（三）（三）肿瘤瘤细胞侵入血管或淋巴管胞侵入血管或淋巴管1.1.肿瘤超瘤超过12mm3时，新生血管形成是，新生血管形成是维持其持其生生长所必需。所必需。2.2.宿主毛宿主毛细血管网血管网进入入肿瘤瘤组织。3.3.是血管生成刺激因子和抑制因子共同是血管生成刺激因子和抑制因子共同调控的控的结果果（四）（四）（四）（四）循循环肿瘤瘤细胞胞1.肿瘤细胞运动性增强，在粘附降解的过程中移动、穿透ECM，并穿透血管壁的基底膜进入循环；2.在循环中运行，逃避免疫系统识别与破坏。（五）（五）（五）（五）肿瘤瘤细胞的滞留、粘附、穿出管壁胞的滞留、粘附、穿出管壁1.肿瘤细胞-血小板簇与靶器官内皮细胞的粘附并锚定在内皮细胞表面。2.微小脉管对癌栓的截获也是锚定粘附的方式。3.影响粘附的因素：碳氢类配子与选择素透明质酸裂解酶受体CD44v与整合素（五）（五）（五）（五）转移瘤的形成移瘤的形成1.侵袭进入循环的癌细胞大部分死亡(脱巢凋亡)。2.转移能力高的细胞在循环中相互聚集形成小的癌栓才能抵抗易损因素。四、四、肿瘤瘤转移的基本模型移的基本模型（一）（一）线性性转移模型（移模型（linearprogressionmodel）肿瘤个体发生的过程就是肿瘤细胞在原发灶微环境中形成肿瘤灶以及之后肿瘤细胞脱离原发灶形成转移灶的过程。因此肿瘤原发灶的特性决定了在体内散布的转移肿瘤细胞的分子特性。（二）（二）平行散播模型（平行散播模型（parallelprogressionmodel）肿瘤细胞在完全获得恶性肿瘤细胞的表型（即体细胞突变和远处转移能力）之前就会脱离原发灶。这种原发灶肿瘤早期转移以及原发灶肿瘤细胞与转移肿瘤细胞之间具有差异。乳腺癌线性转移模型乳腺癌线性转移模型乳腺癌平行乳腺癌平行转移模型移模型乳腺癌平行乳腺癌平行转移模型移模型